技术领域
本发明涉及化学药物应用领域中左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物的一种新用途，尤其涉及一种左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物的药学上可接受的酯、盐或溶剂化物在制备治疗或预防慢性阻塞性肺病药物中的应用。
背景技术
左卡尼汀，又称左旋肉碱，英文名称Levocarnitine，化学名称(R)-3-羧基-2-羟基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氢氧化物，内盐，分子式为C7H15NO3，结构式见图1。左卡尼汀主要上市剂型有片剂、口服溶液、注射剂，临床上用于治疗原发性肉碱缺乏、因原发性代谢性疾病导致继发性肉碱缺乏症患者的急慢性治疗及慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏产生的一系列并发症。
盐酸乙酰左卡尼汀，也称氯化乙酰左卡尼汀，主要上市剂型为片剂，临床主要用于外周神经干或神经根的机械性和炎症性损伤及糖尿病末梢神经病变。
盐酸丙酰左卡尼汀，也称氯化丙酰左卡尼汀，主要上市剂型为片剂、注射剂，临床主要用于外周动脉疾病和慢性充血性心衰以及增强运动耐受性。
盐酸左卡尼汀要上市剂型为片剂，临床主要用于左卡尼汀缺乏症引起的丙酸血症、甲基丙二酸血症。
慢性阻塞性肺病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是由慢性炎症和气道及肺实质损害引起的一种慢性、进行性疾病，通常与吸烟或长期暴露于其它有害颗粒和气体有关。这种疾病表现为进行性气流阻塞，有时需要给予支气管扩张药方可部分缓解。患者的疾病活动和症状减轻具有不均一性。典型症状有咳嗽、过度排痰和呼吸困难。COPD一词包括各种肺病进展，其中慢性支气管炎和肺气肿是两种明确的疾病。
气道炎症与COPD的发生、发展密切相关。中性粒细胞及肺泡巨噬细胞作为主要的炎症细胞，以及嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、肺上皮细胞等均参与炎症反应。
吸烟是COPD发生和发展的重要因素之一，大约90％的COPD患者有吸烟史。香烟烟雾中含有4700多种化学物质，其中包括羟自由基（-OH）、过氧化氢（H202）、一氧化氮（NO）及活性氧（ROS）等多种氧化剂。焦油是一种有效的金属鳌合剂，它和铁离子反应产生H202、NO和超氧阴离子（-O2）反应形成过氧化亚硝酸盐过氧化物。这些氧化物质打破正常的氧化剂／抗氧化剂平衡。COPD患者肺组织长期暴露于氧化剂中，同时体内抗氧化酶活性下降、非酶性抗氧化剂减少，从而导致体内氧化应激增强。氧化应激是导致慢性阻塞性肺疾病发生、发展的重要机制之一。氧化应激不仅直接损伤肺组织，还可使抗蛋白酶氧化失活、炎症细胞渗出、炎前介质基因表达增加，从而促进COPD的发生发展。
由于全球COPD的患病率不断增加，而这种疾病常伴有明显的发病率和死亡率，且目前的治疗选择有限，现有的COPD治疗药物大多数为对症治疗，结果没有改变基础炎症或改变疾病进程。目前治疗慢性阻塞性肺病的主要抗氧化剂为N-乙酰半胱氨酸和羧甲司坦，虽然能够降低疾病反复加重的频率，但是N-乙酰半胱氨酸可发生恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、咳嗽等不良反应，羧甲司坦可发生头晕﹑恶心﹑胃部不适﹑腹泻﹑胃肠道出血﹑皮疹等不良反应。因此急需开发出新的COPD治疗或预防药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物在制备治疗或预防慢性阻塞性肺病药物中的应用，该发明的产品新用途疗效确切、对多种因素引起或加重的慢性阻塞性肺病均有效，不良反应少、病人服药顺应性好。
本发明的目的是这样实现的：一种左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物在制备治疗或预防慢性阻塞性肺病药物中的应用；所述衍生物选自乙酰左卡尼汀、丙酰左卡尼汀，所述的盐选自盐酸盐、硫酸盐；所述的慢性阻塞性肺病主要由炎症反应所引起或由炎症反应所加重；所述的慢性阻塞性肺病主要由吸烟所引起或由吸烟所加重；所述的慢性阻塞性肺病主要由空气污染所引起或由空气污染所加重；所述的慢性阻塞性肺病主要由微生物感染所引起或由微生物感染所加重；所述药物用于哺乳动物，所述哺乳动物为人类，所述左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物的每日人用量为20-100mg/kg；所述左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物可单独也可与其它活性成分共同制备成药物组合物，所述药物组合物为片剂、口含片、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液、气雾剂、贴膏剂；所述的慢性阻塞性肺病为伴有肺泡面积增加和/或肺泡数减少的慢性阻塞性肺病；所述的慢性阻塞性肺病为伴有血清中白介素-6的含量增加的慢性阻塞性肺病。
本发明的要点在于左卡尼汀及其类似物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物用于制备治疗或预防慢性阻塞性肺病药物中的应用，所述药物对多种因素引起或加重的慢性阻塞性肺病均有效，除了同时兼具抗炎和抗氧化作用外，其优势还在于，慢性阻塞性肺病患者由于气流阻塞常感到气短、胸闷，易于劳累，而左卡尼汀及其类似物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物具有改善物质与能量代谢、缓解疲劳的药理作用。左卡尼汀及其类似物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，安全性高，不良反应少。
