相关申请的交叉引用
本申请要求2012年8月31日提交的美国临时专利申请号 61/696,027的优先权，所述专利申请以引用方式并入本文。
背景
本公开总体涉及用于治疗膀胱的药物试剂领域，并且更具体地， 涉及用于靶向治疗尿膀胱癌的药物递送系统、方法和药物制剂。
将治疗剂递送到尿膀胱是困难的。当前实践需要使用导致大量接 触健康组织并且在膀胱内接触程度相对较低的剂量来全身施用。通 常，全身接触导致不希望的或有害的副作用，这限制了试剂在治疗膀 胱疾病方面的有用性。
为了避免全身作用，可将药物局部地递送到靶组织处或靶组织附 近的组织上。然而，这种局部施用可能未被递送部位处的组织良好耐 受和/或可能未充分渗透正被递送的特定药物。因此，需要提供这样 一种治疗剂：当以有效实现靶组织内足够的治疗(即，细胞毒性)浓度 的浓度来施用所述治疗剂时，所述治疗剂被膀胱良好耐受。
因此，仍然需要改进用于治疗膀胱如用于治疗膀胱癌的药物递送 方法和系统，不管是作为新辅助治疗、辅助治疗还是姑息性治疗。
概述
一方面，提供一种包含奥沙利铂的药剂，所述药剂用于通过以下 方式来治疗膀胱癌：将奥沙利铂局部施用到患者的膀胱中，以在膀胱 中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生奥沙利铂的治疗浓度的持续 奥沙利铂浓度。局部施用到患者的膀胱中可为连续的或间歇的。在一 个实施方案中，将奥沙利铂从插入膀胱中的膀胱内药物递送装置递送 到膀胱中，并且所述装置在持续时期内将奥沙利铂连续地释放到膀胱 中的尿液中。在替代实施方案中，将奥沙利铂从施加到膀胱的涂层物 质递送到膀胱中，所述涂层物质在持续时期内将奥沙利铂连续地释放 到膀胱中的尿液中。涂层物质可包括粘膜粘着制剂。在另一个替代实 施方案中，通过插入膀胱中的尿道导管将液体形式的奥沙利铂泵送到 膀胱中。在各种实施方案中，在至少2小时的时期内，如1天到14 天，将奥沙利铂连续地释放到患者的膀胱中。在实施方案中，以每天 1mg到约100mg奥沙利铂的中值平均量将奥沙利铂释放到患者的膀 胱中持续1天到14天。在实施方案中，以每天1mg到约100mg奥 沙利铂的中值平均量将奥沙利铂释放到患者的膀胱中持续长达7天。
另一方面，提供一种用于膀胱内施用奥沙利铂的医疗装置。在实 施方案中，所述装置包括被配置成用于膀胱内插入的壳体和包含奥沙 利铂的剂型，其中所述壳体保持所述剂型并且被配置成使奥沙利铂以 对于治疗前列腺癌在治疗上有效的量可控地释放到膀胱中。在实施方 案中，所述装置可在保持形状与部署形状之间弹性变形，所述保持形 状被配置成使所述装置保持在患者膀胱中，所述部署形状用于使所述 装置穿过患者尿道。在实施方案中，所述装置被配置成释放1mg/天 到100mg/天的奥沙利铂持续长达7天。
又一方面，提供一种用于向需要治疗膀胱癌的患者施用奥沙利铂 的方法。所述方法包括将奥沙利铂局部施用到患者的膀胱中，以在膀 胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中产生奥沙利铂的治疗浓度的持 续奥沙利铂浓度。所述方法还可包括向患者施用至少第二治疗剂。第 二治疗剂的非限制性实例包括：吉西他滨或另一种细胞毒性试剂；镇 痛剂；消炎剂；或其组合。第二治疗剂可在膀胱内和/或通过其它施 用途径来施用。
附图简述
图1A-1B示出可用于如本文所述施用奥沙利铂的膀胱内药物递 送装置的一个实施方案。
图2A-2B示出可用于如本文所述施用奥沙利铂的膀胱内药物递 送装置的另一个实施方案。
图3A-3C示出可用于如本文所述如本施用奥沙利铂的膀胱内药 物递送装置的又一个实施方案。
