技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种葡萄糖酸氯己定复方含漱液及其制备方法。
背景技术
我国口腔疾病是一个最有广泛性和普遍性的健康问题，而且发病率高，对人体健康危害性很大，但往往不被人们所重视。为辅助预防和治疗口腔疾病，提高口腔护理效果，常用含漱液进行口腔护理。利用药物含漱液能够有效地抑制菌斑形成，改善牙龈炎症状况。
葡萄糖酸氯己定复方含漱液的有效成分是氯己定和甲硝唑。现有葡萄糖酸氯己定复方含漱液在制备过程中，产生的杂质主要是有害物质对氯苯胺，对氯苯胺能经无损的皮肤吸收，对人体的危害极大。另外，现有葡萄糖酸氯己定复方含漱液的制备过程会造成产品质量不稳定，在储存过程中出现沉淀。
发明内容
为了解决现有葡萄糖酸氯己定复方含漱液在制备过程中会产生有害物质对氯苯胺、在制备过程中会造成产品质量不稳定以及在储存过程中出现沉淀的技术问题，提供一种葡萄糖酸氯己定复方含漱液及其制备方法。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种葡萄糖酸氯己定复方含漱液，由以下重量份含量的原料制成：聚山梨酯80为5.5-6份、甲硝唑原粉0.8-1.2份、乙醇220-225份、甘油310-315份、聚乙二醇400为275-300份、葡萄酸糖酸氯己定115-125份、辅料42.225-72.728份、纯化水适量。
进一步地，所述辅料为香蕉香精1.8-2.0份、薄荷水40-70份、糖精钠0.4-0.7份、柠檬黄色素0.025-0.028份。
进一步地，一种葡萄糖酸氯己定复方含漱液，由以下重量份含量的原料制成：聚山梨酯80为5.5份、甲硝唑原粉1份、乙醇223份、香蕉香精1.85份、薄荷水50份、糖精钠0.5份、柠檬黄色素0.0278份、甘油312.5份、聚乙二醇400为275份、葡萄酸糖酸氯己定120份、纯化水适量。
进一步地，所述葡萄酸糖酸氯己定的质量分数为5%。
一种葡萄糖酸氯己定复方含漱液的制备方法，包括以下步骤：
a、取聚山梨酯80、甲硝唑原粉并加于容器A中进行搅拌，搅拌20-25分钟后继续搅拌并取乙醇分次加入，每次40-100份，再加入香蕉香精、薄荷水后搅拌20-25分钟，得料液A；
b、将糖精钠用50-100份纯化水溶解于容器B中，得料液B；
c、将柠檬黄色素用50-100份纯化水溶解于容器C中，得料液C；
d、在容器D中加入3700份纯化水，边搅拌边依次加入甘油、聚乙二醇400，再加入5%含量的葡萄酸糖酸氯己定，继续搅拌均匀，得料液D；
e、将料液A、料液B、料液C以及料液D混合均匀，用纯化水配置，搅拌均匀，即得葡萄糖酸氯己定复方含漱液。
进一步地，所述步骤a中搅拌速度为60转/分。
进一步地，所述步骤d中搅拌速度为60转/分。
本发明相对现有技术具有以下有益效果：
1、本发明的葡萄糖酸氯己定复方含漱液主要由聚山梨酯80、甲硝唑原粉、乙醇、甘油、聚乙二醇400、葡萄酸糖酸氯己定组成，其中葡萄糖酸氯己定具有广谱抑菌杀菌作用，对革兰氏阳性、阴性菌及真菌有较强的杀灭作用；甲硝唑具有专性厌氧菌特效抗菌作用，对口腔螺旋体及革兰氏阴性厌氧菌有明显抑菌作用；甘油作为溶剂，具有润滑、增加药液粘度，以延长药物在口腔黏膜的局部治疗作用；聚山梨酯80是水溶性非离子型表面活性剂，使各种成份乳化而成澄清透明溶液；聚乙二醇400作为溶剂、助溶剂、O/W型乳化剂和稳定剂，对粘膜有增强渗透作用，使疗效加强；乙醇为溶媒，溶解配方中甲硝唑，同时也有抑菌作用。另外，本发明配以改善口感和药物外观的辅料，各原料相辅相成，相互协同发挥作用，能辅助预防和治疗口腔疾病，提高口腔护理效果。
2、本发明的葡萄糖酸氯己定复方含漱液在制备过程中，通过调整辅料用量、加料方式乃至加料顺序提高了产品的稳定性，不仅极大地减少了在制备过程中有害物质对氯苯胺的产生，而且有效解决了现有葡萄糖酸氯己定复方含漱液在制备过程中容易产生混浊、结晶析出等质量问题。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实验例1：聚山梨酯80、聚乙二醇400用量的选择
1.实验目的
探讨聚山梨酯80、聚乙二醇400用量对本发明的葡萄糖酸氯己定复方含漱液质量的影响。
