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1、(10)申请公布号 CN 102686224 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102686224 A *CN102686224A* (21)申请号 201080043067.3 (22)申请日 2010.09.06 2009-226075 2009.09.30 JP A61K 31/198(2006.01) A21D 2/24(2006.01) A23C 9/13(2006.01) A23G 3/34(2006.01) A23L 1/20(2006.01) A23L 1/202(2006.01) A23L 1/22(2006.01) A23L 1/238(2006.01) 。
2、A23L 1/24(2006.01) A23L 1/305(2006.01) A23L 1/48(2006.01) A23L 2/52(2006.01) A61P 17/00(2006.01) C12C 1/00(2006.01) (71)申请人 株式会社资生堂 地址 日本东京都 (72)发明人 中野祐辅 芦田丰 东条洋介 (74)专利代理机构 北京林达刘知识产权代理事 务所 ( 普通合伙 ) 11277 代理人 刘新宇 李茂家 (54) 发明名称 减轻皮肤粗糙的口服组合物 (57) 摘要 本发明开发一种作用于皮肤屏障功能、 能够 减轻和 / 或预防皮肤粗糙、 稳定且安全的口服组 合物。本发明。
3、提供一种用于减轻皮肤粗糙的口服 组合物， 其含有选自由 D- 谷氨酸和其衍生物和 / 或盐所组成组中的 1 种或 2 种以上的化合物。本 发明提供一种用于预防皮肤粗糙的口服组合物， 其含有选自由D-谷氨酸和其衍生物和/或盐所组 成组中的 1 种或 2 种以上的化合物。本发明提供 一种药品组合物和 / 或食品组合物， 其含有本发 明的用于减轻皮肤粗糙的口服组合物或用于预防 皮肤粗糙的口服组合物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2012.03.27 (86)PCT申请的申请数据 PCT/JP2010/065198 2010.09.06 (87)PCT申请的公布数据 WO20。
4、11/040185 JA 2011.04.07 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 14 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 14 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 一种减轻皮肤粗糙的口服组合物， 其特征在于， 其含有选自由 D- 谷氨酸和其衍生物 和 / 或盐所组成组中的 1 种或 2 种以上的化合物。 2. 一种预防皮肤粗糙的口服组合物， 其特征在于， 其含有选自由 D- 谷氨酸和其衍生物 和 / 或盐所组成组中的 1 种或 2 种以上的化合物。 3. 一种药品组合物， 其特征在于， 其含有权利要求。
5、 1 或 2 的口服组合物。 4. 一种食品组合物， 其特征在于， 其含有权利要求 1 或 2 的口服组合物。 权 利 要 求 书 CN 102686224 A 2 1/14 页 3 减轻皮肤粗糙的口服组合物 技术领域 0001 本发明涉及含有选自由 D- 谷氨酸和其衍生物和 / 或盐所组成组中的 1 种或 2 种 以上的化合物的用于减轻皮肤粗糙的口服组合物和用于预防皮肤粗糙的口服组合物， 还涉 及包括投与所述化合物的步骤的减轻皮肤粗糙的方法和预防皮肤粗糙的方法。 背景技术 0002 引起了皮肤粗糙的皮肤的表皮水分丧失度 (TEWL) 增加， 因此认为皮肤屏障功能 的降低为皮肤粗糙的原因之一。。