图4A-4B示出将膀胱内药物递送装置插入患者的膀胱中以用于 如本文所述局部施用奥沙利铂的方法。
图5A示出如本文所述局部施用奥沙利铂如本文所述局部施用奥 沙利铂的材料。
图5B示出将涂层材料施加到膀胱壁的内表面上以用于如本文所 述局部施用奥沙利铂的方法。
图6是从在大鼠中通过静脉内推注或膀胱内灌注来施用药物的 研究中得到的顺铂血液特征(blood profile)的图。
图7A-7C是从大鼠研究中得到的血液、尿液和组织样本中的顺 铂最终浓度的图。
图8是从通过大鼠静脉内推注或膀胱内灌注施用药物的研究中 得到的卡铂血液特征的图。
图9是从大鼠研究中得到的血液、尿液和组织样本中的卡铂最终 浓度的图。
图10是示出在大鼠研究中在72小时膀胱灌注后的顺铂、卡铂和 奥沙利铂血液水平的图。
图11是示出在大鼠研究中在72小时膀胱灌注后的组织中的奥沙 利铂最终浓度的图。
图12A-12B是示出在大鼠研究中在72小时膀胱灌注后的顺铂、 卡铂和奥沙利铂膀胱渗透率的图。
详述
已发现，膀胱内施用奥沙利铂可用于在需要时在组织中获得治疗 有效量的药物并且被膀胱组织良好耐受。也就是说，出乎意料地，奥 沙利铂在被施用到膀胱中时，被证明满足组织渗透性标准和尿道上皮 耐受性标准两者。其它几种测试药物未能达到这两种标准。此外，通 过局部膀胱内施用奥沙利铂，有利地使全身接触药物最小化。
因此，本发明的用于治疗膀胱癌的方法和装置包括将奥沙利铂局 部施用到患者的膀胱中，以在膀胱中的尿液中获得足以在膀胱组织中 产生奥沙利铂的治疗浓度的持续奥沙利铂浓度。
如本文所使用，术语“膀胱组织”是指膀胱壁或其一个或多个层 (例如，粘膜、肌肉、和黏膜下层)。
如本文所使用，术语“患者”是指需要进行治疗的人或其它哺乳 动物，如在兽医或牲畜应用中。在特定实施方案中，患者是成年人。
奥沙利铂是基于铂的抗肿瘤剂。已知的是，奥沙利铂用于化学治 疗中，例如用于治疗结肠直肠癌，其中奥沙利铂被配制用于静脉内施 用，例如EloxatinTM(Sanofi-Aventis公司)。在本发明中，奥沙利铂被 配制用于进行局部递送。奥沙利铂可以固体或半固体形式或以液体形 式提供，这取决于所使用的递送机构，如本文所描述。奥沙利铂及其 制造方法在以下专利中进行描述：例如，美国专利5,338,874；美国 专利5,420,319；美国专利5,716,988；以及美国专利5,290,961。
多种方法可用于获得奥沙利铂的所需尿液(以及因此，组织)浓 度。在一个实施方案中，可通过将简单溶液直接滴注到膀胱中来提供 奥沙利铂。例如，在治疗期间，可通过尿道或耻骨上导管将奥沙利铂 溶液以连续或脉动方式泵送到膀胱中。在另一个实施方案中，将奥沙 利铂从部署在膀胱中的装置或组合物中释放，其中所述装置或组合物 在指定治疗期间以有效产生尿液中所需药物浓度的速率来释放奥沙 利铂(连续地或间歇地)。在治疗期结束时，可从膀胱中取回所述装置， 或可通过使再吸收、溶解、排泄或其组合而除去所述装置。
在优选实施方案中，使奥沙利铂从膀胱内装置施用到膀胱。用于 将这些装置部署到膀胱中的膀胱内药物递送装置和方法的优选实施 方案在以下美国专利申请公开中进行描述：US 2012/0203203(Lee等 人)；US 2012/0089122(Lee等人)；US 2012/0089121(Lee等人)；US 2011/0218488(Boyko等人)；US 2011/0202036(Boyko等人)；US 2011/0152839(Cima等人)；US 2011/0060309(Lee等人)；US 2010/0331770(Lee等人)；US 2010/0330149(Daniel等人)；US 2010/0003297(Tobias等人)；US 2009/0149833(Cima等人)；以及US 2007/0202151(Lee等人)。
