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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201410687096.3 (22)申请日 2014.11.26 A61K 36/815(2006.01) A61K 36/9066(2006.01) A61P 15/08(2006.01) A61P 15/00(2006.01) (71)申请人 杨乐宁 地址 741000 甘肃省天水市秦州区莲亭路 68 号 (72)发明人 杨乐宁 (54) 发明名称 一种治疗免疫性不孕症与慢性生殖道炎症的 方法 (57) 摘要 一种治疗免疫性不孕症与慢性生殖道炎症的 方法， 以益肾活血I号方 （由菟丝子20g、 当归12g、 桃仁 12g、 茺蔚子 。
2、15g、 熟地 15g、 女贞子 15g、 枸杞 子 15g、 金樱子 18g 等 10 味中药组成） 治疗， 每日 1剂， 水煎服， 经期停服。 湿热瘀结组 ： 以清湿化瘀 合剂 （由丹参20g、 败酱草20g、 茵陈15g、 王不留行 20g、 黄柏 12g、 蒲公英 15g、 郁金 12g、 车前草 20g、 桃仁 12g 等 11 味中药组成） 治疗， 每日 1 剂， 水煎 服， 经期停服。治疗 3 个月为 1 个疗程， 观察 1 2 个疗程。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 CN 105687475 A 。
3、2016.06.22 CN 105687475 A 1/1 页 2 1. 一种治疗免疫性不孕症与慢性生殖道炎症的方法， 以益肾活血 I 号方 （由菟丝子 20g、 当归 12g、 桃仁 12g、 茺蔚子 15g、 熟地 15g、 女贞子 15g、 枸杞子 15g、 金樱子 18g 等 10 味 中药组成） 治疗， 每日1剂， 水煎服， 经期停服 ； 湿热瘀结组 ： 以清湿化瘀合剂 （由丹参20g、 败 酱草 20g、 茵陈 15g、 王不留行 20g、 黄柏 12g、 蒲公英 15g、 郁金 12g、 车前草 20g、 桃仁 12g 等 11 味中药组成） 治疗， 每日 1 剂， 水煎服， 经。
4、期停服 ； 治疗 3 个月为 1 个疗程， 观察 1 2 个 疗程。 2.根据权利要求 1 所述的方法， 其特征是 ： 湿热瘀结组 ： 以清湿化瘀合剂 （由丹参 20g、 败酱草 20g、 茵陈 15g、 王不留行 20g、 黄柏 12g、 蒲公英 15g、 郁金 12g、 车前草 20g、 桃仁 12g 等 11 味中药组成） 治疗， 每日 1 剂， 水煎服， 经期停服 ； 治疗 3 个月为 1 个疗程， 观察 1 2 个疗程。 权 利 要 求 书 CN 105687475 A 2 1/3 页 3 一种治疗免疫性不孕症与慢性生殖道炎症的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种治疗免疫性不孕症。
5、与慢性生殖道炎症的方法， 具体地说是以一 种治疗免疫性不孕症与慢性生殖道炎症的方法。 背景技术 0002 目前公知的不孕症的发生率近年来呈上升趋势， 在不孕不育夫妇中血清抗精子抗 体阳性 （AsAb ） 者， 男性约占 9， 女性占 151 。本研究从临床角度探讨慢性生殖道 炎症与抗精子免疫性不孕的相关性， AsAb 的产生机制， 目前尚不十分明了， 但较肯定的是 机体发生了免疫功能的紊乱， 研究发现其主要表现为细胞介导的免疫功能紊乱。本研究发 现， CD4+/CD8+ 比值与血清 AsAb 呈正相关性， 而且患者 T 淋巴细胞亚群的 CD8+ 明显减少 和 CD4+/CD8+ 比值明显增加。。
6、由于抑制性 T 细胞 （Ts） 降低， 不能调控亢进的辅助性 T 细胞 （Th） ， Th分泌过多有害的细胞因子， 刺激B细胞的活性与增殖， B细胞明显增加， 促进淋巴细 胞对精子抗原的免疫反应， 产生抗精子抗体， 导致AsAb阳性， 进而影响孕育。 IL-6是炎症介 导活性的细胞因子的一种， 本研究 IL-6 与血清 AsAb 呈正相关， 考虑是生殖道炎症时， 激活 的单核-巨噬细胞及淋巴细胞产生异常增加的IL-6， 同时刺激B细胞的活化和增殖， 促进淋 巴细胞对精子抗原的免疫反应， 故研究的结果更具说服力。故寻求有效的中药复方制剂成 为中医妇科大夫研究的方向。 发明内容 0003 诊断标准。