6、 0003 现有技术文献 0004 非专利文献 0005 非专利文献 1: 标准皮肤科学第 7 版 ( 医学书院 ) 发明内容 0006 发明要解决的问题 0007 以往用于减轻和 / 或预防皮肤粗糙的组合物外用于皮肤， 具有助于保湿皮肤的作 用， 但并非通过口服投与而抑制皮肤屏障功能的降低的组合物。 0008 因此， 需要开发一种作用于皮肤屏障功能、 能够减轻和 / 或预防皮肤粗糙、 稳定且 安全的口服组合物。 0009 用于解决问题的方案 0010 本发明提供一种用于减轻皮肤粗糙的口服组合物， 其含有选自由 D- 谷氨酸和其 衍生物和 / 或盐所组成组中的 1 种或 2 种以上的化合物。 。
7、0011 本发明提供一种用于预防皮肤粗糙的口服组合物， 其含有选自由 D- 谷氨酸和其 衍生物和 / 或盐所组成组中的 1 种或 2 种以上的化合物。 0012 本发明提供一种药品组合物， 其含有本发明的用于减轻皮肤粗糙的口服组合物或 用于预防皮肤粗糙的口服组合物。 0013 本发明提供一种食品组合物， 其含有本发明的用于减轻皮肤粗糙的口服组合物或 用于预防皮肤粗糙的口服组合物。 0014 本发明提供一种减轻皮肤粗糙的方法， 其包括投与用于减轻皮肤粗糙的口服组合 物的步骤， 所述用于减轻皮肤粗糙的口服组合物含有选自由D-谷氨酸和其衍生物和/或盐 所组成组中的 1 种或 2 种以上的化合物。 0。
8、015 本发明提供一种预防皮肤粗糙的方法， 其包括投与用于预防皮肤粗糙的口服组合 物的步骤， 所述用于预防皮肤粗糙的口服组合物含有选自由D-谷氨酸和其衍生物和/或盐 所组成组中的 1 种或 2 种以上的化合物。 0016 在本发明的减轻皮肤粗糙的方法和 / 或预防皮肤粗糙的方法中， 所述用于减轻皮 肤粗糙的口服组合物和 / 或用于预防皮肤粗糙的口服组合物有时为药品组合物。 0017 在本发明的减轻皮肤粗糙的方法和 / 或预防皮肤粗糙的方法中， 所述用于减轻皮 说 明 书 CN 102686224 A 3 2/14 页 4 肤粗糙的口服组合物和 / 或用于预防皮肤粗糙的口服组合物有时为食品组合物。
9、。 0018 本说明书中，“皮肤粗糙” 是皮肤问题的一种， 是指由皮肤表面的干燥、 皮沟皮丘 所规定的纹理紊乱的状态。引起了皮肤粗糙的皮肤表面由于纹理紊乱而产生鳞屑， 变得光 学上不规则， 可通过目视确认其紊乱。 0019 本说明书中，“皮肤屏障功能” 是使皮肤保持正常状态的功能， 是指用于防止异物 侵入体内、 或防止水分从体内丧失的功能。 0020 本说明书中， D- 谷氨酸的 “盐” 是指在不损害 D- 谷氨酸的改善皮肤粗糙的效果的 条件下， 包括金属盐、 胺盐等在内的任意的盐。所述金属盐可以包括碱金属盐、 碱土金属盐 等。所述胺盐可以包括三乙胺盐、 苄胺盐等。 0021 本说明书中， D。
10、- 谷氨酸的 “衍生物” 是指在不损害 D- 谷氨酸的改善皮肤粗糙的效 果的条件下， D- 谷氨酸分子在氨基、 或羧基、 或侧链上与任意的原子团共价结合而成的化合 物。所述任意原子团包括像 N- 苯基乙酰基、 4,4 - 二甲氧基三苯甲基 (DMT) 等这样的保护 基， 像蛋白质、 肽、 糖、 脂质、 核酸等这样的生物高分子， 像聚苯乙烯、 聚乙烯、 聚乙烯基化合 物、 聚酯等这样的合成高分子， 像酯基等这样的官能团， 但不限定于这些。所述酯基可以包 括例如甲酯、 乙酯等脂肪族酯， 或芳香族酯。 0022 氨基酸中存在作为光学异构体的 L- 体和 D- 体， 天然的蛋白质为 L- 氨基酸以肽键。
11、 键合而成的蛋白质， 除了细菌的细胞壁等例外情况外仅 L- 氨基酸被利用， 因此认为以人类 为首的哺乳类中仅存在 L- 氨基酸并且仅利用 L- 氨基酸。按照 ( 木野内忠稔等， 蛋白质核 酸酶， 50:453-460(2005)， Lehninger 的新生物化学 上 第 2 版 pp132-147(1993) 广川书 店， 哈珀生物化学原文书 22 版 pp21-30(1991) 丸善 )。因此， 一直以来， 学术上也好产业 上也好， 作为氨基酸主要仅使用 L- 氨基酸。 0023 作为例外地使用 D- 氨基酸的例子， 有用作使细菌中产生抗生物质的原料的情况 ； 以及为了节省从化学合成氨基酸。