在从膀胱内药物递送装置递送奥沙利铂的实施方案中，奥沙利铂 可以不同形式封装在所述装置中，这可取决于所述装置将奥沙利铂可 控地释放到膀胱中的流体(例如，尿液)中所使用的具体机构。在一些 实施方案中，以固体、半固体或其它非液体形式提供奥沙利铂，这可 有利地促进在使用所述装置之前药物的稳定储存，并且可有利地使得 能够以比以液体溶液的形式封装药物时可能的体积更小的体积来储 存所述装置的药物有效载荷。在实施方案中，非液体形式选自片剂、 颗粒剂、半固体、胶囊及其组合。在一个实施方案中，奥沙利铂是呈 多种片剂的形式，如美国专利号8,343,516中所描述的微型片剂，所 述美国专利的相关部分被并入本文。在其它实施方案中，奥沙利铂可 以液体形式(如具有药学上可接受的赋形剂的溶液)封装。
图1A中示出药物递送装置100的实施方案。装置100包括具有 药物贮器部分102和保持架部分104的装置本体。在图1中，装置 100是以适于保持在体内的相对膨胀形状示出的。在部署到体内后， 装置100可呈现相对膨胀形状以使药物递送装置保持在体腔或身体 内腔中。
出于本公开的目的，术语如“相对膨胀形状”、“相对较高轮廓形 状”或“保持形状”一般表示适于使所述装置保持在预期植入位置中 的任何形状，包括但不限于图1所示的适于使所述装置保持在膀胱中 的双圈饼干形状。类似地，术语如“相对较低轮廓形状”或“部署形 状”一般表示适于使药物递送装置部署到体内的任何形状，包括适于 通过导管、膀胱镜或定位在尿道中的其它部署器械的工作通道部署所 述装置的线性或细长形状。在实施方案中，药物递送装置可自然呈现 相对膨胀形状并且可手动地或借助于外部设备而变形成相对较低轮 廓形状以便插入体内。一旦被部署，所述装置即可自发地或自然地恢 复到初始的相对膨胀形状以便保持在体内。
在所示实施方案中，药物递送装置100的药物贮器部分102和保 持架部分104纵向对齐并且沿它们的长度彼此连接，尽管其它配置也 是可能的。药物递送装置100包括限定药物贮器管腔108(即，药物 壳体)和保持架管腔110的弹性或柔性装置本体106。药物贮器管腔 108被设计成封装包含奥沙利铂的药物制剂。在所示实施方案中，所 述药物制剂是呈许多固体药物片剂112的形式。保持架管腔110被设 计成封装保持架114以形成保持架部分104。所示管腔108、110是彼 此分离的，尽管其它配置也是可能的。
如图1B的截面图中所示，装置本体106包括限定药物贮器管腔 108的管或壁122和限定保持架管腔110的管或壁124。管122、124 和管腔108、110可为大致圆柱形，其中药物贮器管腔108具有比保 持架管腔110相对更大的直径，尽管可基于以下各项来选择其它配 置：例如待递送药物的量、保持架的直径以及部署考虑因素如部署器 械的内径。限定保持架管腔110的壁124可沿限定药物贮器管腔108 的壁122的整个长度延伸，以使得保持架管腔110具有与药物贮器管 腔108相同的长度，如图所示，尽管在其它实施方案中一个壁可短于 另一个壁。在所示实施方案中，两个壁122、124沿所述装置的整个 长度附接，尽管可使用间歇性附接。
如图1A中所示，药物贮器管腔108以串联布置装载有多个药物 单元112。实际上，可使用例如任何数量的药物单元，这取决于贮器 和药物单元的大小。药物贮器管腔108包括第一端开口130和相对的 第二端开口132。一旦药物单元112被装载，就将抑制插塞120设置 在开口130和132中。在这个实施方案中，抑制插塞120是固定到入 口130和出口132中的圆柱形插塞。在其它实施方案中，利用其它结 构或材料使开口130和132关闭，取决于具体实施方案，所述其它结 构或材料可包括便于水或药物在使用期间进入或外出的孔或水渗透 壁或药物渗透壁。
