技术领域
本发明涉及一种中药组合物，特别涉及一种能够降低围介入期心肌梗死发生 率的中药组合物。
背景技术
2014年《TheLancet》杂志发表的中国PEACE协作组研究报告指出在过去 的10年间，我国急性心肌梗死(Acutemyocardialinfarction，AMI)住院患者人 数增加4倍，而住院病死率及主要并发症发生率等并无明显下降。提高AMI治 疗水平仍然是心血管研究领域亟待解决的问题。经皮冠状动脉介入治疗术 (Percutaneouscoronaryintervention,PCI)是AMI目前主要的治疗手段。但是， PCI围术期各种并发症发生率仍然居高不下，尤其是围术期心肌梗死 (Perioperativemyocardialinfarction，PMI)的发生导致患者远期不良事件发生率 明显增加。如何防治PMI成为AMI防治研究的热点问题。
目前来自欧美的循证医学证据表明，负荷剂量的他汀类药物可以降低PCI 围术期心肌损伤的发生率。但是这种负荷剂量是否适合于中国人，尚缺乏大样本 的研究证实。而且，负荷剂量的他汀不仅造成了经济上的负担，还有导致肝损伤、 横纹肌溶解、血糖异常、记忆和认知障碍等副作用频发。
有必要开发一种安全性更高的降低围术期心肌梗死发生率的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够降低围介入期心肌梗死发生率的中药组合 物。
本发明所采取的技术方案是：
一种降低围介入期心肌梗死发生率的外用中药组合物，其有效组分的原料药 质量组成为：桂枝4～6份、丹参4～6份、太子参3.5～4.5份、莲子心2.7～3.3 份、冰片0.8～1.2份、蟾酥0.8～1.2份、人工牛黄0.9～1.3份。进一步的，其有 效组分的原料药质量组成为：桂枝4.8～5.2份、丹参4.8～5.2份、太子参3.8～ 4.0份、莲子心2.9～3.1份、冰片0.9～1.1份、蟾酥0.8～1.1份、人工牛黄0.9～ 1.3份；更佳的，其有效组分的原料药质量组成为：桂枝5份、丹参5份、太子 参4份、莲子心3份、冰片1份、蟾酥1份、人工牛黄1份。
桂枝、丹参、太子参、莲子心的活性成分为其水提物。
优选的，中药组合物的剂型为透皮吸收剂，特别为凝胶剂。
一种能够降低围介入期心肌梗死发生率的中药凝胶剂的制备方法，包括如下 步骤：
1)按配比称取桂枝、丹参、太子参和莲子心，加水煎煮，合并滤液并浓缩， 得到浓缩液；
2)在浓缩液加入乙醇，10℃以下静置至少8小时后过滤，回收乙醇，浓缩 至相对密度1.10～1.20，得浸膏；
3)将配比称取冰片、蟾酥和人工牛黄，粉碎至120目以下，得药粉；
4)将浸膏和药粉混匀，干燥后与凝胶基质混合，得到凝胶剂；
其中，桂枝、丹参、太子参、莲子心、冰片、蟾酥和人工牛黄的配比如上所 述。
本发明的有益效果是：
大量临床研究使用结果表明，本发明的中药组合物，可以有效降低围介入期 心肌梗死发生率和心肌损伤标记物，降低3个月内主要不良心血管事件发生率， 抑制炎症反应，显著改善中医临床症状、中医证候评分等。本发明药物填补了该 治疗领域的空白。
具体实施方式
一种降低围介入期心肌梗死发生率的外用中药组合物，其有效组分的原料药 质量组成为：桂枝4～6份、丹参4～6份、太子参3.5～4.5份、莲子心2.7～3.3 份、冰片0.8～1.2份、蟾酥0.8～1.2份、人工牛黄0.9～1.3份。进一步的，其有 效组分的原料药质量组成为：桂枝4.8～5.2份、丹参4.8～5.2份、太子参3.8～ 4.0份、莲子心2.9～3.1份、冰片0.9～1.1份、蟾酥0.8～1.1份、人工牛黄0.9～ 1.3份；更佳的，其有效组分的原料药质量组成为：桂枝5份、丹参5份、太子 参4份、莲子心3份、冰片1份、蟾酥1份、人工牛黄1份。
桂枝、丹参、太子参、莲子心的活性成分为其水提物。
优选的，中药组合物的剂型为透皮吸收剂，特别为凝胶剂。
一种能够降低围介入期心肌梗死发生率的中药凝胶剂的制备方法，包括如下 步骤：
5)按配比称取桂枝、丹参、太子参和莲子心，加水煎煮，合并滤液并浓缩， 得到浓缩液；
6)在浓缩液加入乙醇，10℃以下静置至少8小时后过滤，回收乙醇，浓缩 至相对密度1.10～1.20，得浸膏；
7)将配比称取冰片、蟾酥和人工牛黄，粉碎至120目以下，得药粉；
8)将浸膏和药粉混匀，干燥后与凝胶基质混合，得到凝胶剂；
其中，桂枝、丹参、太子参、莲子心、冰片、蟾酥和人工牛黄的配比如上所 述。
实施例1