12、时等量获得的L-氨基酸与D-氨基酸混合物中仅分离提取 L- 氨基酸的成本， 而直接以 DL- 氨基酸混合物的形式使用 D- 氨基酸的食品添加物的例子。 然而， 从来没有在产业中仅使用 D- 氨基酸作为具有生理活性的物质的实例。 0024 D- 丝氨酸、 D- 天冬氨酸由于 D- 体的比例高， 因此研究进展较快。D- 丝氨酸局部 存在于大脑、 海马中， 已清楚其为脑内的 NMDA 受体的调控因子。确认到 D- 天冬氨酸局部存 在于精巢、 松果体中， 显示参与控制激素的分泌 ( 日本特开 2005-3558 号公报 )。但是 D- 谷 氨酸的减轻皮肤粗糙的效果尚不明确。 0025 以下实施例所示的。
13、 D- 谷氨酸的减轻皮肤粗糙的效果至今未曾被知晓。因此， 含有 D- 谷氨酸的本发明的口服组合物为新型发明。 0026 近年来， 有报道显示， 使 ddY 小鼠两周内自由摄入 10mM 的 D- 氨基酸水溶液， 然后测定各器官中的 D- 氨基酸浓度， 结果 ： 松果体中， D- 氨基酸浓度相对于 1 个作 为分泌器官的松果体为 3-1000pmol ； 脑组织中， D 氨基酸浓度相对于 1 克湿重量为 2-500nmol(Morikawa,A. 等， AminoAcids,32:13-20(2007)。基于此， 算出以下说明的本发 明的组合物中所含有的 D- 谷氨酸的一日摄入量的下限。 002。
14、7 如以下的实施例所示的那样， 本发明的 D- 谷氨酸以 1 10mM 的水溶液浓度的口 服组合物对小鼠具有减轻皮肤粗糙的效果。因此， 本发明的用于改善皮肤粗糙的口服组合 物和食品组合物中所含的D-谷氨酸的量只要满足D-谷氨酸可送达至生物体皮肤组织的条 说 明 书 CN 102686224 A 4 3/14 页 5 件， 则可以为任意含量。 本发明的组合物为口服剂时， D-谷氨酸的含量为0.00001重量% 100 重量 % 的范围即可。本发明的组合物为口服剂时， D- 谷氨酸的含量优选为 0.00002 重 量 % 80 重量 %， 最优选为 0.0002 重量 % 60 重量 %。另外， 。
15、本发明的组合物中所含的 D- 谷氨酸的一日摄入量的下限只要每 1kg 体重为 0.01ng 即可， 优选为 0.1ng， 更优选为 1ng。 0028 本发明的药品组合物除了含有 D- 谷氨酸、 D- 谷氨酸的盐和 / 或能够在生物体内 通过药物代谢酶等释放 D- 谷氨酸的衍生物之外， 在不损害 D- 谷氨酸的减轻皮肤粗糙的效 果的条件下， 还可含有 1 种或 2 种以上药学上允许的添加物。所述添加物可以包括稀释剂 及膨胀剂、 粘合剂及粘接剂、 润滑剂、 助流剂、 增塑剂、 崩解剂、 载体溶剂、 缓冲剂、 着色材料、 香料、 甜味剂、 防腐剂及稳定化剂、 吸附剂、 本领域技术人员所知的其他药品。
16、添加剂， 但不限 于这些。 0029 本发明的食品组合物除了含有 D- 谷氨酸、 D- 谷氨酸的盐和 / 或能够在生物体内 通过药物代谢酶等释放 D- 谷氨酸的衍生物之外， 在不损害 D- 谷氨酸的改善皮肤粗糙的效 果的条件下， 还可以含有调料、 着色材料、 保存材料等作为食品所允许的成分。 0030 本发明的食品组合物只要为例如糖果、 饼干、 味噌、 法式色拉调味汁、 蛋黄酱、 法式 面包、 酱油、 酸奶、 撒在饭上的粉状食品、 调料 纳豆的佐料汁、 纳豆、 醪黑醋等以往食品组合 物中使用的物质则可以为任意， 但不限定于所述例示。 附图说明 0031 图 1 表示口服投与 11 天 D- 谷。