使保持架管腔110装载有保持架114，所述保持架114可为弹性 线。保持架110可被配置成自发地恢复到保持形状，如所示的示例性 “双圈饼干”形状或另一种螺旋形状，如先前并入的申请中所公开的 那些形状。具体地说，保持架114可使装置100保持在体内，如膀胱 中。例如，保持架114可具有如下弹性极限和模数：所述弹性极限和 模数使得装置100能够以相对较低轮廓形状引入到体内，允许装置 100一旦进入体内就恢复到相对膨胀形状，并且阻止所述装置响应于 预期的力如与逼尿肌收缩和排尿相关联的水动力而在体内呈现相对 较低轮廓形状。因此，装置100一旦被植入，就可保持在体内，从而 限制或防止意外排出。
用于形成装置本体106的材料至少部分地可为弹性或柔性的，以 允许装置100在部署形状与保持形状之间移动。当所述装置处于保持 形状时，保持架部分104可倾向于位于药物贮器部分102内部，如图 所示，尽管在其它情况下，保持架部分104可定位在药物贮器部分 102内部、外部、上方或下方。
用于形成装置本体106的材料可为透水的，以使得一旦所述装置 被植入，增溶流体(例如，尿液或其它体液)就可进入药物贮器部分102 以使药物单元112溶解。例如，可使用硅氧烷或另一种生物相容性弹 性材料。在其它实施方案中，所述装置本体可至少部分地由不透水的 材料形成。
图2A示出可植入药物递送装置200，所述可植入药物递送装置 200包括装载有药物212的药物贮器202和包括与紧固件230相关联 的两根细丝220、222的保持结构。如图所示，药物贮器202是可在 相对线性部署形状如图2A所示形状与相对圆形保持形状如图2B所 示形状之间变形的细长管。可将药物212装载在呈柔性形式的管中， 以使得药物贮器102可在所述两种形状之间移动。例如，药物212可 为许多固体药物片剂、液体或凝胶。细丝220、222可附接至药物贮 器202的相对端并且通过紧固件230结合。可调整紧固件230以调整 一根细丝220相对于另一根细丝222的位置，从而调整药物贮器2102 的一端相对于另一端的位置。通过调整细丝220、222来将药物贮器 202的两端更紧密地拉在一起，装置200可呈现保持形状，并且此后 通过防止利用紧固件230来调整细丝220、222，可保持装置200处 于保持形状。在这样一个实施方案中，在装置200插入膀胱中之后， 通过手动地调整细丝220、222来将装置200手动地调整成保持形状。
在所示实施方案中，紧固件230是压紧螺帽，所述压紧螺帽允许 缩短细丝220、222在药物贮器两端与压紧螺帽之间的部分，但防止 细丝220、222的这些部分伸长。因此，通过以压紧螺帽来拉动细丝 220、222中的一根或两根，药物贮器202的两端可更紧密地拉在一 起，从而导致装置200呈现保持形状。一旦这样调整细丝220、222， 压紧螺帽就会防止细丝220、222伸长，从而保持所述装置处于保持 形状。因此，一旦装置200被植入，将装置200手动地调整成保持形 状就只需要拉动细丝220、222中的一根或两根，尽管可使用需要单 独操作的其它紧固件230。也可使用其它紧固件。
