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1、(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201480048337.8 (22)申请日 2014.08.29 13182970.7 2013.09.04 EP A61K 31/19(2006.01) A61P 17/12(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61K 36/00(2006.01) A61K 31/23(2006.01) A61K 31/60(2006.01) A61K 31/194(2006.01) A61K 31/17(2006.01) (71)申请人 波利凯姆有限公司 地址 卢森堡卢森堡 (72)发明人 F麦尔莱德 G约布 (74)专利代理。
2、机构 北京市中咨律师事务所 11247 代理人 张朔 黄革生 (54) 发明名称 三氟乙酸作为治疗过度角化皮肤损伤的角质 层分离剂的用途 (57) 摘要 本发明涉及三氟乙酸及其生理学可接受的盐 作为角质层分离剂来治疗以表皮产生过量皮肤为 特征的皮肤损伤的用途。 (30)优先权数据 (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2016.03.02 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/EP2014/068386 2014.08.29 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2015/032700 EN 2015.03.12 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专。
3、利申请 权利要求书2页 说明书8页 CN 105555264 A 2016.05.04 CN 105555264 A 1.三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 用作角质层分离剂来治疗包括光化性(日光性)角 化病、 寻常疣和生殖器疣、 毛囊角化过度和痤疮、 跖角化过度在内的皮肤或粘膜损伤。 2.根据权利要求1所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于其经局部途径施 用。 3.根据权利要求2所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于其以半固体或液 体制剂的方式施用。 4.根据权利要求3所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述半固体或液 体制剂是溶液剂、 乳剂、 混悬剂、 霜剂、 凝胶剂。
4、或软膏剂。 5.根据权利要求3和4所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述半固体或 液体制剂具有0.1至20、 更优选1至15、 最优选5至10的w/w浓度的三氟乙酸或 其生理学可接受的盐。 6.根据前述权利要求任一项所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述盐 为钠盐或钙盐。 7.根据前述权利要求任一项所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于其与至 少一种另外的活性成分组合地或在时间上接近地施用。 8.根据权利要求7所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种另 外的活性成分选自角质层分离剂； 二元羧酸、 酯或酰胺、 植物提取物及其phytosomes、。
5、 柔润 剂、 增湿剂和保湿剂、 增塑剂、 抗氧化剂； 硅酮化合物(硅氧烷和硅烷)； 成膜、 混悬和增粘聚 合物； 抗微生物剂。 9.根据权利要求8所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种角 质层分离剂选自水杨酸、 乙醇酸、 脲、 乳酸、 柠檬酸、 苹果酸。 10.根据权利要求8所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种二 元羧酸、 酯或酰胺选自壬二酸或壬二酰二甘氨酸钾。 11.根据权利要求8所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种植 物提取物选自锯叶棕(Serenoa serrulata)果实提取物、 胡麻(Sesamum indicum)籽。
6、油、 刺 阿干(Argania spinosa)仁油、 没药醇、 三甲基甘氨酸、 乳香(Boswellia Serrata) (Olibanum)树脂提取物、 欧洲越桔(Vaccinium myrtillus)籽油、 月见草(Oenothera biennis)油、 光果甘草(Glycyrrhiza glabra)根提取物、 柳叶菜(Epilobium fleischeri) 提取物、 燕麦(Avena sativa)提取物、 真芦荟(Aloe vera)提取物。 12.根据权利要求8所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种柔 润剂选自庚酸,2,2-二甲基三亚甲基酯、 聚氧丙。
7、烯烷基醚、 乳酸十二烷基酯、 碳酸双(2-乙基 己基)酯、 必需脂肪酸(亚油酸和亚麻酸)、 甘油三酯、 甾醇酯、 植物甾醇、 蜡酯、 游离甾醇、 游 离脂肪酸、 磷脂、 C6-C22醇、 正烷烃如液体石蜡、 凡士林、 氢化聚癸烯。 13.根据权利要求8所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种硅 酮化合物选自环甲硅油、 二甲硅油、 烷基二甲硅油、 二氧化硅、 硅酮胶、 硅酮高弹体或树脂。 14.根据权利要求8所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种增 湿剂和/或保湿剂选自多元醇、 甘油、 山梨醇、 丙烷二醇、 丙二醇、 双丙二醇、 聚乙二醇(PEG、 泛醇； 。