17、氨酸对 SDS 处理小鼠的皮肤屏障功能的效果的坐标 图。 0032 图 2 表示口服投与 28 天 D- 谷氨酸对 SDS 处理小鼠的皮肤屏障功能的效果的坐标 图。 具体实施方式 0033 以下说明的本发明的实施例仅以例示为目的， 不限定本发明的保护范围。本发明 的保护范围仅受权利要求书的记载范围所限定。 0034 本说明书中言及的全部文献以引用其整体的方式引入本说明书中。 0035 以下的实施例中说明的实验依据美国国立卫生研究所 (National Institutes of Health(NIH) 的准则并得到资生堂研究中心的伦理委员会认可后实施。 0036 实施例 1 0037 通过短期。
18、投与 D- 谷氨酸获得的皮肤粗糙减轻效果 0038 方法 0039 实验动物 0040 对于小鼠， 向试验供给 HR-1 无毛小鼠 ( 雄性， 7 周龄， 星野试验动物饲育所股份有 限公司 )。各实验条件各使用了 7 8 只小鼠。 0041 氨基酸的投与 0042 为了调查氨基酸对皮肤粗糙的效果， 给水投与了 1mM 或 10mM 的 D- 谷氨酸。作为 阴性对照， 使用了不含 D- 谷氨酸的饮用水。 说 明 书 CN 102686224 A 5 4/14 页 6 0043 皮肤粗糙实验 0044 在开始投与 D- 谷氨酸的第 10 天及第 11 天， 将浸渍了 10%SDS 溶液的无纺布接触。
19、 到麻醉下的小鼠的背部的单侧 5 分钟 ( 以下， 称为” SDS 处理” 。)。对于 SDS 处理次数， 直 至引起皮肤粗糙为止在 2 5 次的范围内实施。本实施例中， 将开始投与 D- 谷氨酸的第 10 天及第 11 天的 SDS 处理分别称为第 1 次及第 2 次的 SDS 处理。另外， 在以下的表皮水分丧 失度的测定中， 将实施了 SDS 处理的部位称为” SDS 处理部位” ， 未实施 SDS 处理的相反侧部 位称为” SDS 未处理部位” 。 0045 表皮水分丧失度的定量 0046 为了定量皮肤粗糙状态， 在正要进行第 1 次的 SDS 处理之前 (SDS 处理前 ) 和 第 1。
20、 次及第 2 次的 SDS 处理的 2 小时后， 使用水分丧失度测定装置 (Tewameter TM-300， Courage+Khazaka公司制造)， 按照制造者的说明书确定表皮水分丧失度。 此处， 将SDS处理 部位的表皮水分丧失度减去 SDS 未处理部位的表皮水分丧失度的测定值作为” TEWL 值” 。 0047 结果 0048 图 1 表示调查了口服投与 D- 谷氨酸 11 天对小鼠的 SDS 处理的效果的实验结果。 各实验条件的误差柱表示在同一条件下反复操作 7 8 次的实验结果的测定值的标准偏 差。另外， 星号 (*) 表示在 Dunnett 检验中 p 不足 5%。 0049 。
21、进行第 1 次的 SDS 处理之前 (SDS 处理前 ) 的 TEWL 值在阴性对照组中为 0.7g/ m2/h、 在 1mM 的 D- 谷氨酸投与组中为 0.4g/m2/h、 在 10mM 的 D- 谷氨酸投与组中为 0.1g/m2/ h。第 1 次的 SD S 处理的 2 小时后 ( 第 1 次处理 ) 的 TEWL 值在阴性对照组中为 2.2g/m2/ h、 在 1mM 的 D- 谷氨酸投与组中为 1.5g/m2/h、 在 10mM 的 D- 谷氨酸投与组中为 1.2g/m2/h。 第 2 次的 SDS 处理的 2 小时后 ( 第 2 次 SD S 处理 ) 的 TEWL 值在阴性对照组。
22、中为 7.0g/ m2/h、 在 1mM 的 D- 谷氨酸投与组中为 3.2g/m2/h、 在 10mM 的 D- 谷氨酸投与组中为 3.8g/m2/ h。关于第 2 次的 SDS 处理的 2 小时后的 TEWL 值， 确认 1mM 及 10mM 的 D- 谷氨酸投与组 相对于阴性对照组有显著差异。从以上的结果表明， 重复 SDS 处理时， 小鼠发生皮肤粗糙， 通过事前投与 D- 谷氨酸可以预防和 / 或减轻皮肤粗糙。 0050 实施例 2 0051 通过长期投与 D- 谷氨酸获得的皮肤粗糙减轻效果 0052 方法 0053 氨基酸的投与、 皮肤粗糙实验及表皮水分丧失度的定量使用所述 HR-1。