图3A-3C中示出膀胱内药物递送装置的另一个实施方案。在这 个实施方案中，所述装置包括具有单个连续结构的壳体300，所述结 构具有多个分离的药物贮器管腔320并且任选地具有其中设置有保 持架360的至少一个保持架管腔330。每个药物贮器管腔320具有两 个限定开口，如图3B所示，并且被确定尺寸以便容纳至少一个固体 药物单元340。固体药物单元340可为药物片剂或胶囊。在其它未示 出的实施方案中，每个药物贮器管腔具有一个限定开口。所述壳体可 由柔性聚合物如硅氧烷形成。图3B是将图3A所示壳体的药物贮器 管腔320中的一个沿线3B-3B平分的平面的截面图。如图3B所示， 单片壳体300具有在其药物贮器管腔320中的接触固体药物单元340 两端的两个限定开口(350a，350b)。在这个实施方案中，保持架管腔 330平行于壳体的纵轴并且垂直于药物贮器管腔320对齐。图3C是 当图3A所示的装置300处于其保持形状时所述装置的实施方案的一 部分的透视图，所述透视图是在保持架360被设置在保持架管腔330 中时获得的。这个实施方案的壳体中的药物贮器管腔320和保持架管 腔360被定向成使得药物贮器管腔320在保持架360的弧形之外。或 者，可使图3C中的壳体围绕保持架360旋转180度，以产生其中药 物贮器管腔320被布置在保持架360的弧形内的配置。通过这个实施 方案，当被部署并保持在膀胱中时，所述装置在固体药物单元与所述 装置周围的尿液之间提供充分的直接接触。在实施方案中，药物从装 置的释放是由于固体药物单元表面的接触部分的腐蚀而受到控制，从 而使得来自药物递送装置的药物释放速率可与固体药物单元的总接 触表面积成正比并且受其限制。
图4A和4B中示出插入膀胱内装置400以用于随后奥沙利铂到 膀胱中的控制释放的一个实施方案。这里，当装置400离开部署器械 402时，所述装置示出为呈现保持形状。部署器械402可为任何合适 的装置。所述部署器械可为腔内装置，如导管、尿道导管或膀胱镜。 部署器械402可为市售装置或特别适用于本发明的药物递送装置的 装置。图4B示出装置400插入到膀胱中，其中通过举例示出成年男 性解剖结构。使部署器械402通过尿道插入至膀胱，并且可使装置 400经过/穿过部署器械402、由管心针或润滑剂流或其组合驱动直到 装置400离开进入膀胱中，并且如图所示处于保持形状。
在各种实施方案中，奥沙利铂可通过扩散穿过药物壳体壁、通过 扩散穿过药物壳体壁中的一个或多个限定孔、通过穿过药物壳体中的 孔的渗透压力、通过与膀胱中尿液接触的药物制剂的腐蚀或通过其组 合来从膀胱内药物递送装置释放。
在所述装置包括呈固体形式的药物的一些实施方案中，在所述装 置内的药物溶解后发生药物从装置洗脱。体液进入所述装置、接触药 物并使药物溶解，并且此后溶解的药物在渗透压力下或通过扩散从所 述装置中扩散出来或从所述装置中流出。例如，在所述装置被植入在 膀胱中的情况下，药物可在接触尿液时溶解。
在各种实施方案中，膀胱内装置可连续地或间歇地释放奥沙利 铂，以便在持续时期内(例如1小时到1个月、例如2小时到2周、6 小时到1周、24小时到72小时等)在膀胱组织中获得奥沙利铂的治疗 有效浓度。
随后，可从体内取回所述装置，如在所述装置是不可再吸收的或 由于其它原因需要被去除的情况下。用于此目的的取回装置在本领域 中是已知的或可专门生产。所述装置还可为完全或部分地可生物再吸 收的，以使得不必要取回，因为整个所述装置被再吸收或所述装置充 分降解以便在排尿期间从膀胱中排出。直到药物中的一些或优选药物 中的大部分或全部已释放，所述装置才被取回或再吸收。如果需要， 则随后在与取回相同的过程中或在稍后的时间可植入新的载药装置。
