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1、(10)申请公布号 CN 102727447 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102727447 A *CN102727447A* (21)申请号 201110089482.9 (22)申请日 2011.04.11 A61K 9/16(2006.01) A61K 9/22(2006.01) A61K 9/32(2006.01) A61K 9/36(2006.01) A61K 9/52(2006.01) A61K 31/165(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 4。
2、7/36(2006.01) A61K 47/42(2006.01) A61K 47/44(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (71)申请人 商丘市康森动物药品研究所 地址 476000 河南省商丘市经济开发区珠江 路东 500 米 (72)发明人 饶刚 李逐波 徐泽民 徐高贤 廖丹丹 (54) 发明名称 一种氟苯尼考控释制剂及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种氟苯尼考控释制剂及其制 备方法， 属兽药技术领域。 氟苯尼考缓控释制剂主 要是由氟苯尼考、 缓控释材料及其他辅料按重量 比组成， 包含制成片剂、 丸剂、 颗粒剂、 胶囊的骨架 型控释制剂、 膜控型控释制剂。
3、或渗透泵型控释制 剂。 本发明的氟苯尼考控释制剂配方科学合理， 辅 料安全高效、 适应性好， 工艺先进， 质量安全， 稳定 性好， 减少了血药浓度的峰谷现象， 使有效血药浓 度平稳维持达 24 小时， 减少了药物的毒副反应， 拓宽了氟苯尼考的使用范围。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 1/1 页 2 1. 氟苯尼考控释制剂， 其特征在于由缓释部分和速释部分组成， 包含如下组分及其质 量百分数 ： 氟苯尼考 1 50， 缓控释材料 1 90， 其他辅料 1 90。 2. 权。
4、利要求 1 所述的氟苯尼考控释制剂， 其特征在于将上述组分中的一种或多种制成 片状、 丸剂、 颗粒剂、 胶囊的骨架型控释制剂或膜控型控释制剂或渗透泵型控释制剂。 3.根据权利要求12所述的氟苯尼考控释制剂， 其特征在于， 所述缓控释材料选自天 然物辅料、 纤维素衍生物、 丙烯酸树脂类或聚乙烯类等聚合物中的一种或多种。 4.根据权利要求13所述的氟苯尼考控释制剂， 其特征在于， 所述骨架型控释制剂中 其他辅料还包括占制剂重量 1 90的填充剂。所述膜控型控释制剂或渗透泵型控释制 剂的其他辅料包括占包衣液总重 1 50的成衣成膜材料、 溶剂、 致孔剂、 增塑剂中的一种 或多种。 5. 根据权利要求。
5、 1 4 所述的氟苯尼考控释制剂， 其特征在于， 所述的填充剂选自乳 糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇、 山梨醇、 淀粉、 羧甲基淀粉、 预胶化淀粉、 碳酸钙、 硫酸钙二水物、 磷酸氢钙、 磷酸三钙中的一种或多种。 6.根据权利要求15所述的氟苯尼考控释制剂， 其特征在于， 所述的成衣成膜材料选 自丙烯酸树脂类衍生物、 聚乙烯吡咯烷酮、 硅酮弹性体、 交联海藻酸盐、 聚乙二醇类或纤维 素类衍生物中的一种或多种。所述溶剂选自乙醇、 甲醇、 异丙醇、 丙酮、 氯仿、 二氯甲烷 / 乙 醇、 二氯甲烷 / 甲醇、 二氯甲烷 / 异丙醇、 二氯甲烷 / 丙酮 / 乙醇中的一种或多种。所述致 孔剂选自聚乙。