2.器材：溶解罐(桶)、搅拌器、1000ml烧杯若干、1000ml容量瓶若干、称量仪器若干、移液管若干、1000ml量筒一个、200ml复方含漱液瓶若干。
3.物料：配置本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液相应所需的原辅料。如表1。
表1：配置本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液相应所需的原辅料
4.操作步骤：
4.1聚山梨酯80用量：
4.1.1准备实验用中间液：按工艺处方在不加聚山梨酯80、葡萄糖酸氯己定和乙醇的情况下分别配置5份5000ml的中间液，备用。工艺处方见表2。
表2 ：1000ml配料处方
4.1.2称取5份聚山梨酯80，重量分别为4g、4.5g、5g、5.5g、6g，记为T1、T2、T3、T4、T5。
4.1.3取五个烧杯，均加入1g甲硝唑原粉，再分别加入T1、T2、T3、T4、T5，充分搅拌，分别将223g乙醇分五次加入，前四次每次40g，第五次63g，边加边搅拌。
4.1.4将配置好的五份中间液分别加入上述五个烧杯中，贴好标签。
4.1.5 将以上配好的料用200ml复方含漱液瓶各自分装成五等份，并贴好标签。
4.1.6 留样察看6个月，观察指标澄明度（打分从混浊到澄明按照0-10，分值越高越澄清）。
4.1.7实验结果：见表3。
表3：聚山梨酯80的加入量对本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液产品质量的影响
4.1.8结论
聚山梨酯80的加入量5.5g-6g（与甲硝唑重量比5.5-6）合适，经济角度5.5g最优。
4.2聚乙二醇400用量：
4.2.1准备实验用中间液：按工艺处方在不加聚乙二醇400和葡萄糖酸氯己定的情况下分别配置5份1000ml中间液，备用。工艺处方见表2。
4.2.2称取5份聚乙二醇400，重量分别为40g、45g、50g、55g、60g，记为J1、J2、J3、J4、J5。
4.2.3取五个烧杯，均加入24g葡萄糖酸氯己定（5%），再分别加入J1、J2、J3、J4、J5，充分搅拌。
4.2.4将配置好的五份中间液分别加入上述五个烧杯中，贴好标签。
4.2.5 将以上配好的料用200ml复方含漱液瓶各自分装成五等份，并贴好标签。
4.2.6 留样察看6个月，观察指标澄明度（打分从混浊到澄明按照0-10，分值越高越澄清）。
4.2.7实验结果：见表4。
表4： 聚乙二醇400的加入量对本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液产品质量的影响
4.2.8结论
聚乙二醇400的加入量55g-60g合适，经济角度55g最优。
实验例2：柠檬黄色素的加入方式
1.实验目的
探讨柠檬黄色素的加入方式对本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液产品质量的影响。
2.器材：同实验例1。
3.物料：同实验例1。
4.操作步骤：
4.1按表2中工艺处方在不加柠檬黄色素的情况下分别配置4份5000ml的中间液如下：
4.1.1取5.5g聚山梨酯80、1g甲硝唑原粉并加于容器A中在搅拌速度60转/分的条件下进行搅拌，搅拌20分钟后继续搅拌并取223g乙醇分五次加入，前四次每次45g，第五次43g，再加入1.85g香蕉香精、50g薄荷水后在搅拌速度60转/分的条件下搅拌20分钟，得料液A；
4.1.2将0.5g糖精钠用50g纯化水溶解于容器B中，得料液B；
4.1.3在容器D中加入3700ml纯化水，在搅拌速度60转/分的条件下边搅拌边依次加入312.5g甘油、275g聚乙二醇400，再加入120g5%含量的葡萄酸糖酸氯己定，继续搅拌均匀，得料液D；
4.2称取4份重量为0.0278g的柠檬黄色素。
4. 3 将柠檬黄色素分别按下述方式加入料液中：
方式1：柠檬黄色素先用50ml纯化水充分溶解，再与料液A、料液B、料液D混合均匀；
方式2：柠檬黄色素加入到料液A中，充分混合均匀；
方式3：柠檬黄色素加入到料液B中，充分混合均匀；
方式4：柠檬黄色素加入到料液D中，充分混合均匀；
4. 4将配置好的4份中间液分别加入四个烧杯中，配制成5000ml，贴好标签。
4. 5 将以上配好的料用200ml复方含漱液瓶分别分装成4等份，并贴好标签。