23、 无毛小鼠， 与实施例 1 同样进行。氨基酸使用 10mM 的 L- 或 D- 谷氨酸， 或者 L- 或 D- 谷氨酰胺。使用 不含有氨基酸的饮用水作为阴性对照。SDS 处理在开始投与所述氨基酸的第 27 天及第 28 天进行。本实施例中， 将开始投与所述氨基酸的第 27 天及第 28 天的 SDS 处理分别称为第 1 次的 SDS 处理及第 2 次的 SDS 处理。表皮水分丧失度的定量在第 2 次的 SDS 处理的 2 小 时后进行。 0054 结果 0055 图 2 表示调查了口服投与 D- 谷氨酸 28 天对小鼠的 SDS 处理的效果的实验结果。 各实验条件的误差柱表示在同一条件下反复操。
24、作 5 次的实验结果的测定值的标准偏差。另 外， 星号 (*) 表示在 Dunnett 检验中 p 不足 5%。 0056 第 2 次的 SDS 处理的 2 小时后 ( 第 2 次 SDS 处理 ) 的 TEWL 值在阴性对照组中 说 明 书 CN 102686224 A 6 5/14 页 7 为 2.4g/m2/h、 在 D- 谷氨酸投与组中为 -0.9g/m2/h、 在 L- 谷氨酸投与组中为 1.1g/m2/h、 在 D- 谷氨酰胺投与组中为 3.3g/m2/h、 在 L- 谷氨酰胺投与组中为 2.3g/m2/h。关于第 2 次的 SD S处理的2小时后的TEWL值， 确认10mM的D-。
25、谷氨酸投与组相对于阴性对照组有显著 差异， 另一方面， 没有确认到 L- 谷氨酸、 L- 谷氨酰胺及 D- 谷氨酰胺的投与组相对于阴性对 照组有显著差异。从以上的结果表明， 在 SDS 处理前长期投与 D- 谷氨酸时， 可以显著预防 和 / 或减轻皮肤粗糙。因此表明， D- 谷氨酸的持续摄入对维持和 / 或促进皮肤的屏障功能 是有效的。 0057 以下示出基于本发明的含有 D- 谷氨酸的片剂、 软胶囊、 颗粒、 饮料、 糖果、 饼干、 味 噌、 法式色拉调味汁、 蛋黄酱、 法式面包、 酱油、 酸奶、 撒在饭上的粉状食品、 调料纳豆的佐 料汁、 纳豆及醪黑醋的配合例。 这些配合例以例示为目的而被。
26、列举， 并不意图限定本发明的 保护范围。 0058 配合例 1( 片剂 ) 0059 0060 0061 配合例 2( 片剂 ) 说 明 书 CN 102686224 A 7 6/14 页 8 0062 0063 配合例 3( 软胶囊 ) 0064 说 明 书 CN 102686224 A 8 7/14 页 9 0065 0066 配合例 4( 软胶囊 ) 0067 0068 配合例 5( 颗粒 ) 0069 说 明 书 CN 102686224 A 9 8/14 页 10 0070 0071 配合例 6( 饮料 ) 0072 说 明 书 CN 102686224 A 10 9/14 页 11。
27、 0073 0074 配合例 7( 糖果 ) 0075 0076 配合例 8( 饼干 ) 0077 0078 配合例 8( 饼干 ) 的制造方法 0079 边搅拌黄油边缓慢地添加细砂糖， 添加鸡蛋、 D- 谷氨酸钠及香料并搅拌。充分混 合后， 加入摇匀的低筋面粉， 在低速度下搅拌， 以块状在冰箱中存放。之后， 进行成型， 在 170 C 下烘焙 15 分钟制成饼干。 0080 配合例 9( 味噌 ) 说 明 书 CN 102686224 A 11 10/14 页 12 0081 0082 配合例 9( 味噌 ) 的制造方法 0083 将米曲和盐充分混合。将洗净的大豆在 3 倍量的水中浸泡一夜，。