6、烯醇、 糊精、 十二烷基硫酸钠、 乳糖、 氯化钠、 PEG 中的一种或多种。所述增塑 剂选自甘油、 聚乙烯醇、 丙烯乙二醇、 甘油三醋酸酯、 蓖麻油、 橄榄油中的一种或多种。 7.根据权利要求16所述的氟苯尼考控释制剂， 其特征在于， 所述的其他辅料还包括 崩解剂、 湿润剂、 黏合剂中的一种或多种。 8. 根据权利要求 1 7 所述的氟苯尼考控释制剂， 其特征在于， 所述的崩解剂选自淀 粉、 预胶化淀粉、 羧甲基淀粉钠、 瓜耳树胶、 微晶纤维素、 纯木质纤维素、 海藻酸、 离子交换树 脂甲基纤维素、 羧甲基纤维素中的一种或多种。所述湿润剂选自玉米淀粉、 预凝胶淀粉、 预 凝胶玉米淀粉、 明胶、。
7、 蔗糖、 阿拉伯胶中的一种或多种。 所述黏合剂选自甲基纤维素、 羧甲基 纤维素、 乙基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙二醇中的一种或多种。 9.根据权利要求18所述的氟苯尼考骨架型控释制剂的制备方法， 其特征在于， 将氟 苯尼考、 骨架型控释材料、 填充剂粉碎过筛， 混合均匀， 加入润湿剂制软材， 按大小要求分别 过不同型号筛制粒， 干燥， 整粒， 干燥粒加入崩解剂、 润滑剂混合均匀， 制成颗粒剂、 片剂、 丸 剂或胶囊。 10. 根据权利要求 1 8 所述的氟苯尼考膜控型控释制剂的制备方法， 其特征在于， 取氟苯尼考、 适宜辅料混匀， 用适量黏合剂制软材， 制粒， 干燥， 整粒 ； 用包衣液定量将。
8、含药 颗粒进行包衣制成包衣含药颗粒， 将包衣或不包衣两部分颗粒， 按一定比例混合， 加入崩解 剂、 润滑剂等混合均匀， 制成颗粒、 片剂、 丸剂或胶囊。 11. 根据权利要求 1 8 所述的氟苯尼考渗透泵型控释制剂的制备方法， 其特征在于， 将氟苯尼考与润湿剂、 填充剂制成片心， 包半透性薄膜衣， 包渗透压活性物质， 打释药孔， 最 后包上外包膜， 制成片剂、 丸剂或胶囊。 权 利 要 求 书 CN 102727447 A 2 1/5 页 3 一种氟苯尼考控释制剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于兽药技术领域， 涉及一种氟苯尼考控释制剂， 特别涉及该氟苯尼考控 释制剂的制备方法。 背。
9、景技术 0002 氟苯尼考又名氟甲砜霉素， 是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素， 具有抗菌谱 广、 抗菌活性强、 吸收良好、 体内分布广泛等特点， 无潜在的再生障碍性贫血作用， 也无致 畸、 致癌和致突变作用， 因此从九十年代开始， 氟苯尼考陆续在日本、 美国、 法国、 墨西哥及 西班牙等国家上市， 替代氯霉素用于防治鱼类、 牛、 猪及家禽的细菌性疾病， 还可作为饲料 添加剂， 尤其在食品动物上具有广阔的应用前景。我国于 1999 年批准上市， 主要用于敏感 细菌所致的细菌性疾病的防治。然而氟苯尼考原料药水溶性很低， 几乎不溶于水， 口服生 物利用度很低， 限制了其作为治疗药物在兽医临床上的使。