4. 6 留样察看6个月，观察指标澄明度（打分从混浊到澄明按照0-10，分值越高越澄清）。
4. 7实验结果：见表5。
表5：柠檬黄色素的加入方式对本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液产品质量的影响
4. 8结论
柠檬黄色素需要单独配置，否则出现结晶析出。
实验例3：糖精钠、薄荷水浓度对本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液口感影响
1.实验目的
1)探讨糖精钠、薄荷水浓度对本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液口感影响情况，寻找最佳口感糖精钠、薄荷水配方。
2)探讨糖精钠、薄荷水浓度对本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液质量方面影响情况。
2.器材：同实验例1。
3.物料：同实验例1。
4.操作步骤：
4.1只改变糖精钠配料量实验：
4.1.1准备实验用中间液：按表2工艺处方在不加糖精钠的情况下配置5000ml中间液，备用。
4.1.2称取糖精钠5份，重量分别为0.06g、0.08g、0.10g、0.12g、0.14g，记为A1、A2、A3、A4、A5。
4.1.3用量筒等量量取实验用中间液五份，每份1000ml,分别装于五个烧杯中。
4.1.4将A1、A2、A3、A4、A5分别加入以上五个烧杯中，贴切好标签，搅匀。
4.1.5将以上配好的料用200ml复方含漱液瓶各自分装成五等份，并贴好标签。
4.1.6每种配方3瓶用于留样察看；2瓶用于测试口感。
4.1.7实验结果：
4.1.7.1口感测试结果：见表6。
表6：测试口感结果
4.1.7.2留样察看情况：见表7。
表7：留样察看结果记录表
4.2只改变薄荷水配料量实验：
4.2.1准备实验用中间液：按表2工艺处方在不加薄荷水的情况下分别配置五份980ml中间液，备用。
4.2.2取薄荷水5份，重量分别为6g、8g、10g、12g、14g，记为B1、B2、B3、B4、B5。
4.2.3将B1、B2、B3、B4、B5分别加入五个装有中间液的1000ml容量瓶中，定容1000ml。
4.2.4贴好标签，摇匀。
4.2.5将以上配好的料用200ml复方含漱液瓶各自分装成五等份，并贴好标签。
4.2.6每种配方3瓶用于留样察看；2瓶用于测试口感。
4.2.7实验结果：
4.2.7.1留样察看情况：见表8。
表8：测试口感结果
4.2.7.2留样察看情况：见表9。
表9：留样察看结果记录表
4.3同时改变糖精钠、薄荷水配料量实验：(两因素四水平正交实验)
4.3.1准备实验用中间液：按表2工艺处方在不加糖精钠、薄荷水的情况下分别配置16份980ml中间液，备用。
4.3.2称取糖精钠4份，重量分别为0.08g、0.10g、0.12g、0.14g，记为A2、A3、A4、A5，每种规格各4份，并填好A水平表，见表10。
表10：A水平表
4.3.3取薄荷水4份，重量分别为8.0g、10.0g、12.0g、14.0g，记为B2、B3、B4、B5，每种规格各4份,并填好B水平表，见表11。
表11：B水平表
4.3.4用量筒等量量取实验用中间液16份，每份980ml，分别装于16个烧杯中。
4.3.5按因素水平表(见表12)，将A2B2(即往烧杯中依次加入A2和B2)、A2B3……A5B5分别加入以上16个烧杯中，贴切好标签，搅匀。
表12：实验因素水平表
4.3.5将以上配好的料用200ml复方含漱液瓶各自分装成五等份，并贴好标签。
4.3.6每种配方3瓶用于留样察看；2瓶用于测试口感。
4.3.7实验结果：
4.3.7.1留样察看情况：见表13。
表13：测试口感结果
4.3.7.2留样察看情况：见表14。
表14：留样察看结果记录表
4.3.8结论：
1.不同处方量的糖精钠及薄荷水没有对产品性状构成影响。
2.不同处方量的糖精钠及薄荷水对葡萄糖酸含量的影响不明显。
3.从口感的角度参考以6、7、8、10这四个试样最好，因6号试样投料量最少，最为经济，故定6号(A3B3)为最终处方，即配置1000ml时，加糖精钠0.1g、薄荷水10g最为合适。