7、 ： 研究对象 ： 病例选择标准 ： 西医诊断标准 不孕症、 慢性生殖道炎症的诊断标准参考 中药新药临床研究指导原则 、女性不孕症的中西医结合诊疗标准 以及 妇产科学 有 关章节制定 ： 婚后夫妇同居 1 年以上， 性生活正常， 未避孕而未受孕者 ； 或曾孕育过， 未避 孕 1 年以上未再受孕者 ； 妇科检查子宫后倾， 活动受限， 有压痛， 一侧或两侧附件增粗、 增 厚、 或有包块或有压痛 ； 血清抗精子抗体阳性 ； 基础体温 （BBT） 双相或B超提示有排卵 ； 子宫输卵管通水和造影提示输卵管双侧或一侧通畅， 或通而不畅。免疫性不孕症与慢性 生殖道炎症的相关性及中药干预的临床研究纳入标准 凡。
8、符合西医诊断标准， 中医辨证为 肾虚血瘀型、 湿热瘀结型， 年龄在 22 40 岁， 并排除由于生殖器官畸形、 排卵功能障碍、 双 侧输卵管阻塞、 盆腔肿瘤等引起的不孕症， 即可纳入本观察。诊断标准 ： 中医辨证标准 参 照 中医妇科学 和 中药新药临床研究指导原则 中有关标准制定 ：（1） 肾虚血瘀型 ： 不 孕 ； 腰脊酸痛 （外伤性除外） ； 胫酸膝软或足跟痛 ； 耳鸣或耳聋 ； 尿后有余沥或失禁 ； 性欲减退 ； 小腹或少腹疼痛 ； 舌淡黯， 或有瘀斑瘀点 ； 脉沉涩， 或沉弱。以上具备 和中任何 1 项即可诊断。 （2） 湿热瘀结型 ： 不孕 ； 小腹疼痛， 拒按 ； 带下 量多色黄。
9、 ； 口渴不欲多饮 ； 大便泄泻 ； 小便短黄， 或涩痛 ； 舌黯红或有瘀斑瘀点， 苔 黄腻 ； 脉滑数或弦涩。以上具备和中任何 1 项即可诊断。选择妇科诊治的 200 名不孕患者， 全部病例均经血清抗精子抗体检测， 筛选出符合纳入标准的受试者 58 例， 说 明 书 CN 105687475 A 3 2/3 页 4 年龄 21 38 岁， 平均 （28.593.27） 岁， 不孕病程 1 15 年， 平均 （3.842.38） 年。生殖 道炎症情况 ： 感染衣原体 （CT） 或支原体 （UU） 共 10 例， 宫颈糜烂 8 例， 子宫炎 3 例， 输卵管 炎 25 例， 混合感染 （指宫颈糜。
10、烂合并子宫炎症， 或宫颈糜烂合并输卵管炎症， 或子宫炎合并 输卵管炎症， 或 3 者皆具备） 22 例。 58 例患者中肾虚血瘀组 18 例、 湿热瘀结组 20 例、 西 药组 20 例， 经统计学检验， 差异均无显著性意义 （P 0.05） ， 具有可比性。另选择来自门诊 体检的健康妇女 20 例设为正常对照组。观察指标 ：（1） AsAb 合并慢性生殖道炎症在不孕 症患者中的分布情况。 （2） 临床疗效及妊娠情况。 （3） 治疗前后血清 AsAb 定量测定 ： 采用 酶联免疫吸附 （ELISA） 法 （由广州中医药大学妇科实验室采用德国 IBL 公司生产的抗精子 抗体检测试剂盒） ， 操作。
11、过程严格按说明书进行， 在酶标仪上 450 nm 处读 D 值， 根据标准曲 线查出其浓度， 检测结果显示标准曲线与试剂盒提供曲线吻合。 （4） 外周血淋巴细胞亚群、 自然杀伤细胞 （NK 细胞） 及白细胞介素 -6（IL-6） 测定， 均由广州中医药大学第一附属医院 中心实验室进行检测。外周血淋巴细胞亚群 （CD3 、 CD4 、 CD8 、 CD4 /CD8 ） 及 NK 细胞采用流式细胞术进行测定， 由美国 Beckman Coulter 公司生产的 ALTRA 型流式细胞仪 测定， 试剂为 CD3 /NK、 CD4 /CD8 双色直标单克隆抗体及溶血剂， 由 IMMUNOTECH 公司。
12、 提供 ； IL-6 定量水平测定采用双抗体 ELISA 法 （试剂盒购至深圳晶美生物有限公司） ， 操作 过程严格按说明书进行， 检测结果显示标准曲线与试剂盒提供曲线吻合。 （5） AsAb 与各因 素相关性分析。疗效评定 : 疗效标准参照 中药新药临床研究指导原则 中不孕症的疗效 标准拟定。治愈 ： 经 1 2 个疗程治疗后， 1 年内妊娠 ； 或抗精子抗体 AsAb 转阴。有效 ： 经 12个疗程治疗后， AsAb含量下降1/2以上、 实验室指标及临床症状有改善， 但1年内未妊 娠。无效 ： 经 1 2 个疗程治疗后， AsAb 含量下降不足 1/2， 实验室指标及临床症状改善不 明显。。
