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1、(10)授权公告号 CN 102686232 B (45)授权公告日 2014.12.24 CN 102686232 B (21)申请号 201180004954.4 (22)申请日 2011.07.01 10007151.3 2010.07.12 EP A61K 9/72(2006.01) A61K 36/48(2006.01) A61P 11/14(2006.01) (73)专利权人 萨宝公司 地址 意大利米兰 (72)发明人 E米洛尼 M萨尔迪纳 (74)专利代理机构 中国国际贸易促进委员会专 利商标事务所 11038 代理人 李华英 WO 9728787 A1,1997.08.14, 。
2、李志起 . 土特产现代舞 .农产品市场周 刊 .2007,( 第 21 期 ), 陈尊法 . 登大雅之堂的 “馍亨加” .中国食 品 .1986,( 第 07 期 ), (54) 发明名称 用于治疗干咳的来自罗望子树种子的多糖聚 合物 (57) 摘要 获自罗望子树种子的多糖聚合物在治疗干咳 中的应用 ； 将所述的多糖作为雾化液体制剂、 例 如通过适合的商购吸入装置局部给予患有干咳的 受试者的高位呼吸气道粘膜。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2012.06.14 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2011/003284 2011.07.01 (87)PCT。
3、国际申请的公布数据 WO2012/007113 EN 2012.01.19 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 董海鹏 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN 102686232 B CN 102686232 B 1/1 页 2 1. 获自罗望子树种子的多糖聚合物在制备用于治疗干咳的雾化液体制剂中的应用。 2. 权利要求 1 的应用， 其中将所述的聚合物作为雾化液体制剂局部地给予患有干咳的 受试者的高位呼吸气道粘膜。 3. 权利要求 2 的应用， 其中患有干咳的受试者是儿童。。
4、 4. 权利要求 1 的应用， 包含 0.25-0.5的获自罗望子树种子的多糖聚合物。 5. 权利要求 4 的应用， 包含 0.3的获自罗望子树种子的多糖聚合物。 6. 权利要求 1 的应用， 还包含 pH 调节剂。 7. 权利要求 6 的应用， 其中所述的 pH 调节剂是缓冲剂， 其选自磷酸二氢钠、 磷酸氢二 钠、 柠檬酸钠系统或其混合物。 权 利 要 求 书 CN 102686232 B 2 1/4 页 3 用于治疗干咳的来自罗望子树种子的多糖聚合物 发明领域 0001 本发明涉及获自罗望子树种子的多糖聚合物在治疗干咳中的应用。 0002 本发明特别涉及儿童干咳的治疗方法。 背景技术 00。
5、03 干咳通常出现在侵害上呼吸气道的病毒感染结束时， 例如感冒和流感， 或接触各 种刺激因素， 包括过敏原、 粉尘、 烟雾、 清洁剂、 化学气体污染物和沾染物之后， 在干燥环境 中停留延长和身体创伤。 0004 干咳典型地不会持续 2-3 周以上。 0005 典型地， 患有干咳的人经历高位呼吸气道 （high respiratory airway） 烧灼和干 燥的不舒适感和咽喉中的不舒服撩痒， 通常开始咳嗽发作。 0006 在大部分情况中， 干咳在白天自始至终是轻度的， 而通常在夜间变得更为强烈， 从 而阻碍了人睡眠或休息。有时， 干咳仅出现在夜间， 在人进入睡眠之后。 0007 干咳在儿童中。
6、极为常见。在夜间过程中咳嗽的儿童可能存在睡眠问题， 并且这种 问题可能还牵连其父母。 0008 此外， 如果长期保持不治疗， 则干咳可能出现并发症， 导致慢性干咳， 或还导致并 发临床后果的细菌感染， 从而延长恢复所需的时间。 0009 大批传统的自制药物和非处方药常用于干咳的一线治疗。 0010 传统的自制药物包括， 例如新鲜生姜、 盐水溶液和蜂蜜。 0011 常用的非处方药包括， 例如右美沙芬和苯海拉明。 0012 然而， 一般被视为安全的传统的自制药物通常对缓解咳嗽无效， 而已知非处方药 可能产生副作用， 例如过敏反应、 对睡眠的作用或幻觉， 且不将它们推荐给儿童， 尤其是 6 岁以下的。
