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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610174846.6 (22)申请日 2016.03.25 (71)申请人 西藏大学 地址 850012 西藏自治区拉萨市江苏路36 号 申请人 西南交通大学 (72)发明人 罗超 周绍兵 王毅 杨光 阿呷尔布 (74)专利代理机构 成都信博专利代理有限责任 公司 51200 代理人 张澎 (51)Int.Cl. A61K 9/00(2006.01) A61K 31/352(2006.01) A61K 47/34(2006.01) A61K 47/42(2006.01) 。
2、A61P 19/06(2006.01) (54)发明名称 可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释 制剂制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种可有效治疗痛风及其反 复发作的药物缓释制剂制备方法， 包含以下步 骤： 在一定浓度的聚己内酯溶液加入一定浓度木 犀草素/氮， 氮二甲基甲酰胺溶液； 避光搅拌过 夜得纺丝液， 将该纺丝液进行静电纺丝制得可有 效治疗痛风的目标药物缓释制剂。 本发明由静电 纺丝方法制得的产品可以在病灶部位持续缓慢 释放药物， 药物选用为产自西藏高原的党参的 根、 茎、 叶中广泛存在的天然产物木犀草素， 能够 使痛风的有效药物木犀草素随着时间缓慢而可 控的原位释放， 从而可以长效。
3、持续治疗痛风的反 复发作。 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 CN 105832650 A 2016.08.10 CN 105832650 A 1.一种可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法， 包含以下步骤： 在一 定浓度的聚己内酯溶液加入一定浓度木犀草素/氮， 氮二甲基甲酰胺溶液； 避光搅拌过夜 得纺丝液， 将该纺丝液进行静电纺丝制得可有效治疗痛风的目标药物缓释制剂。 2.根据权利要求1所述的可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法， 其 特征在于， 纺丝液制备包含如下步骤： 1） 0.1 g/mL的聚己内酯/三氟乙醇溶液与等体积0.1 g/mL明胶/三氟乙醇溶液充分混。
4、 合， 过程中滴加一定量的冰乙酸， 冰乙酸体积与混合溶液总体积之比为 1:500得聚己内酯- 明胶复合溶液； 2） 0.4 g/mL的木犀草素/氮， 氮二甲基甲酰胺溶液加入1） 所得聚己内酯-明胶复合溶 液中， 控制木犀草素的质量与聚己内酯-明胶复合溶液中所有溶质总质量的比为1:10； 制得 纺丝液。 3.根据权利要求1所述的可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法， 其 特征在于， 纺丝液制备包含如下步骤： 1） 将聚己内酯溶解于氮， 氮二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合溶剂， 溶剂中： 氮， 氮二甲 基甲酰胺的体积与二氯甲烷体积的体积比为1:3， 使得聚己内酯溶液的浓度为0.23 g/mL。
5、 氮， 氮二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合溶剂； 2） 0.4 g/mL的木犀草素/氮， 氮二甲基甲酰胺溶液加入1） 所得聚己内酯溶液中， 控制 木犀草素的质量与聚己内酯-明胶复合溶液中所有溶质总质量的比为1:10； 制得纺丝液。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105832650 A 2 可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释制剂制备方法 技术领域 0001 本发明涉及医用康复材料， 尤其是针对痛风及其长期慢性反复发作的治疗。 背景技术 0002 痛风是一种严重危害全球人类健康的疾病， 通常由嘌呤代谢紊乱所引起的高尿酸 血症所引起， 病状通常为尿酸钠盐在关节部位的沉积， 从而形成痛风石， 。