原料药组成：桂枝5份、丹参5份、太子参4份、莲子心3份、冰片1份、 蟾酥1份、人工牛黄1份。
凝胶剂的制备：
按配比称取桂枝、丹参、太子参和莲子心，每次加10倍量水，煎煮三次， 每次分别煮沸1h、30min和30min，趁热过60目滤布，合并三次滤液，浓缩 至含水量≤8％；
放冷至室温，缓慢加入体积比为60％的乙醇，冷藏静置48h，过滤，浓缩至 20℃时相对密度为1.10～1.20，回收乙醇，得药物浸膏；
按配比称取冰片、蟾酥和人工牛黄，粉碎，过120目筛，得药粉；
将药物浸膏及药粉充分混匀，烘干，粉碎，过120目筛，加入基质丙烯酸类 高分子凝胶造成凝胶剂，其规格为1g生药/g凝胶剂。
实施例2
原料药组成：桂枝4份、丹参5.2份、太子参3.5份、莲子心2.7份、冰片 1.1份、蟾酥0.8份、人工牛黄1.2份。
实施例3
原料药组成：桂枝4.8份、丹参4.8份、太子参3.8份、莲子心3.3份、冰片 0.8份、蟾酥1份、人工牛黄1份。
实施例4
原料药组成：桂枝5.2份、丹参4份、太子参4.5份、莲子心3.1份、冰片 1.2份、蟾酥0.9份、人工牛黄1.3份。
为了进一步表明本发明药物对围介入期心肌梗死的防治效果，将本发明药物 对120例急性冠脉综合征患者进行系统临床观察，并选择病史、病情、年龄、性 别、危险因素、合并症等及原治疗方法相当的急性冠脉综合征患者120例为对照 组。从广东省中医院胸痛诊疗中心选择病例，参照中华医学会心血管病学分会公 布的《不稳定性心绞痛和非ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》和美国 ACC/AHA协会2011年发布的急性冠脉综合征(ACS)治疗指南，符合急性冠 脉综合征(包括不稳定型心绞痛和非ST抬高型心肌梗死)诊断并拟接受冠状动 脉介入治疗；年龄在18-80岁。排除ST段抬高型心肌梗死、心源性休克、严重 心力衰竭等患者。中医辨证属于气虚痰瘀者。
对照组：参照2011年ACC/AHA发布的PCI指南制定PCI病人的治疗方案， 给予标准治疗，包括抗血小板药物、硝酸酯类药物、抗凝药物、β受体阻滞剂； 停用其他的任何中药(包括中成药)；
试验组：在标准治疗的基础上，在介入治疗前2天和介入后3天使用实施例 1的凝胶剂外敷膻中穴、心俞穴和内关穴。每次用2-3克本凝胶剂，涂于上述穴 位处，轻轻揉搓，一日3-5次。
主要不良心血管事件定义为心源性死亡、非致死性心肌梗死、靶血管血运重 建术、支架内血栓事件。靶血管血运重建定义为：靶血管的冠状动脉搭桥或再次 介入治疗。
检测心肌损伤标志物CKMB、cTnl和NT-proBNP以及炎症介质IL-1β、IL-6 和TNF-α：静脉采血，置于含有1/10体积0.109mol/L枸椽酸钠抗凝液(1份抗 凝液+9份全血)的硅化玻璃管中，3000rpm离心10分钟，收集上层液，使用ELISA 法检测。试剂盒由Roche公司提供，用RocheCobas全自动分析仪。
中医临床症状疗效评价：观察患者临床症状(观察主症：胸痛、胸闷；次症： 心悸、气短、乏力、失眠、头晕)改变情况。记分方法参照1979年全国中西医 结合防治冠心病心绞痛、心律失常研究座谈会修订的标准制定。其中主症按轻度、 中度、较重度、重度分别记为0分、2分、4分、6分；次症分别记为0分、1 分、2分、3分。
观察主症：胸痛、胸闷；次症：心悸、气短、乏力、失眠、头晕，二便、舌 脉总积分的变化。
气虚症状积分：参考文献制订心气虚证诊断标准，确立气虚症状积分量表的 条目，每一条目分为4级，按文献方法将每一条目分为无、轻、中、重，分别记 为0、2、4、6分，制订气虚症状计分量表进行评分。记录治疗前后气虚症状积 分变化，观察两组患者气虚状态的改善情况。
血瘀症状积分：参考文献制定血瘀证诊断标准，并结合冠心病患者的发病特 点，确立心绞痛、舌质紫暗或有瘀斑、口唇及齿龈紫暗、舌下脉络曲张、脉涩或 结代为条目，每一条目进行分级，按文献方法将每一条目分为无、轻、中、重， 分别记为0、2、4、6分，制订血瘀症状积分量表，进行评分，记录治疗前、后 血瘀症状计分变化，观察两组患者血瘀状态的改善情况。
安全性检测包括：一般体检项目；血、尿、粪便常规化验，于试验前后各检 查1次；肝功能、肾功能化验，试验前后各检查1次；心肌酶学检查。对试验期 间出现的不良反应，应将其症状、程度、出现时间、持续时间、处理措施、经过 等记录于观察表，并且在综合考虑合并症的基础上，评价其与试验药物的相关性， 并由医师详细记录。