28、 然后去除水， 边添 加新的水边煮熟， 过筛。收集煮出来的汤汁 （原汁） ， 溶解 D- 谷氨酸使其浓度为 10%w/v。立 即将煮好的豆捣碎， 加入混有盐的米曲， 边加入所述溶解有 D- 谷氨酸的原汁边均匀混合至 如粘土那样的硬度。 将揉成的团状物以无间隙的状态紧密地填塞到桶中直至各个角落也填 满， 使表面平整后， 用包裹物覆盖并密封。 3个月后更换容器， 使表面平整后， 用包裹物覆盖。 另外， 也可以代替向原汁中加入 D- 谷氨酸而使用产生大量 D- 谷氨酸的米曲。为了得到所 述米曲， 可通过利用日本特开 2008-185558 中记载的方法对 D- 谷氨酸进行定量从而挑选。 另外， 也可。
29、以向市售的味噌中添加 D- 谷氨酸或其盐。 0084 配合例 10( 法式色拉调味汁 ) 0085 0086 0087 配合例 10( 法式色拉调味汁 ) 的制造方法 0088 向醋中加入氯化钠及 D- 谷氨酸后， 充分搅拌并溶解。加入色拉油， 充分搅拌并添 加胡椒。 0089 配合例 11( 蛋黄酱 ) 说 明 书 CN 102686224 A 12 11/14 页 13 0090 0091 配合例 11( 蛋黄酱 ) 的制造方法 0092 向鸡蛋黄 ( 室温 ) 中加入醋、 氯化钠、 D- 谷氨酸及胡椒， 用打蛋器充分搅拌。一边 一点点加入色拉油一边继续搅拌， 制成乳化液。最后加入砂糖进行。
30、搅拌。 0093 配合例 12( 法式面包 ) 0094 0095 0096 配合例 12( 法式面包 ) 的制造方法 0097 向温水中加入 1g 砂糖及干酵母进行前发酵。将高筋面粉、 低筋面粉、 氯化钠和 5g 砂糖以及 D- 谷氨酸钠放入钵中， 向其中加入前发酵过的酵母。充分揉和后， 形成球状， 在 30 C 下进行主发酵中的第一次发酵。再次揉和面团， 稍后， 整形至适当的形状， 使用电子 发酵机进行后发酵。于面团表面划切痕后， 在 220 C 的烤箱中烘焙 30 分钟。 0098 配合例 13( 酱油 ) 说 明 书 CN 102686224 A 13 12/14 页 14 0099 。
31、0100 配合例 13( 酱油 ) 的制造方法 0101 向市售的酱油中添加 D- 谷氨酸钠并充分搅拌。此外， 也可以代替添加 D- 谷氨酸 或其盐而使用产生大量 D- 谷氨酸的米曲来酿造酱油。为了得到所述米曲， 可通过利用日本 特开 2008-185558 中记载的方法对 D- 谷氨酸进行定量从而挑选。 0102 配合例 14( 酸奶 ) 0103 0104 0105 配合例 14( 酸奶 ) 的制造方法 0106 在 40 C45 C 下进行发酵。可以使用其他市售的种菌， 也可以向市售的酸奶中 加入D-谷氨酸钠。 另外， 也可以代替添加D-谷氨酸或其盐而使用产生大量D-谷氨酸的菌。 为了得。
32、到所述菌， 可通过利用日本特开2008-185558中记载的方法对D-谷氨酸进行定量从 而挑选。 0107 配合例 15( 撒在饭上的粉状食品 ) 说 明 书 CN 102686224 A 14 13/14 页 15 0108 0109 配合例 16( 调料纳豆的佐料汁 ) 0110 0111 0112 配合例 17( 纳豆 ) 0113 0114 配合例 17( 纳豆 ) 的制造方法 0115 也可以代替添加 D- 谷氨酸或其盐而使用产生大量 D- 谷氨酸的菌来制作纳豆。为 了得到所述菌， 可通过利用日本特开2008-185558中记载的方法对D-谷氨酸进行定量从而 挑选。 0116 配合例 18( 醪黑醋 ) 说 明 书 CN 102686224 A 15 14/14 页 16 0117 0118 配合例 18( 醪黑醋 ) 的制造方法 0119 也可以代替添加D-谷氨酸或其盐而使用产生大量D-谷氨酸的菌来制作醋、 黑醋、 醪。为了得到所述菌， 可通过利用日本特开 2008-185558 中记载的方法对 D- 谷氨酸进行定 量从而挑选。 说 明 书 CN 102686224 A 16 1/1 页 17 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102686224 A 17 。