实验例4：不同加料顺序对本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液产品质量的影响
1.处方：按表2配置5000毫升。
2.试剂、仪器：同实验例1。
3.方法：为考察不同加料顺序对试验中有关物质含量的影响，进行如下3个不同工艺的实验操作，其中前三个步骤相同，为：
（1）按配方量取聚山梨酯80、甲硝唑原粉并加于容器A中进行搅拌，在搅拌速度60转/分的条件下搅拌25分钟后继续搅拌并取乙醇分次加入，再加入香蕉香精、薄荷水后在搅拌速度60转/分的条件下搅拌20-25分钟，得料液A；
（2）将配方量的糖精钠用100ml纯化水溶解于容器B中，得料液B；
（3）将配方量的柠檬黄色素用100ml纯化水溶解于容器C中，得料液C；
步骤（4）-步骤（5）涉及不同的加料顺序，具体操作如下：
工艺1：顺序1
（4）在容器D中加入3700ml纯化水，在搅拌速度60r/min的条件下边搅拌边加入配方量的葡萄酸糖酸氯己定，然后再依次加入甘油、聚乙二醇400，继续搅拌均匀，料液D。将料液D与上述步骤（1）到步骤（3）制备好的料液A、料液B、料液C混合均匀，加入纯化水配置到5000ml，搅拌均匀，得灌装液。
(5) 灌装液经过滤，检验、灌装，制得成品。
工艺2：顺序2
（4）在容器D中加入3700ml纯化水，在搅拌速度60r/min的条件下边搅拌边依次加入配方量的甘油、聚乙二醇400，然后再加入配方量的葡萄酸糖酸氯己定，继续搅拌均匀，料液D。将料液D与上述步骤（1）到步骤（3）制备好的料液A、料液B、料液C混合均匀，加入纯化水配置到5000ml，搅拌均匀，得灌装液。
(5) 灌装液经过滤，检验、灌装，制得成品。
工艺3：顺序3
（4）在容器D中加入3700ml纯化水，在搅拌速度60r/min的条件下边搅拌边依次加入配方量的甘油、聚乙二醇400，然后再加入上述步骤（1）到步骤（3）制备好的料液A、料液B、料液C，再加入配方量的葡萄酸糖酸氯己定，继续搅拌均匀，加入纯化水配置到5000ml，搅拌均匀，得灌装液。
(5) 灌装液经过滤，检验、灌装，制得成品。
将工艺1-3得到的制成品进行检测，含量及有关物质的测定方法参照USP35版葡萄糖酸氯己定测定方法。
4.结果结论
加速稳定性试验结果如表15：
表15：不同加料顺序所得产品的加速稳定性试验结果
5.结论：本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液的制备工艺中，葡萄糖酸氯己定的加入先后顺序，对试验的结果有很大的影响。制备工艺3得到的葡萄糖酸氯己定复方含漱液比工艺1和工艺2得到的葡萄糖酸氯己定复方含漱液在加速试验中0、1、3、6月测得的澄明度和杂质对氯苯胺和其它有关物质都要少，因此，加料顺序对本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液产品质量有很大的影响，工艺3最佳。
实施例1
一种葡萄糖酸氯己定复方含漱液，由以下原料制成：聚山梨酯80为5.5g、甲硝唑原粉1.2g、乙醇220g、香蕉香精2.0g、薄荷水40g、糖精钠0.7g、柠檬黄色素0.025g、甘油315g、聚乙二醇400为275g、葡萄酸糖酸氯己定（质量分数为5%）125g、纯化水适量。
该葡萄糖酸氯己定复方含漱液的制备方法，包括以下步骤：a、取聚山梨酯80、甲硝唑原粉并加于容器A中进行搅拌，在搅拌速度为60转/分的条件下搅拌20分钟后继续搅拌并取乙醇分五次加入，前四次每次40g，第五次60g，再加入香蕉香精、薄荷水后在搅拌速度为60转/分的条件下搅拌20分钟，得料液A；b、将糖精钠用50ml纯化水溶解于容器B中，得料液B；c、将柠檬黄色素用50ml纯化水溶解于容器C中，得料液C；d、在容器D中加入3700ml纯化水，在搅拌速度为60转/分的条件下边搅拌边依次加入甘油、聚乙二醇400，再加入质量分数为5%的葡萄酸糖酸氯己定，继续搅拌5分钟搅拌均匀，得料液D；e、将料液A、料液B、料液C以及料液D混合均匀，用纯化水配置到5000ml，搅拌均匀，即得葡萄糖酸氯己定复方含漱液。
实施例2
一种葡萄糖酸氯己定复方含漱液，由以下原料制成：聚山梨酯80为6g、甲硝唑原粉0.8g、乙醇225g、香蕉香精1.8g、薄荷水70g、糖精钠0.4g、柠檬黄色素0.028g、甘油310g、聚乙二醇400为300g、葡萄酸糖酸氯己定（质量分数为5%）115g、纯化水适量。