在另一个实施方案中，可将涂层物质在膀胱内施加至膀胱壁，其 中所述涂层物质包含奥沙利铂和促进涂层物质粘着到膀胱壁的一种 或多种赋形剂材料，并且在治疗期间提供对药物的连续控制释放。涂 层物质可为粘膜粘着制剂，如凝胶、软膏、乳膏、薄膜、乳液胶、片 剂、聚合物或其组合。粘膜粘着制剂聚合物可包括水凝胶或亲水聚合 物、聚卡波非(即，聚羧乙烯等)、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、 凝集素、聚乙二醇聚合物、纤维素或其组合。合适的纤维素包括甲基 纤维素(MC)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)或其组合。 涂层物质可包括渗透增强剂。渗透增强剂的非限制性实例包括二甲基 亚砜(DMSO)、羧甲基纤维素钠(NaCMC)、脂质、表面活性剂或其组 合。
如图5A所示，可将涂层物质500部署在膀胱550中，以使得涂 层物质500接合/粘着至膀胱壁552。可使用部署器械将涂层物质500 部署在膀胱中。图5B是男性泌尿生殖系统的矢状图，其示出正在通 过部署器械502将涂层物质500部署到膀胱550中。涂层物质500可 为本文所述涂层物质之一的实施方案。部署器械502被确定大小和形 状以便穿过患者的尿道560到达膀胱550，如图所示。部署器械502 可为已知装置，如导管或膀胱镜，或专门设计的装置。部署器械502 用于将涂层物质500部署到膀胱中并且随后从体内去除，从而将涂层 物质500留在膀胱中。一旦这样插入，涂层物质500就会将奥沙利铂 释放到尿液和膀胱壁中。
参照以下非限制性实施例可进一步理解本发明。
实施例1：针对膀胱耐受性和组织渗透性对铂类药物进行测试
在通过膀胱内插管进行72小时连续灌注或通过单个静脉内推注 来施用顺铂或卡铂的雄性Sprague Dawley大鼠体内进行两项研究。收 集血液、尿液和组织样本并针对药物含量对其进行分析。研究设计细 节和结果在下表和以下描述中阐明。
研究方案如下：
对于每种药物，每个测试组均包括三只雄性大鼠。灌注液药物浓 度设置为0.3mg/mL并且在测试期间所使用的灌注速率为300μL/小 时。
研究设计细节和结果在下表和以下描述中阐明。
通过使每种药物物质溶解到适当体积的盐水中来制备灌注溶液。 所施用的最终剂量总结如下。
在灌注开始后的不同时间点包括时间0小时、12小时、24小时、 48小时和72小时(如果适用的话)来收集全血样本。收集给药前以及 给药后0-24小时、24-48小时和48-72小时时期内的尿液。
在动物的计划输液时间后，通过腹主动脉抽取最终血液样本，并 且收集膀胱、前列腺、输尿管和肾组织，对其进行称重和目测检查以 获得药物耐受性的证据。
对于用顺铂给药的动物(组1、2和4)，除以下指出的情况之外， 所有动物在灌注期间均表现正常。还对尸检时的组织观察结果进行了 概述。
对于用卡铂给药的动物，所有动物在灌注期间均表现正常。还将 尸检时的组织观察结果概述如下。
粗略病理学观察结果已被组织学证实。铂的ICP-MS用于测试(i) 系列全血、(ii)24小时收集的每日尿液以及(iii)末端组织，包括膀胱、 肾脏和前列腺。图6是示出针对顺铂的血液特征的图。72小时的组 示出上升的血液水平，这表明膀胱内腔退化，从而允许增加组织顺铂 摄取。图7A和7B是示出不同组织和流体样本中的顺铂最终浓度的 图。当与24小时灌注相比时，在72小时灌注后观察到显著更高和更 易变的膀胱铂浓度，并且所述膀胱铂浓度与尸检时观察到的明显膀胱 组织毒性相关联。各个72小时膀胱浓度值为12,000ng/g、60,000ng/g 和160,000ng/g。
