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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201610261990.3 (22)申请日 2016.04.26 (71)申请人 青岛正大海尔制药有限公司 地址 266000 山东省青岛市经济技术开发 区团结路3601号 (72)发明人 王明刚 陈阳生 任莉 臧云龙 孙桂玉 刘晓霞 (51)Int.Cl. A61K 9/30(2006.01) A61K 31/444(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 19/06(2006.01) (54)发明名称 一种托匹司他肠溶片及其制备方法 (57)摘要。
2、 本发明公开了一种托匹司他肠溶片及其制 备方法， 本发明的托匹司他肠溶片由托匹司他片 芯和包裹在其外的肠溶包衣层组成， 所述片芯包 括托匹司他、 填充剂和崩解剂， 所述肠溶包衣层 包括肠溶材料、 增塑剂和润滑剂， 制备时在托匹 司他片芯外裹上肠溶包衣层即得。 本发明可提高 托匹司他的生物利用度， 减少药物对胃黏膜刺 激， 且制备工艺简单， 所得产品质量稳定， 适合大 规模生产。 权利要求书1页 说明书5页 CN 105748427 A 2016.07.13 CN 105748427 A 1.一种托匹司他肠溶片， 由托匹司他片芯和包裹在其外的肠溶包衣层组成， 所述片芯 包括托匹司他、 填充剂和崩。
3、解剂， 所述肠溶包衣层包括肠溶材料、 增塑剂和润滑剂， 其特征 在于， 按重量百分比记， 各组分含量为： 托匹司他 15% 填充剂 50% 崩解剂 5% 肠溶材料 20% 增塑剂 5% 润滑剂 5%。 2.按照权利要求1所述的托匹司他肠溶片， 其特征在于所述填充剂为微晶纤维素； 所述 崩解剂为交联羧甲基纤维素钠； 所述肠溶材料为丙烯酸树脂号、 丙烯酸树脂号， 且重量 比为1： 1； 所述增塑剂为柠檬酸三乙酯； 所述润滑剂为硬脂酸镁。 3.制备权利要求1所述的托匹司他肠溶片的方法， 包括以下步骤： (1)按重量百分比取托匹司他、 填充剂和崩解剂混合均匀， 以无水乙醇为粘合剂， 20-24 目筛制。
4、粒， 干燥后压片， 得托匹司他片芯； (2)用80%乙醇溶解肠溶材料、 增塑剂和润滑剂， 制成肠溶包衣液； (3)将步骤 （2） 配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤 （1） 制备好的托匹司他片芯表面， 干 燥后得到托匹司他肠溶片。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 105748427 A 2 一种托匹司他肠溶片及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种西药制剂技术， 尤其涉及一种托匹司他肠溶片， 本发明还涉及该 肠溶片的制备方法， 属医药技术领域。 背景技术 0002 高尿酸血症是指血清尿酸值超过7.0mg/dL， 是尿酸盐沉积症 （痛风性关节炎、 肾损 伤等） 的主要病因， 表现为。
5、血清尿酸浓度超过体液中的溶解度。 痛风是随着血尿酸水平升 高， 过饱和状态的尿酸钠微小结晶析出， 沉积于关节、 滑膜、 肌腱、 肾及结缔组织等组织或器 官， 形成痛风结石， 引发急、 慢性炎症和组织损伤， 出现关节炎、 尿路结石及肾疾病等多系统 损害。 我国约有痛风、 高尿酸血症患者1.2亿人， 高发年龄为中老年男性和绝经后女性， 但近 年来有年轻化趋势。 目前现正在使用的降尿酸药物都有不同程度的缺点， 仍需进行改善。 0003 托匹司他是无嘌呤结构的选择性黄嘌呤氧化酶 （XOR） 抑制剂。 对氧化型和还原型 的XOR均有显著的抑制作用， 因而其降低尿酸的作用更强大、 持久， 因此托匹司他可用。
6、于治 疗痛风、 高尿酸血症。 与别嘌呤醇相比有两个明显优势： 1、 别嘌呤醇只对还原型的XOR有抑 制作用， 而托匹司他对氧化型和还原型的XOR均有显著的抑制作用， 因而其降低尿酸的作用 更强大、 持久； 2、 由于别嘌呤醇为嘌呤类似物， 不可避免的造成涉及嘌呤及吡啶代谢其他酶 活性的影响， 因此别嘌呤醇治疗中， 需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平， 由此也带 来由于药物蓄积所致的严重甚至致命的不良反应， 而托匹司他为非嘌呤类XOR抑制剂， 因此 具有更好的安全性。 0004 肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物， 而在要求的时间 内， 于pH6.8磷酸盐缓冲溶液中大部分或。
7、全部释放药物的制剂。 肠溶片是肠溶制剂的一种， 可避免药物受到胃内酶类或胃酸的破坏， 避免药物对胃黏膜刺激， 提供延迟释放的作用， 将 主要由小肠吸收的药物尽可能以最高浓度传递至该部位， 有助于提高生物利用度。 发明内容 0005 为了克服现有技术不足， 研发一种质量稳定、 制备工艺简单的肠溶片， 本发明通过 大量试验对辅料筛选和工艺优化， 提供一种托匹司他肠溶片， 该肠溶片质量稳定， 生物利用 度高， 制备工艺简单。 0006 为实现上述目的， 本发明采取的技术方案是： 一种托匹司他肠溶片， 包括托匹司他、 填充剂、 崩解剂、 肠溶材料、 增塑剂、 润滑剂， 其特 征在于， 按重量百分比记，。