7、儿童， 因为其效力没有清楚的证明。 0013 因此， 对干咳有效治疗、 而没有常用于该目的的药物的不良副作用存在需求。 控制 儿童夜间咳嗽特别受到期待， 由此对双亲睡眠得到无可置辩的有益效果。 0014 罗望子树遍布于印度、 非洲和东南亚。 在中东国家中， 来自酸豆的罗望子汁液可以 是通过灌注干燥的酸角制备的饮料。罗望子还可以用于给食品防腐和作为烹饪中的调味 料。 0015 一旦研磨成粉末形式 ( 称作 “ 罗望子胶 “ 或 “ 罗望子仁粉 （tamarind kernel powder） “)， 则发现罗望子种子具有不同应用。 商购的罗望子仁粉可以用作植物和纸张工业 中的增稠剂和胶黏剂 ； 。
8、并且作为食品和药物工业中的增稠剂、 胶凝剂、 稳定剂和粘合剂。 0016 罗望子仁粉和罗望子种子多糖的一般特性、 化学组成和化学结构可以在如下文献 中找到 ： Gupta V,Puri R,Gupta S,Jain S,Rao GK.;Tamarind kernel gum:An upcoming natural polysaccharide.Syst Rev Pharm;2010;1:50-4。 0017 目前令人意外地发现， 获自罗望子树种子的多糖聚合物提供干咳缓解并且维持这 种缓解延长的时间期限， 该时间期限足够长至使得例如成年人和儿童入睡和享受令人满意 说 明 书 CN 1026862。
9、32 B 3 2/4 页 4 的睡眠时间。 发明内容 0018 因此， 本发明的第一个目的在于获自罗望子树种子的多糖聚合物 ( 罗望子树种子 多糖 )， 其用于治疗干咳。 0019 罗望子树种子多糖是非离子型中性支链多糖， 其包含被木糖 (1 6) 和半乳 (1 2) 木糖 (1 6) 取代基取代的纤维素样骨架 (Lang P. 等人 ,Macromolecules,1 993,26,3992-3998)。 0020 可以根据本领域公知的任意方法， 优选按照 WO 97/28787 中所述的方法得到适合 于本发明制剂的罗望子树种子多糖。 0021 本发明的罗望子树种子多糖特别有效地治疗儿童干咳。
10、， 尤其是夜间的儿童干咳， 此时咳嗽特别令人厌烦， 因为它破坏了睡眠。 0022 为了得到期望的效果， 将本发明获自罗望子树种子的多糖聚合物作为雾化液体制 剂、 经适合的商购吸入装置局部给予患有干咳的受试者的高位呼吸气道粘膜。 0023 因此， 本发明的另一个目的在于用于雾化局部应用的液体剂型的制剂， 其包含获 自罗望子树种子的多糖聚合物， 该制剂用于治疗干咳、 尤其是儿童干咳。 0024 本发明的制剂包含 0.25-0.5w/v%( 为简单起见， 下文的单位 “w/v%” 称作 “%” ) 的 获自罗望子树种子的多糖聚合物。优选本发明的制剂包含 0.3% 的获自罗望子树种子的多 糖聚合物。 。
11、0025 本发明的制剂还可以包含本领域技术人员众所周知的 pH 调节剂、 包括药学可接 受的酸或碱和缓冲剂。例如， 酸可以包括 ： 一种或多种无机酸， 例如盐酸、 氢溴酸、 硫酸、 磷 酸和硝酸 ； 或一种或多种有机酸， 例如乙酸、 琥珀酸、 酒石酸、 抗坏血酸、 柠檬酸、 谷氨酸、 苯 甲酸、 甲磺酸、 乙磺酸和三氟乙酸。碱可以包括无机碱和有机碱， 例如碱金属 （alkaline） 碳酸盐、 碱金属碳酸氢盐、 碱土金属碳酸盐、 碱金属氢氧化物和碱土金属氢氧化物。例如， 无机碱可以是碱金属氢氧化物， 例如氢氧化锂、 氢氧化钾、 氢氧化铯或氢氧化钠 ； 碱金属碳 酸盐可以是碳酸钙或碳酸钠 ； 碱。
12、金属碳酸氢盐可以是碳酸氢钠。例如， 缓冲剂包括磷酸盐 缓冲液， 例如常称作磷酸一钠的磷酸二氢钠 (NaH2PO4) 和常用称作磷酸二钠的磷酸氢二钠 (Na2HPO4)、 乙酸盐缓冲液(乙酸钠-乙酸系统)、 柠檬酸盐缓冲液(柠檬酸钠-柠檬酸系统) 及其混合物。 0026 在本发明的一个具体的方面中， 缓冲剂优选选自磷酸二氢钠 (NaH2PO4)、 磷酸氢二 钠 (Na2HPO4) 或其混合物和柠檬酸钠 - 柠檬酸系统。 0027 适用于所公开的制剂的 pH 调节剂的类型和浓度取决于期望的 pH 值， 其范围在 6.0-8.0， 优选 6.8-7.5。 0028 制剂媒介物的等渗性优选由氯化钠调节。