6、导致病患的关节剧 烈疼痛和红肿， 严重时甚至难以站立行走， 更有甚者痛风石会导致关节畸形， 患者甚至需要 做手术以矫正关节或置换人工关节。 痛风在临床上的治疗也有很久的历史， 临床上治疗痛 风的常用药物是秋水仙碱， 但是其较大的副作用会给病患带来更大的痛苦， 此外非甾体消 炎药也是临床使用较多的药物之一， 相对于秋水仙碱， 其短期副作用相对降低， 但是长期服 用会导致潜在的更深的副作用。 临床上治疗痛风最大的问题就在于在药物停止使用后， 急 性痛风又会反复发作最后发展为危害更大的慢性炎症， 从而更难治愈， 给患者带来长期的 痛苦。 0003 中国发明专利： ZL 2010 10548181.3。
7、， 一种具有治疗痛风功能的罗堆多吉颗粒剂 及其制备方法及中国发明专利： ZL 2010 10546590.X,一种具有治疗痛风功效的组合物的 研究者提出治疗痛风的良性药物为天然的高山党参， 剂型为以高山党参为主要成分的复方 汤剂、 口服液剂、 口服固体剂等。 目前,还没有可有效治疗痛风和治愈痛风反复发作的药物 缓释制剂尤其是将高原植物药提取产物木犀草素与电纺纤维结合是制备藏药新剂型的资 料报道。 发明内容 0004 鉴于现有技术的以上不足， 本发明的目的是提供一种制备可有效治疗痛风和治愈 痛风反复发作的新型药物缓释制剂的制备方法， 该种制剂利用简单而可控的静电纺丝方法 所制备， 能够使痛风的有。
8、效药物木犀草素随着时间缓慢而可控的原位释放， 从而可以长效 持续治疗痛风的反复发作。 0005 发明目的是通过以下手段实现的： 一种可有效治疗痛风及其反复发作的药物缓释 制剂制备方法， 包含以下步骤： 在一定浓度的聚己内酯溶液加入一定浓度木犀草素/氮， 氮二甲基甲酰胺溶液； 避光搅拌过夜得纺丝液， 将该纺丝液进行静电纺丝制得可有效治 疗痛风的目标药物缓释制剂。 0006 进一步地， 纺丝液可采用以下具体手段： 纺丝液制备包含如下步骤： 1） 0.1 g/mL的聚己内酯/三氟乙醇溶液与等体积0.1 g/mL明胶/三氟乙醇溶液充分混 合， 过程中滴加一定量的冰乙酸， 冰乙酸体积与混合溶液总体积之比。
9、为 1:500得聚己内酯- 明胶复合溶液； 2） 0.4 g/mL的木犀草素/氮， 氮二甲基甲酰胺溶液加入1） 所得聚己内酯-明胶复合溶 液中， 控制木犀草素的质量与聚己内酯-明胶复合溶液中所有溶质总质量的比为1:10； 制得 纺丝液。 说 明 书 1/3 页 3 CN 105832650 A 3 0007 这样， 首先制备聚己内酯和明胶的复合均一溶液， 三氟乙醇作为溶剂， 利用滴加冰 乙酸来解决相分离， 同时将木犀草素预先溶于其良溶剂氮， 氮二甲基甲酰胺中， 然后将其 逐滴加入聚己内酯-明胶复合溶液中制备成载药纺丝液。 将该纺丝液通过静电纺丝即可制 备得有效治疗痛风的新型药物制剂。 此外， 。
10、同时将聚己内酯和木犀草素溶解于氮， 氮二甲 基甲酰胺和二氯甲烷溶剂中， 两种溶剂体积比为1： 3， 充分溶解后即得纺丝液， 然后通过静 电纺丝即可得长效治疗痛风反复发作的新型药物制剂。 0008 进一步地， 纺丝液还可采用以下具体手段： 1） 将聚己内酯溶解于氮， 氮二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合溶剂， 溶剂中： 氮， 氮二甲 基甲酰胺的体积与二氯甲烷体积的体积比为1:3， 使得聚己内酯溶液的浓度为0.23 g/mL 氮， 氮二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合溶剂； 2） 0.4 g/mL的木犀草素/氮， 氮二甲基甲酰胺溶液加入1） 所得聚己内酯溶液中， 控制 木犀草素的质量与聚己内酯-明胶复合溶液中所有。
11、溶质总质量的比为1:10； 制得纺丝液。 0009 在其他条件不变的情况下， 提高聚己内酯明胶复合溶液中聚己内酯的含量， 可 延长载木犀草素纤维后期释放木犀草素的周期。 特殊情况是将纤维基体完全用聚己内酯溶 液制备， 而不包含明胶的情况。 当只有聚己内酯作为基体时， 溶剂可选择为其他常见的能溶 解聚己内酯和木犀草素的溶剂， 从而可降低制备成本。 即可将一定质量的聚己内酯溶解于 一定体积的氮， 氮二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合溶剂 （氮， 氮二甲基甲酰胺的体积与二 氯甲烷体积的体积比为1:3） 中， 使得聚己内酯溶液的浓度为0.23 g/mL。 同时将浓度为0.4 g/mL的木犀草素/氮， 氮二甲基。