8、 各组分含量为： 托匹司他 10-20% 填充剂 45-55% 崩解剂 5-10% 肠溶材料 15-25% 增塑剂 3-10% 说 明 书 1/5 页 3 CN 105748427 A 3 润滑剂 3-10% 优选地， 按重量百分比记， 各组分含量为： 托匹司他 15% 填充剂 50% 崩解剂 5% 肠溶材料 20% 增塑剂 5% 润滑剂 5% 其中， 所述填充剂为微晶纤维素； 所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠； 所述肠溶材料为 丙烯酸树脂号、 丙烯酸树脂号或聚乙烯醇钛酸酯中的一种或几种； 所述增塑剂为柠檬 酸三乙酯； 所述润滑剂为硬脂酸镁。 0007 其中， 所述肠溶材料优选为丙烯酸树脂号、 。
9、丙烯酸树脂号； 优选地， 丙烯酸树 脂号、 丙烯酸树脂号的重量比为1： 1。 0008 本发明的托匹司他肠溶片可以按下述方法制备： (1)按重量百分比取托匹司他、 填充剂和崩解剂混合均匀， 以无水乙醇为粘合剂， 20-24 目筛制粒， 干燥后压片， 得托匹司他片芯； (2)用80%乙醇溶解肠溶材料、 增塑剂和润滑剂， 制成肠溶包衣液； (3)将步骤 （2） 配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤 （1） 制备好的托匹司他片芯表面， 干 燥后得到托匹司他肠溶片。 0009 本发明涉及的托匹司他肠溶片具有以下有益效果： (1)质量稳定， 可减少药物对胃黏膜的刺激， 肠溶效果理想， 提高生物利用度； (2)。
10、所选辅料常见， 制备工艺简单， 所得产品质量稳定， 适合大规模生产。 具体实施方式 0010 下面结合实施例对本发明的具体实施方式作进一步描述， 但这些实施例仅是范例 性的， 并不对本发明的范围构成任何限制。 本领域技术人员应该理解的是， 在不偏离本发明 的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换， 但这些修改和替换 均落入本发明的保护范围内。 0011 一种托匹司他肠溶片的制备方法， 包括以下步骤： (1)按重量百分比取托匹司他、 填充剂和崩解剂混合均匀， 以无水乙醇为粘合剂， 20-24 目筛制粒， 干燥后压片， 得托匹司他片芯； (2)用80%乙醇溶解肠溶材料、 增塑剂。
11、和润滑剂， 制成肠溶包衣液； (3)将步骤 （2） 配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤 （1） 制备好的托匹司他片芯表面， 干 燥后得到托匹司他肠溶片。 0012 实施例1-6 托匹司他肠溶片的制备 按下述处方中的原辅料， 按上述制备方法， 制得托匹司他肠溶片。 其中，“/” 代表未使 用。 说 明 书 2/5 页 4 CN 105748427 A 4 0013 试验例1 实施例1-6所得托匹司他肠溶片的溶出度测定 根据 中国药典 2015年版四部通则9013 “缓释、 控释和迟释制剂指导原则” ， 以pH1.2人 工胃液和pH6.8的人工肠液介质， 分别精密称取实施例1-6所制得的托匹司他肠溶片。
12、适量 （约100mg） ， 按照 中国药典 2015年版四部通则0931测定溶出度。 测定结果见表1和表2。 0014 表1 实施例1-6所得托匹司他肠溶片在人工胃液中溶出度考察表 从表1可以看出， 实施例16所制得的托匹司他肠溶片在pH1.2人工胃液中溶出缓慢， 4h溶出最高仅9.6%， 具有较好的耐酸性； 其中实施例4的托匹司他肠溶片在4h溶出最少， 说 明使用丙烯酸树脂号和丙烯酸树脂号作为包衣的肠溶材料所制成的托匹司他肠溶片 耐酸性最佳。 0015 表2 实施例1-6所得托匹司他肠溶片在人工肠液溶中溶出度考察表 说 明 书 3/5 页 5 CN 105748427 A 5 从表2可以看出。
13、， 实施例16所制得的托匹司他肠溶片在pH6.8人工肠液中释放迅速， 可达到速释的目的； 其中实施例4的托匹司他肠溶片在60min溶出度最高， 说明使用丙烯酸 树脂号和丙烯酸树脂号作为包衣的肠溶材料所制成的托匹司他肠溶片在肠道中速释 效果最佳。 0016 实施例7-11 托匹司他肠溶片的制备 按下述处方中的原辅料， 按上述制备方法， 制得托匹司他肠溶片。 0017 试验例2 实施例7-11所得的托匹司他肠溶片溶出度测定 测定方法同试验例1， 测定结果见表3和表4。 0018 表3 实施例7-11所得托匹司他肠溶片在人工胃液溶出度考察表 说 明 书 4/5 页 6 CN 105748427 A 。
14、6 从表3可知， 实施例9的托匹司他肠溶片在pH1.2人工胃液中溶出最缓慢， 说明当肠溶材 料丙烯酸树脂号与丙烯酸树脂号的重量之比为1:1时， 所制得的托匹司他肠溶片耐酸 性最佳。 0019 表4 实施例7-11所得托匹司他肠溶片在人工肠液中溶出度考察表 从表4可知， 实施例9的托匹司他肠溶片在pH6.8人工肠液中释放迅速， 在60min内溶出 度最高， 说明当肠溶材料丙烯酸树脂号与丙烯酸树脂号的重量之比为1:1时， 所制得的 托匹司他肠溶片在肠道中速释效果最佳。 0020 综上所述， 可知当使用丙烯酸树脂号与丙烯酸树脂号作为肠溶材料， 且两者 的重量比为1:1时， 说制得的托匹司他肠溶片在胃液中耐酸性佳， 在肠液中溶出度高， 效果 最佳。 说 明 书 5/5 页 7 CN 105748427 A 7 。