13、。 0029 对患有干咳的受试者的高位呼吸气道粘膜局部给予本发明的制剂通过气雾剂递 送系统进行 ； 雾化的液体制剂由此是充分活动的， 以覆盖上呼吸道的粘膜表面的宽阔的面 积， 由此对干咳提供有效的缓解。 0030 优选气雾剂递送系统是商购的喷雾器， 例如喷射雾化器， 其接受液体制剂并且将 该液体制剂转化成细液滴， 使得它容易通过接口 （mouthpiece） 或面罩吸入。 说 明 书 CN 102686232 B 4 3/4 页 5 0031 作为实例， 当开启喷射雾化器时， 空气射流被压迫通过本发明的制剂， 将其转化成 细液滴， 这些液滴沿管运动。受试者通过接口或面罩吸入该制剂。面罩优选用于。
14、儿科受试 者。 0032 可以将本发明的制剂根据需要或基于期望给予患有干咳的受试者， 例如每日至少 一次且优选多次， 例如每日 2 或 3 次。 0033 制剂对受试者的给药量取决于各种因素， 包括受试者一般健康性质、 年龄、 性别、 体重或干咳的严重性。例如， 可以对有此需要的受试者给予 6-18mg/ 天罗望子种子多糖。 0034 可以根据本领域技术人员众所周知的方法实施如上所述制剂的制备方法 ； 例如， 该方法包括将罗望子种子多糖溶于纯水例如注射用水并且添加 pH 调节剂， 直到达到期望 的 pH 为止。 0035 除非上下文中另有清楚地说明， 否则本文所用的单数形式 “ 一个 (a)“。
15、、 “ 一种 (an)“ 和 “ 该 (the)“ 包括复数对应物。因此， 例如， 所涉及的 “ 获自罗望子树种子的多糖聚 合物 “ 包括获自罗望子树种子的多糖聚合物的混合物。 0036 本文所用的术语 “高位呼吸道” 包括鼻、 窦、 咽 （pharyngeal） 、 喉 （laryngeal） 、 气 管和支气管隔室。 0037 本文所用的术语 “ 吸入 “ 或 “ 通过吸入给药 “ 指导入呼吸器官， 尤其是导入气道 和 / 或通过气道， 优选导入鼻腔和口腔和 / 或通过鼻腔和口腔。 0038 本文所用的术语 “喷雾器” 包括喷射雾化器。 0039 本文所用的术语 “获自罗望子树种子的多糖聚。
16、合物” 可与 “ 罗望子种子多糖 “ 互 换使用并且缩写为 “TSP” ， 其指的是可获自目前市售可得到的罗望子仁粉的任意富含多糖 的级分。 罗望子胶的部分纯化的多糖级分例如由日本Osaka的Dainippon Pharmaceutical Co.LTD 在商品名下销售。然而， 就本发明的目的而言， 优选按照本领域公知的任 意方法得到所关注的多糖， 从商购罗望子胶源得到部分纯化的罗望子种子多糖。 0040 本文所用的术语 “ 制剂 “ 预以在较宽含义上不仅包括所有常规的药物制剂， 而且 包括用作膳食补充剂、 医疗装置和食品添加剂的制品。 0041 本文所用的术语 “ 受试者 “ 指患有干咳的成。
17、年人或儿童。 0042 本文所用的术语 “治疗” 指缓解、 抑制、 减轻、 减少、 延迟、 改善、 治疗或预防干咳发 作、 进展、 严重性、 期限、 频率， 但不一定表示完全消除它们。 具体实施方式 0043 实施例 1 示例本发明的一些制剂。 0044 实施例 1 0045 将罗望子种子多糖 (TSP) 的必需量称重入适合的容器， 加入注射用水至最终体积 (100%)， 直到 TSP 完全溶解为止。用 NaCl 调节制剂的等渗性， 然后加入 pH 调节剂， 以维持 pH 在生理 pH 范围内 (6.8-7.5)。由此得到的制剂具有如下组成 ; 0046 说 明 书 CN 102686232 B 5 4/4 页 6 0047 根据类似方法， 得到下列制剂 ： 0048 0049 0050 实施例 2 示例第一种实施例 1 制剂在一位成年受试者中的应用。 0051 实施例 2 0052 选择上气道炎症后具有咳嗽的 1 位受试者测试实施例 1 的制剂。 0053 通过喷雾器 Fluirespira Professional(Zambon) 进行的喷雾法局部给予制剂。 0054 施用该制剂鼻盐水溶液对缓解咳嗽更有效。 0055 此外， 受试者声称有令人愉快的吸水和缓解感觉且上气道中不适感缓解。 说 明 书 CN 102686232 B 6 。