尽管具有低的尿液浓度，但静脉内推注导致了在72小时时可测 量的肾脏和膀胱组织的铂水平。在静脉给药组中，肾脏与膀胱的铂浓 度比为在膀胱灌注后观察到的铂浓度比的倒数。肾组织浓度是最高 的，接着是膀胱浓度，这两个浓度大约是在72小时时观察到的血浆 浓度的一半。在灌注后观察到的增加的膀胱浓度可反映膀胱从全身 (血液)以及尿液(尿间隙)对铂的吸收程度(这还由升高的肾脏水平支 持)。
图7C是示出顺铂最终浓度的另一个图。对于72小时灌注，膀 胱:尿液比接近100％(毒性)。对于24小时灌注，膀胱:尿液比为5％， 这反映了当尿道上皮被较少损坏时出现顺铂分区，从而仅仅表现出轻 度到中度红斑，如在24小时尸检结果(组1)中所观察到的。全血与膀 胱比在静脉内推注施用72小时时为66％，这是由于在全身施用时铂 化合物具有长的半衰期。这些结果证实了当尿道上皮在很大程度上完 好无损时，血管内(intravescular)膀胱灌注具有显著的优点。可在不需 要进行有意义的全身接触的情况下获得显著的膀胱水平。
图8是示出针对卡铂的血液特征的图。所观察到的血浆水平接近 分析检测极限(检测极限的两倍)，以低于针对灌注组所观察到的定量 极限。静脉内推注示出显著的峰值全身铂接触，接着是急剧衰减(与 在顺铂情况下观察到的情况相比，具有更快的间隙)。与顺铂相比， 在静脉内推注最终阶段，少了四分之一的卡铂。
图9是示出不同组织和流体样本中的卡铂最终浓度的图。注意与 图6相比的比例差异。经观察，卡铂组织水平始终小于在顺铂膀胱灌 注后观察到的那些卡铂组织水平。在膀胱中，组织浓度低于卡铂的 IC50。这些发现表明，卡铂的膀胱内灌注不能获得治疗性组织铂浓度。
实施例2：针对膀胱耐受性和组织渗透性进行奥沙利铂筛选
在通过膀胱内插管进行72小时连续灌注来施用奥沙利铂、奥昔 布宁、曲司氯胺或托特罗定的雄性Sprague Dawley大鼠体内进行研 究。收集血液、尿液和组织样本并针对药物含量对其进行分析。研究 设计细节和结果在下表和以下描述中阐明。
在盐水载体中制备澄清的奥沙利铂溶液。灌注液制剂浓度为 0.308mg/mL。剂量(mg/kg)计算为(施用剂量(g)x制剂浓度(mg/mL))/ 动物重量(kg)。使用输液泵将药物溶液在72小时时期内通过膀胱内 插管给药到非禁食动物的膀胱中。这种剂量是基于在卡铂和顺铂的情 况下观察到的结果来选择的。
在灌注开始后的以下时间点：0小时、4小时、8小时、24小时 和48小时，通过割尾和颈静脉插管抽取全血样本。收集给药前以及 给药后0-24小时、24-48小时和48-72小时时期内的尿液。在整个研 究过程中，所有动物均表现正常。
在72小时输液时期后，将动物处死，通过腹主动脉抽取最终血 液样本，并且收集膀胱、前列腺、输尿管和肾组织，并对其进行称重 和目测检查以便获得接触药物的耐受性/反应的证据。除以下指出的 情况之外所有组织均表现正常：
图10将针对顺铂、卡铂和奥沙利铂的血液特征进行比较。通过 比较这些图形，观察到的是，奥沙利铂浓度落在顺铂与卡铂之间。
图11是表示奥沙利铂的最终膀胱浓度的图。奥沙利铂数据显示 膀胱:尿液比为10％。在肾脏或前列腺中没有观察到显著的铂浓度。
图12A和12B将顺铂、卡铂和奥沙利铂膀胱灌注之后的膀胱铂 浓度进行比较。令人惊讶的是，与顺铂和卡铂之后观察到的趋势相比， 奥沙利铂表现出显著的铂膀胱浓度。与顺铂相比，观察到相对较低的 血液和肾脏铂浓度。与卡铂相比，高的膀胱铂浓度与血液中相对低的 铂水平相关联。
令人惊讶的是，结果示出针对奥沙利铂的膀胱耐受性和组织渗透 性两者，但顺铂和卡铂仅满足这些标准中的一个或另一个(参看实施 例1)。
本文中引述的出版物及其中引述的材料特别以引用方式并入本 文。对于本领域的技术人员而言，从以上详细描述中，本文所述方法 和装置的修改和变化将显而易见。此类修改和变化意在落入所附权利 要求书的范围内。