12、甲酰胺溶液逐滴加入聚己内酯溶液中， 使得最终木犀草素 的质量与聚己内酯质量之比为1:10。 避光搅拌过夜后进行静电纺丝， 即可得可长效治疗痛 风反复发作的新药物制剂。 附图说明 0010 图1 为载木犀草素电纺纤维膜的体外释放实验图。 0011 图2为载木犀草素电纺纤维膜的体外释放对照实验图。 具体实施方式 0012 下面结合实施例对本发明方法做进一步的详述。 0013 实施例1 可有效治疗痛风的新型药物缓释制剂， 由以下方法制得： 首先， 分别制备浓度为0.1 g/mL的聚己内酯/三氟乙醇溶液， 以及浓度为0.1 g/mL的明胶/三氟乙醇溶液。 将1份重的聚 己内酯置于10份体积的三氟乙醇中。
13、， 在室温下于磁力搅拌器上中低速搅拌4小时以上， 使其 充分溶解， 可得浓度为0.1 g/mL的聚己内酯/三氟乙醇溶液。 另用同样的方法， 将1份重的明 胶置于10份体积的三氟乙醇中， 在45下搅拌2小时， 然后再将溶液放置室温下搅拌2小时 以上， 浓度为0.1 g/mL的明胶/三氟乙醇溶液。 0014 将上述聚己内酯和明胶溶液按照1： 1的体积比混合， 由于含量相等， 但两溶质的亲 疏水性的不同将产生显著的相分离， 此时可滴加一定量的冰乙酸 （冰乙酸体积与混合溶液 总体积之比为 1:500） 到混合溶液中， 以解决相分离， 从而得到均一、 透明、 稳定的聚己内 酯明胶复合溶液。 说 明 书 。
14、2/3 页 4 CN 105832650 A 4 0015 同时， 将一定量的木犀草素溶解于一定体积的的氮， 氮二甲基甲酰胺 （木犀草素 的良溶剂） 中， 得到浓度为0.4 g/mL的木犀草素/氮， 氮二甲基甲酰胺溶液， 轻轻震荡使其 分散均匀。 0016 使用一次性医用注射器小心吸取上述木犀草素溶液， 然后缓慢逐滴加入到聚己内 酯明胶复合溶液中， 使得最终木犀草素的质量与聚己内酯-明胶复合溶液中所有溶质总 质量之比为1:10。 操作过程尽量在无光条件下进行， 加入后用铝箔包住避光搅拌过夜， 即可 得载药纺丝液。 0017 将该载药纺丝液利用静电纺丝制备出载木犀草素的聚己内酯/明胶 （质量比1。
15、： 1） 复合纳米纤维。 静电纺丝的参数条件为： 纺丝电压20-23KV； 纺丝不锈钢针头直径0.6mm； 纺 丝距离18-22cm； 推进速度 0.5ml/h； 温度25-40。 0018 在体液环境中， 随着高分子的降解， 木犀草素将从纤维中持续可控释放。 0019 实施例2 本例与例1类似， 不同之处在于， 分别制备好聚己内酯和明胶的三氟乙醇溶液后， 按照 9： 1的体积比混合， 相分离将不显著， 后续方法与参数与例1相同， 可得聚己内酯/明胶 （9： 1） 的载药纤维膜。 0020 本例2所制得的药物制剂， 聚己内酯含量较例1增高， 由于聚己内酯疏水而且降解 慢， 因此纤维降解速率将减。
16、慢， 从而药物释放速率变慢， 痛风可治疗时间变长。 0021 实施例3 可长效治疗痛风反复发作的新型药物缓释制剂， 由如下方法制备得到： 将1份体积的氮， 氮二甲基甲酰胺和3份体积的二氯甲烷混合并摇匀， 得到配制纺丝 液所用的溶剂。 0022 将一定量的聚己内酯溶解于一定体积的氮， 氮二甲基甲酰胺/二氯甲烷混合溶 剂 （氮， 氮二甲基甲酰胺的体积与二氯甲烷体积的体积比为1:3） 中， 使得聚己内酯溶液的 浓度为0.23g/mL。 在室温下于磁力搅拌器上中低速搅拌4小时以上， 使其充分溶解成透明溶 液。 0023 将浓度为0.4 g/mL的木犀草素/氮， 氮二甲基甲酰胺溶液， 缓慢逐滴加入到聚己。
17、 内酯溶液中， 使得最终木犀草素的质量与聚己内酯溶液中聚己内酯的质量之比为1:10。 操 作过程尽量在避光条件下进行， 加入后用铝箔包裹装有上述溶液的容器壁,避光搅拌过夜， 即可得载药纺丝液。 0024 将纺丝液利用静电纺丝制备出载木犀草素的聚己内酯纤维膜， 即为可长效治疗痛 风反复发作的药物缓释制剂。 该长效缓释制剂的体外释放效果可参考附图图1和图2， 具有 不同聚己内酯与明胶质量比的载木犀草素电纺纤维膜的体外释放实验。 0025 该例3纺丝参数为： 纺丝电压18-25kv； 纺丝用不锈钢针头直径0.6-0.8mm； 纺丝距 离18-25cm； 推进速度1ml/h； 温度为室温。 因为该例3选用的是纯的聚己内酯作为药物载体， 而聚己内酯降解时间较长， 且属于本体降解， 所以药物释放时在相当长一段时间内主要依 赖药物的扩散， 从而释放完成时间得到大大提高。 这里可以参考我们的体外释放实验结果， 如图1和图2所示。 0026 更长的药物释放时间可以赋予纤维长效治疗风的效果， 即使痛风反复发作3次以 上， 随着药物的持续释放， 痛风的发作也会得到缓解并治愈。 说 明 书 3/3 页 5 CN 105832650 A 5 图1图2 说 明 书 附 图 1/1 页 6 CN 105832650 A 6 。