10、用。目前提高氟苯尼考水溶性的 方法主要分为两大类 ： 物理方法和化学方法。化学方法是将氟苯尼考制成水溶性前药， 如 Schering-Plough 公司制备的氟苯尼考的磷酸酯前药、 李逐波等制备的前药氟苯尼考琥珀 酸单酯衍生物， 虽从根本上改善了氟苯尼考低水溶性的缺点， 但因合成条件苛刻、 操作过程 繁琐等均未能广泛推广。物理方法包括加助溶剂、 微粉化、 - 环糊精包合、 羟丙基 - 环 糊精包合、 固体分散体等， 但增溶效果不显著， 未能达到临床制剂的理想要求。目前我国市 场上所用均为常规制剂， 半衰期相对较短， 需多次给药， 操作繁琐、 对动物的应激较大。 规模 化养殖常混饲给药， 由于畜。
11、禽发病时食欲大减或废绝， 混饲给药往往疗效不佳。 液体制剂使 用的有机溶剂二甲基甲酰胺、 聚乙二醇、 丙二醇、 N- 甲基吡咯烷酮等均会引起不同程度的毒 副作用， 降低了药物的安全性， 且造成严重的残留， 严重影响了氟苯尼考的临床应用。研制 其缓控释制剂可解决上述问题， 不仅可持久的传递药物、 减少用药次数、 提供平稳的血药浓 度、 降低血药浓度峰谷现象， 提高药效和安全性， 从而对养殖业的发展起到重要作用。 0003 随着集约化、 规模化和现代化养殖业的迅猛发展， 目前兽医临床上普遍使用的常 规制剂已无法满足市场需要， 将药物新制剂新技术应用于兽药领域成为兽药发展的趋势。 缓控释制剂作为一种。
12、特殊释药系统一直在药剂学领域被广泛关注， 国外在五十年代开始研 制口服缓控释制剂， 七十年代被医学界认可， 目前其理论和技术发展日臻成熟， 上市的药物 品种逐渐增多， 其中发展最快的当属口服缓控释制剂。缓释制剂指用药后能在较长时间内 持续释放药物以达到长效作用的制剂。 控释制剂指药物只集中以受控形式恒速地释放到作 用器官或特定靶器官而发挥治疗作用的制剂， 药物从制剂中释放速率不受环境和酶等外界 因素的影响。缓控释制剂使机体获得平稳的有效治疗血药浓度使疗效 - 剂量最佳化， 减少 用药剂量， 减少服药次数和药物不良反应。同时相对于其他制剂， 因其研究开发周期短、 资 金投入少、 经济风险小、 技。
13、术含量高、 利润丰厚而为制药工业界所看重， 是国外医药工业发 展的一个十分重要的方向， 因此越来越受到人们的广泛关注。 0004 本发明分别设计氟苯尼考缓释部分和速释部分， 制备出氟苯尼考控释制剂， 以维 持其血药浓度稳态， 拓宽氟苯尼考的应用范围， 提高其生物利用度， 增强疗效。 说 明 书 CN 102727447 A 3 2/5 页 4 0005 目前尚未在公开文献中检索到氟苯尼考控释制剂及其制备方法的相关报道。 发明内容 0006 有鉴于此， 本发明的目的之一在于提供一种氟苯尼考控释制剂， 其配方科学， 质量 安全， 稳定性好。 0007 为达到此目的， 本发明提供的一种氟苯尼考控释制。
14、剂， 包含以下组分及其质量百 分数 ： 氟苯尼考 1 50， 缓控释材料 1 90， 其他辅料 1 90。 0008 进一步， 所述氟苯尼考控释制剂， 是将上述组分中的一种或多种制成片剂、 丸剂、 颗粒剂、 胶囊的骨架型控释制剂或膜控型控释制剂或渗透泵型控释制剂。 0009 进一步， 所述缓控释材料选自天然物辅料、 纤维素衍生物、 丙烯酸树脂类或聚乙烯 类等聚合物中的一种或多种。 0010 进一步， 所述骨架型控释制剂中其他辅料还包括占制剂重量 1 90的填充 剂。 所述膜控型控释制剂或渗透压型控释制剂的其他辅料包括占包衣液总重150的成 衣成膜材料、 溶剂、 致孔剂、 增塑剂中的一种或多种。。