该葡萄糖酸氯己定复方含漱液的制备方法，包括以下步骤：a、取聚山梨酯80、甲硝唑原粉并加于容器A中进行搅拌，在搅拌速度为60转/分的条件下搅拌25分钟后继续搅拌并取乙醇分三次加入，第一次100g，第二次60g，第三次65g，再加入香蕉香精、薄荷水后在搅拌速度为60转/分的条件下搅拌25分钟，得料液A；b、将糖精钠用100ml纯化水溶解于容器B中，得料液B；c、将柠檬黄色素用100ml纯化水溶解于容器C中，得料液C；d、在容器D中加入3700ml纯化水，在搅拌速度为60转/分的条件下边搅拌边依次加入甘油、聚乙二醇400，再加入质量分数为5%的葡萄酸糖酸氯己定，继续搅拌5分钟搅拌均匀，得料液D；e、将料液A、料液B、料液C以及料液D混合均匀，用纯化水配置到5000ml，搅拌均匀，即得葡萄糖酸氯己定复方含漱液。
实施例3
一种葡萄糖酸氯己定复方含漱液，由以下原料制成：聚山梨酯80为5.5g、甲硝唑原粉1g、乙醇223g、香蕉香精1.85g、薄荷水50g、糖精钠0.5g、柠檬黄色素0.0278g、甘油312.5g、聚乙二醇400为275g、葡萄酸糖酸氯己定（质量分数为5%）120g、纯化水适量。
该葡萄糖酸氯己定复方含漱液的制备方法，包括以下步骤：a、取聚山梨酯80、甲硝唑原粉并加于容器A中进行搅拌，在搅拌速度为60转/分的条件下搅拌20分钟后继续搅拌并取乙醇分四次加入，前两次每次50g，第三次60g，第四次63g，再加入香蕉香精、薄荷水后在搅拌速度为60转/分的条件下搅拌20分钟，得料液A；b、将糖精钠用50ml纯化水溶解于容器B中，得料液B；c、将柠檬黄色素用100ml纯化水溶解于容器C中，得料液C；d、在容器D中加入3700ml纯化水，在搅拌速度为60转/分的条件下边搅拌边依次加入甘油、聚乙二醇400，再加入质量分数为5%的葡萄酸糖酸氯己定，继续搅拌5分钟搅拌均匀，得料液D；e、将料液A、料液B、料液C以及料液D混合均匀，用纯化水配置到5000ml，搅拌均匀，即得葡萄糖酸氯己定复方含漱液。
临床试验
1、目的：通过双盲对照实验，观察本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液与市售的复方氯己定含漱液疗效、适应症和不良反应情况。
2、受试对象：
⑴主诉有牙龈(或粘膜)肿痛，流牙血(包括自发性或刷牙时流血)及口臭三项中任何一项。
⑵临床表现确诊为a.牙龈炎；b.牙周炎；c.冠周炎；d.口腔粘膜炎。
⑶患者有至少20只牙为天然牙的牙例。
⑷全身健康，一个月内未用过任何抗菌药物。
3、试验方法：病人随机分组，共150例，其中又分为试验组50例；阳性对照组50例；阴性对照组50例。每小组牙龈炎25例，牙周炎10例，冠周炎10例，口腔粘膜炎5例。
4、试验内容：
⑴药物：a. 试验组：本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液；b. 阳性对照组：市场上复方氯己定含漱液;c.阴性对照组：不含葡萄糖酸氯己定及甲硝唑成分的本发明制剂。
⑵方法：a.双盲对照；b.患者早晚刷牙后，用药液10 ml含漱1min，吐出后不必漱口。
5、试验结果：见表16.
表16：用药后疗效比较
6、结论：
试验组疗效优于阳性对照组，说明本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液优于市面上同类产品。
典型病例
病例1 张某某，女，46周岁，牙龈炎伴有牙周脓肿，用药前疼痛难忍，牙周局部肿胀，充血严重。使用本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液五天后疼痛完全消失，局部肿胀明显改善，充血症状消失。
病例2 陈某某，男，35周岁，智齿冠周炎，用药前局部肿胀，牙龈出血，淋巴结肿大。使用本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液五天后局部肿胀明显改善，牙龈出血症状消失，淋巴结肿胀完全消失。
病例3 王某某，男，19周岁，拔牙后反应，引起局部肿胀、充血，咀嚼食物困难。使用本发明葡萄糖酸氯己定复方含漱液五天后局部肿胀明显改善，充血症状有所改善，能正常咀嚼食物。