13、 结果:AsAb+合并慢性生殖道炎症在不孕症患者中的分布情况 200例不孕症患者中 原发性不孕 91 例， 继发性不孕 109 例， 其中 AsAb 阳性 96 例， 阳性率为 48。而合并生殖道 炎症者 122 例中 AsAb 62 例， 占阳性率的 64.58； 非炎症者 78 例中 AsAb 34 例， 占阳 性率的 35.42。炎症与非炎症 AsAb 阳性率比较， 差异有显著性意义 （P 0.05） 。3 组 临床疗效比较 ： 肾虚血瘀组、 湿热瘀结组、 西药组总有效率分别为 77.8、 75.0、 70.0， 3 组疗效比较， 差异无显著性意义 （P 0.05） ， 肾虚血瘀组治愈 。
14、5 例中妊娠 2 例， 湿热瘀结 组治愈 7 例中妊娠 2 例， 西药组治愈 7 例中妊娠 1 例。 0004 发明目的 ： 为了克服现有治疗不孕症， 采用西医治疗本病多用口服强的松、 卡斯迈 欣为主， 但效果不太理想的不足， 我发明了一种治疗免疫性不孕症与慢性生殖道炎症的方 法， 我经过多年的临床实践， 认为本病病机主要是肾虚冲任损伤， 急性期以感染邪毒或湿热 内蕴为主， 慢性期则久病及肾入络。益肾活血 I 号方是研制的经验方， 有补肾养血、 活血祛 瘀之功效 ； 清湿化瘀合剂有清热化湿、 活血化瘀之功效。本研究结果提示， 清湿化瘀合剂通 过有效控制炎性反应， 从源头上清除产生 AsAb 的。
15、病因。益肾活血 I 号方可以提高机体的免 疫功能， 增强机体对炎症的反应性。 二方既可提高已被减弱的免疫稳定功能， 又抑制了亢进 的异常免疫反应， 通过调节 Th /Ts （CD4+/CD8+） 的偏移来调整机体的免疫功能， 使 Ts 与 Th 保持平衡， 清除 AsAb 和避免 AsAb 的进一步产生， 促进妊娠。验之临床， 取得满意疗效。 0005 技术方案 ： 肾虚血瘀组 ： 以益肾活血 I 号方 （由菟丝子 20g、 当归 12g、 桃仁 12g、 茺 蔚子 15g、 熟地 15g、 女贞子 15g、 枸杞子 15g、 金樱子 18g 等 10 味中药组成） 治疗， 每日 1 剂， 水。
16、煎服， 经期停服。 湿热瘀结组 ： 以清湿化瘀合剂 （由丹参20g、 败酱草20g、 茵陈15g、 王不留 说 明 书 CN 105687475 A 4 3/3 页 5 行 20g、 黄柏 12g、 蒲公英 15g、 郁金 12g、 车前草 20g、 桃仁 12g 等 11 味中药组成） 治疗， 每日 1 剂， 水煎服， 经期停服。中药方剂由广州中医药大学第一附属医院门诊中药房统一代煎。 治疗 3 个月为 1 个疗程， 观察 1 2 个疗程。停药后随访 1 年， 观察妊娠情况。 0006 发明有益效果 ： 肾虚血瘀组、 湿热瘀结组、 西药组总有效率分别为 77.8、 75.0、 70.0， 3。
17、 组疗效比较， 差异无显著性意义 （P 0.05） ， 肾虚血瘀组治愈 5 例中妊娠 2 例， 湿热瘀结组治愈 7 例中妊娠 2 例， 西药组治愈 7 例中妊娠 1 例。 0007 最佳实施方式 ： 运用中药治疗。 0008 创新之处 ： 本项新型发明专利涉及一种治疗免疫性不孕症与慢性生殖道炎症的方 法， 它克服了现有治疗不孕症， 采用西医治疗本病多用强的松、 卡斯迈欣为主， 但效果不太 理想的不足。方中方益肾活血 I 号方， 有补肾养血、 活血祛瘀之功效 ； 清湿化瘀合剂有清热 化湿、 活血化瘀之功效。本研究结果提示， 清湿化瘀合剂通过有效控制炎性反应， 从源头上 清除产生 AsAb 的病因。益肾活血 I 号方可以提高机体的免疫功能， 增强机体对炎症的反应 性。二方既可提高已被减弱的免疫稳定功能， 又抑制了亢进的异常免疫反应， 通过调节 Th /Ts（CD4+/CD8+） 的偏移来调整机体的免疫功能， 使 Ts 与 Th 保持平衡， 清除 AsAb 和避免 AsAb 的进一步产生， 促进妊娠。 说 明 书 CN 105687475 A 5 。