左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物在制备治疗或预防慢性阻塞性肺病药物中的应用与现有技术相比，具有发明的产品新用途疗效确切、对多种因素引起或加重的慢性阻塞性肺病均有效，不良反应少、病人服药顺应性好等优点，将广泛地应用于化学药物应用领域中。
下面结合实施例及附图对本发明进行详细说明。
附图说明
图1是左卡尼汀的结构式图。
具体实施方式
以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。
实施例一
在香烟烟雾吸入诱导小鼠模型中，左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐或溶剂化物对慢性阻塞性肺病的预防及治疗作用实验研究。
1 实验方法
1.1 模型建立及实验分组处理
将120只健康昆明种小鼠随机分成10组，每组雌雄各半，每组12只：
组1为正常对照组，常规方式饲养4个月，每日呼吸新鲜空气。
组2为慢性阻塞性肺病模型组，将小鼠置于香烟烟雾环境4个月。
组3为左卡尼汀低剂量组，将小鼠置于香烟烟雾环境4个月，从第3个月起给予左卡尼汀200mg/kg/日，i.g.，bid。
组4为左卡尼汀高剂量组，将小鼠置于香烟烟雾环境4个月，从第3个月起给予左卡尼汀1000mg/kg/日，i.g.，bid。
组5为盐酸乙酰左卡尼汀低剂量组，将小鼠置于香烟烟雾环境4个月，从第3个月起给予盐酸乙酰左卡尼汀200mg/kg/日，i.g.，bid。
组6为盐酸乙酰左卡尼汀高剂量组，将小鼠置于香烟烟雾环境4个月，从第3个月起给予盐酸乙酰左卡尼汀1000mg/kg/日，i.g.，bid。
组7为盐酸丙酰左卡尼汀低剂量组，将小鼠置于香烟烟雾环境4个月，从第3个月起给予盐酸丙酰左卡尼汀200mg/kg/日，i.g.，bid。
组8为盐酸丙酰左卡尼汀高剂量组，将小鼠置于香烟烟雾环境4个月，从第3个月起给予盐酸丙酰左卡尼汀1000mg/kg/日，i.g.，bid。
组9为盐酸左卡尼汀低剂量组，将小鼠置于香烟烟雾环境4个月，从第3个月起给予盐酸左卡尼汀200mg/kg/日，i.g.，bid。
组10为盐酸左卡尼汀高剂量组，将小鼠置于香烟烟雾环境4个月，从第3个月起给予盐酸左卡尼汀1000mg/kg/日，i.g.，bid。
组1和组2从第3个月开始给予等容量溶媒。
按照200mg/kg给予小鼠左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物相当于给予人体20mg/kg。
按照1000mg/kg给予小鼠左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物相当于给予人体100mg/kg。
4个月后，将各组动物处死，取材，用于后续试验指标的测定。
1.2肺部病理学检查
取小鼠左肺浸入10%中性甲醛固定24小时以上后，制备石蜡切片供HE染色，并于光学显微镜下观察。每个标本取2张切片，每张切片随机选取5个视野，对每视野的肺泡数量和平均肺泡表面积进行计数测定。
1.3 血清白介素-6（IL-6）的测定
颈动脉取血，低温下离心标本，取上清液，-80℃保存。用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清中IL-6的含量。
2 实验结果
2.1 左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物对香烟烟雾吸入诱导COPD小鼠的平均肺泡面积（MAA）及平均肺泡数（MAN）的影响，结果见下表：
表1 左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物对香烟烟雾吸入诱导COPD小鼠的平均肺泡面积（MAA）及平均肺泡数（MAN）的影响
表1中，数据表示为mean±SD，数据统计学方法采用one way ANOVA method（LSD test），正常对照组相比，###p<0.001; 与COPD模型组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。
与正常对照组相比，COPD模型组小鼠的肺泡面积显著升高，平均肺泡数显著降低，提示造模成功；各给药组与COPD模型组相比，左卡尼汀高剂量组、盐酸乙酰左卡尼汀低/高剂量组、盐酸丙酰左卡尼汀高剂量组和盐酸左卡尼汀高剂量组均能显著减少COPD小鼠的平均肺泡面积，显著增加COPD小鼠的平均肺泡数。
2.2 左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物对香烟烟雾吸入诱导COPD小鼠血清中IL-6含量的影响，结果见下表：
表2 左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物对香烟烟雾吸入诱导COPD小鼠血清中IL-6含量的影响
表2中，数据表示为mean±SD，数据统计学方法采用one way ANOVA method（LSD test）；与正常对照组相比，###p<0.001;与COPD模型组相比， **p<0.01，***p<0.001。
与正常对照组相比，COPD模型组小鼠血清中IL-6的含量显著升高，提示COPD模型组小鼠发生了炎性反应；与COPD模型组相比，左卡尼汀及其衍生物，或上述化合物在药学上可接受的酯、盐和溶剂化物高/低剂量组均能显著地减少COPD小鼠血清中IL-6的含量。
以上仅是本发明的具体实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修饰、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。