15、 0011 进一步， 所述填充剂选自乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇、 山梨醇、 淀粉、 羧甲基淀粉、 预胶化淀粉、 碳酸钙、 硫酸钙二水物、 磷酸氢钙、 磷酸三钙中的一种或多种。 0012 进一步， 所述成衣成膜材料选自丙烯酸树脂类衍生物、 聚乙烯吡咯烷酮、 硅酮弹性 体、 交联海藻酸盐、 聚乙二醇类或纤维素类衍生物中的一种或多种。所述溶剂选自乙醇、 甲 醇、 异丙醇、 丙酮、 氯仿、 二氯甲烷 / 乙醇、 二氯甲烷 / 甲醇、 二氯甲烷 / 异丙醇、 二氯甲烷 / 丙酮 / 乙醇中的一种或多种。所述致孔剂选自聚乙烯醇、 糊精、 十二烷基硫酸钠、 乳糖、 氯化 钠、 PEG 中的一种或多种。。
16、所述增塑剂选自甘油、 聚乙烯醇、 丙烯乙二醇、 甘油三醋酸酯、 蓖 麻油、 橄榄油中的一种或多种。 0013 进一步， 所述其他辅料还包括崩解剂、 湿润剂、 黏合剂中的一种或多种。 0014 进一步， 所述崩解剂选自淀粉、 预胶化淀粉、 羧甲基淀粉钠、 瓜耳树胶、 微晶纤维 素、 纯木质纤维素、 海藻酸、 离子交换树脂甲基纤维素、 羧甲基纤维素中的一种或多种。所 述湿润剂选自玉米淀粉、 预凝胶淀粉、 预凝胶玉米淀粉、 明胶、 蔗糖、 阿拉伯胶中的一种或多 种。 所述黏合剂选自甲基纤维素、 羧甲基纤维素、 乙基纤维素、 聚乙烯醇、 聚乙二醇中的一种 或多种。 0015 本发明的另一目的在于提供氟。
17、苯尼考控释制剂的制备方法， 其制备工艺先进、 科 学合理， 辅料安全高效、 适应性好， 生物利用度高， 拓宽了氟苯尼考的使用范围。 0016 为达到此目的， 本发明提供了三种氟苯尼考控释制剂制备方法， 分别为氟苯尼考 骨架型控释制剂、 膜控型控释制剂和渗透泵型控释制剂的制备方法。 0017 进一步， 所述的氟苯尼考骨架型控释制剂的制备方法， 是将氟苯尼考、 骨架型材 料、 填充剂粉碎过筛， 混合均匀， 加入润湿剂制软材， 按大小要求分别过不同型号筛制粒， 干 燥， 整粒， 干燥粒加入崩解剂、 润滑剂混合均匀， 制成颗粒剂、 片剂、 丸剂或胶囊。 0018 进一步， 所述的氟苯尼考膜控型控释制剂。
18、的制备方法， 是取氟苯尼考、 适宜辅料混 匀， 用适量黏合剂制软材， 制粒， 干燥， 整粒 ； 用包衣液定量将含药颗粒进行包衣制成包衣含 药颗粒， 将包衣或不包衣两部分颗粒， 按一定比例混合， 加入崩解剂、 润滑剂等混合均匀， 制 成颗粒、 片剂、 丸剂或胶囊。 说 明 书 CN 102727447 A 4 3/5 页 5 0019 进一步， 所述的氟苯尼考渗透泵型控释制剂的制备方法， 是将氟苯尼考与润湿剂、 填充剂制成片心， 包半透性薄膜衣， 包渗透压活性物质， 打释药孔， 最后包上外包膜， 制成片 剂、 丸剂或胶囊。 0020 本发明的有益结果在于 ： 本发明的氟苯尼考控释制剂配方科学合理。
19、， 辅料安全高 效、 适应性好， 工艺先进， 质量安全， 稳定性好， 减少了血药浓度的峰谷现象， 使有效血药浓 度平稳维持达 72 小时， 减少给药次数， 减少了药物的毒副反应， 拓宽了氟苯尼考的使用范 围。 具体实施方式 0021 为使本发明的目的、 技术方案和优点更加清楚， 下面对本发明的优选实施例进行 详细的描述。 0022 实施例 1、 5氟苯尼考骨架型控释制剂的制备 0023 处方 ： 0024 0025 0026 工艺 ： A、 将 PVP 溶于氟苯尼考乙醇溶液中， 加微粉硅胶混匀， 加硬脂酸与十六醇， 加热至60， 使熔。 B、 将微晶纤维素、 乳糖、 滑石粉的均匀混合物加入上述。