数据用SPSS10.0软件处理，数据结果以表示，计数资料用卡方检验；符合正态分布的计量资料采用t检验，P<0.05则认为差异具有统计学意义。
安全性评价
试验组有1例出现不良反应，主要表现为1皮肤瘙痒、轻度皮疹；没有出现 与研究药物相关的任何严重不良事件。
安全性检测结果表明，试验组和对照组通过对血细胞分析、尿常规、粪便常 规、肝功能(谷丙转氨酶/谷草转氨酶)、肾功能(尿素氮、血肌酐)、凝血功能 和心电图进行监测。两组均有少数患者治疗前以上检查为正常者，治疗后出现了 异常，程度均为轻度，完成了90天的观察疗程；另外，两组治疗前有部分患者 上述检查异常者，多数治疗后恢复正常，未见异常加重。提示本发明药物的临床 应用是安全的。
急性冠脉综合征患者的心肌损伤标记物的对比
两组急性冠脉综合征患者介入治疗术前、术后血清CK-MB、cTnT及 NT-proBNP水平比较见表1。两组术前CK-MB、cTnT及NT-proBNP水平相比 无统计学差异。术后8、24h及7d较术前增高，以对照组明显，且试验组介入 术后各时点CK-MB、cTnT及NT-proBNP水平明显低于对照组(P均＜0.05)。 由此可见，本发明药物能显著降低围介入期心肌损伤。
表1急性冠脉综合征患者的心肌损伤标记物的对比
注：*在相应的时间点，与对照组比较P<0.05。
急性冠脉综合征患者的围介入期心肌梗死发生率的对比
两组患者围介入期心肌梗死共发生87例，其中对照组58例(48.33％)、试 验组29例(24.17％)，两组相比有显著统计学差异(P＜0.001)。
CK-MB≥5倍正常值上限者，对照组41例(34.17％)，试验组27例(22.50％)， 两组相比有显著统计学差异(P＜0.001)。
急性冠脉综合征患者的MACE发生率的对比
表2为试验组与对照组30天内MACE发生率的比较，从表中可以看出，试 验组患者在心源性死亡、非致死性心肌梗死、恶性心律失常等方面较对照组低， 两组比较总MACE发生率有统计学差异(P＜0.05)。
表2急性冠脉综合征患者的MACE发生率的对比
事件 试验组n(％) 对照组n(％) 心源性死亡 2(1.67) 7(5.83) 非致死性心肌梗死 29(25.83) 58(52.5)
靶血管血运重建 1(0.83) 1(0.83) 支架内血栓 0(0) 1(0.83) 恶性心律失常 1(0.83) 2(1.67) 总MACE 33(27.50) 69(57.50)
。
急性冠脉综合征患者的炎症介质的对比
表3试验组与对照组介入治疗前后血浆炎症介质水平的对比，从表中可以看 出，试验组IL-1β、TNF-α和hs-CRP水平较对照组均有明显降低(P<0.05)。由 此可见，本发明药物可有效抑制炎症反应。
表3急性冠脉综合征患者的炎症介质的对比
注：*在相应的时间点，与对照组比较P<0.05。
急性冠脉综合征患者的中医临床症状的对比
表4为试验组与对照组用药前后中医临床症状的比较，从表中可以看出，两 组中医临床症状较治疗前均有显著改善(P<0.05)。而与对照组相比，试验组治 疗后中医临床症状改善更为明显(P<0.05)。
表4急性冠脉综合征患者中医临床症状的对比
组别 治疗前 治疗后 试验组 33.55±2.14 13.01±1.39*# 对照组 33.09±1.56 21.28±1.25#
注：*与同期对照组比较P<0.05；#与同组治疗前比较P<0.05。
急性冠脉综合征患者治疗前后气虚症状积分比较
表5为试验组与对照组治疗前后气虚症状积分的比较，从表中可以看出，治 疗后两组间气虚症状积分对比，试验组明显低于对照组(P<0.05)，由此可见， 本发明药物对改善急性冠脉综合征介入术后气虚症状效果显著。
表5：两组气虚症状积分的比较
组别 治疗前 治疗后 试验组 26.08±3.99 6.11±2.74*# 对照组 28.32±4.16 21.84±3.11
注：*与同期对照组比较P<0.05；#与同组治疗前比较P<0.05。
急性冠脉综合征患者治疗前后血瘀症状积分比较
表6为试验组与对照组治疗前后血瘀症状积分的比较，从表中可以看出，治 疗后两组血瘀症状积分对比，试验组低于对照组(P<0.05)。由此可见，本发明 药物对改善急性冠脉综合征介入术后瘀血症效果更好。
表6：两组血瘀症状积分的比较
组别 治疗前 治疗后 试验组 32.78±10.45 7.98±5.32*# 对照组 33.64±8.25 31.78±4.28
注：*与同期对照组比较P<0.05；#与同组治疗前比较P<0.05。