20、的融化系统中， 搅 拌 1h。C、 将上述粘稠混合物室温放置 20min， 待成团块时， 制成颗粒， 30干燥， 整粒。加入 硬脂酸镁压片， 即得氟苯尼考骨架型控释制剂。 0027 实施例 2、 30氟苯尼考膜控型控释制剂的制备 0028 处方 ： 0029 说 明 书 CN 102727447 A 5 4/5 页 6 0030 工艺 ： A、 包衣含药颗粒 ： 取氟苯尼考、 十六烷醇、 卵磷脂混合均匀， 用乙醇做润湿 剂制粒， 干燥后整粒， 筛选所需大小范围的颗粒通过流化床包衣设备， 在颗粒上喷入成衣成 膜材料溶液(将氢化棉籽油、 丙烯酸树脂、 聚乙烯醇溶于异丙醇中制成)， 包衣温度50， 。
21、流 速8mL/min， 转速30rpm， 即得包衣含药颗粒。 B、 未包衣含药颗粒 ： 取氟苯尼考、 十六烷醇、 卵 磷脂加适量乙醇制成软材， 制粒， 干燥后整粒， 即得未包衣含药颗粒。C、 将包衣或未包衣两 部分含药颗粒按 3 1 比例混合均匀， 即得氟苯尼考膜控型缓控释颗粒剂。 0031 实施例 3、 10氟苯尼考渗透泵型控释制剂的制备 0032 处方 ： 0033 0034 工艺 ： A、 将氟苯尼考、 甘露醇、 聚乙烯吡咯烷酮混匀， 用乙醇做润湿剂制粒， 60 干燥后加硬脂酸镁压片， 再以醋酸纤维素、 羟丙基纤维素、 聚乙二醇溶解为膜材， 以二氯甲 烷 - 甲醇为溶剂， 包上厚度为 1。
22、54.2m 薄膜衣， 最后用激光打孔 (230W)。将该渗透泵片外 用山梨醇、 聚乙烯吡咯烷酮的水溶液包上一层称为分布带的膜， 最后再包上醋酸纤维素、 山 梨醇等外包膜， 即得氟苯尼考渗透泵型控释制剂。 说 明 书 CN 102727447 A 6 5/5 页 7 0035 实验例、 氟苯尼考控释制剂的体外释放度实验 0036 按 中华人民共和国兽药典 2005 版关于缓释、 控释制剂释放度测定法的规定， 采用蓝法装置， 释放介质为 10十二烷基硫酸钠 - 磷酸二氢钠枸橼酸缓冲液 1000mL， 转速 为 50rpm， 介质温度 370.5下测定释放度， 分别于计时后的第 1， 2， 4， 6。
23、， 8， 10， 12， 14， 16， 18， 20， 22， 24 小时取样 4mL 并及时补充溶出介质 4mL， 样品过 0.45m 的滤膜， 弃去初滤液， 取续滤液 10L 照氟苯尼考项下测定。结果表明 ： 药物隔 1 2 小时开始释放， 持续释放时 间达 24 小时， 释放度均达 90以上。 0037 实施例 1、 2、 3 的释放度实验数据分别见表 1、 2、 3. 0038 表 1 氟苯尼考骨架型控释制剂 72 小时在水中的释放度 0039 0040 表 2 氟苯尼考膜控型控释制剂 72 小时在水中的释放度 0041 0042 表 3 氟苯尼考渗透泵型控释制剂 72 小时在水中的。
24、释放度 0043 0044 理论上讲， 与传统制剂相比， 控释制剂具有体内血药浓度平稳， 有效血药浓度维持 时间长， 减少血药浓度的 “峰谷” 现象， 从而减轻药物的毒副反应， 减少给药次数， 方便用药 等特点。 0045 从治疗学顺应性上讲， 传统制剂血药浓度呈现峰谷现象， 高浓度时往往超过有效 浓度， 易导致不良反应。而控释制剂可减少服药次数， 方便给药， 且能维持 72 小时血药浓度 的平稳， 有利于患者治疗。 0046 最后说明的是， 以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制， 尽管通过参 照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述， 但本领域的普通技术人员应当理解， 可 以在形式上和细节上对其做出各种各样的改变， 而不偏离所附权利要求书所限定的本发明 的精神和范围。 说 明 书 CN 102727447 A 7 。