8、NMF(天然保湿因子)组分、 氨基酸、 吡咯烷酮羧酸及其盐、 乳酸钠、 肽。 15.根据权利要求8所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种增 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 105555264 A 2 塑剂选自C1-C5醇、 脲和脲基化合物如尿囊素。 16.根据权利要求8所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种抗 氧化剂选自维生素及其衍生物、 生育酚、 抗坏血酸棕榈酸酯、 醋酸生育酚。 17.根据权利要求8所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种成 膜、 混悬和增粘剂选自天然来源的聚合物如黄原胶、 纤维素衍生物、 壳聚糖衍生物和合。
9、成来 源的聚合物如聚维酮、 共聚维酮、 丙烯酸衍生物(卡波姆)、 聚酰胺聚合物、 烷基酰胺共聚物。 18.根据权利要求8所用的三氟乙酸或其生理学可接受的盐， 特征在于所述至少一种抗 微生物剂选自癸二醇、 戊二醇、 苯甲醇、 苯乙醇、 辛甘醇、 苯丙醇、 乙基己基甘油、 水杨酸。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 105555264 A 3 三氟乙酸作为治疗过度角化皮肤损伤的角质层分离剂的用途 0001 本发明涉及用于治疗角化过度症(hyperkeratoses)的三氟乙酸及其生理学可接 受的盐。 0002 发明背景 0003 在致病原因方面不同的大量皮肤疾病和病症具有共同的表皮外层(也。
10、称为角质 层)增厚， 后者通常与角蛋白(角质层的组成蛋白)的性质异常有关， 并且通常还伴有下层颗 粒层的增加。 它们包括光化性( 日光性 )角化病、 寻常疣、 生殖器疣、 毛囊角化过度 (follicular hyperkeratinization)和痤疮、 跖角化过度等。 0004 光化性角化病(也称为 “日光性角化病” 和 “老年性角化病” )是一种皮肤增厚、 鳞状 或痂状斑块的病症(Fitzpatrick s Dermatology in General Medicine,McGraw-Hill 2003,第720-721页)。 其在浅肤色的人中更常见， 并且其与经常暴露于日光的那些人有。
11、关， 因为其通常伴随有日光损伤。 当皮肤经常性地暴露于日光时， 这些损伤逐渐发生， 并且出现 增厚、 鳞状和痂状区域。 鳞状和痂状部分是干的和粗糙的。 所述损伤以平坦的鳞状区域开 始， 随后长成硬的疣样区域。 光化性角化病部位的尺寸通常介于2至6毫米之间， 可以是深色 或浅色、 黄褐色、 粉色、 红色、 所有这些的组合或者具有与周围皮肤相同的色素。 损伤可以出 现在任何暴露于日光的区域， 例如面部、 耳、 颈、 头皮、 胸部、 手背、 前臂或唇。 0005 寻常疣(或寻常性疣、 扁平疣)通常为小的， 生长粗糙的， 典型地在人手或足部， 但 经常在其它部位， 其可以类似于花椰菜或实心疱。 它们由。
12、病毒感染引起， 特别是由多种类型 的人乳头瘤病毒(HPV)之一引起(Fitzpatrick s Dermatology in General Medicine, McGraw-Hill 2003,第2119-2125页)。 存在许多类型的疣， 最常见的疣被认为大多是无害 的。 可能从其他人感染疣； 它们是接触传染的， 通常在破损皮肤区域进入身体。 它们能够持 续数年， 并且在化学或手术去除之后可复发。 0006 生殖器疣(或尖锐湿疣、 性病疣、 肛门疣和肛门生殖器疣)是由人乳头瘤病毒(HPV) 的某些亚型引起的性传播疾病的症状。 其在与受感染的配偶进行口交、 性交或肛交期间通 过直接的皮肤与皮。
13、肤接触而传播。 疣是生殖器HPV感染的最容易辨识的症状， 90的生殖器 疣病例由6型和11型引起。 病毒颗粒能够经由在性活动期间出现的在生殖器区域的显微擦 伤穿透皮肤和粘膜表面。 生殖器疣通常呈簇状出现， 可以是非常微小的， 或者可以在生殖器 区域中扩散成大块。 在其它情况下， 它们看起来像小茎杆。 在女性中， 它们出现在阴道外部 或内部、 子宫颈上或肛门周围(或内部)。 它们在男性中大约类似地流行， 但是症状可能较不 明显。 当出现症状时， 它们通常出现在阴茎顶部。 罕见地， 生殖器疣也可出现在已经与感染 者口交的人的口腔或咽喉中。 0007 毛囊角化过度是以皮脂腺中角蛋白过度发育、 导致粗。
14、糙、 锥形、 隆起的丘疹为特征 的皮肤病症。 其开口通常被镶嵌的白色皮脂栓所封闭。 这是粉刺形成的初始原因， 粉刺形成 是痤疮的基础(Fitzpatrick s Dermatology in General Medicine,McGraw-Hill 2003, 第674-675页)。 0008 跖角化过度是足底的角化过度。 其经常是疼痛的， 需要定期去除死皮以获得症状 缓解。 说 明 书 1/8 页 4 CN 105555264 A 4 0009 所有上述病症都可以通过切除过量的皮肤/粘膜来进行手术治疗， 或者可以受益 于用角质层分离剂治疗。 在角质层分离治疗中， 最常用的是水杨酸。 其需要连。
15、续应用和定期 去除最上面的皮肤层。 治疗的时间长且疼痛。 例如， 寻常疣的治疗需要应用水杨酸产品至少 12周。 生殖器疣可以通过鬼臼毒素(podophyllotoxine)和咪喹莫德来治疗， 但是这些药物 具有腐蚀性， 必须非常小心地仅应用在皮肤损伤上。 光化性角化病可以受益于用双氯芬酸 进行治疗， 但是治疗同样是长久的， 每日两次应用达至少30天。 0010 因此， 仍然对安全有效地治疗过度角化病症存在重要的医学需要。 0011 三氟乙酸是已知是全身性麻醉剂氟烷的末端代谢物的小分子。 TFA在治疗中是未 知的， 尽管已知其钠盐(NaTFA)不具有显著毒性和已知其钙盐在动物试验模型中抑制肿瘤 。
16、生长和对实体瘤细胞发挥体外细胞毒活性(WO 03/006031)。 三氟乙酸钙进一步证实其对多 发性骨髓瘤、 慢性和急性髓性白血病人细胞系以及人骨髓干细胞具有体外细胞毒活性(WO 2006/032458)。 三氟乙酸的钙盐还显示出相关的抗血管生成活性(Bussolati B.等人, Microvascular Research 2009,78:272-277)， 提示可能用于制备治疗动脉粥样硬化斑块、 类风湿性关节炎、 银屑病、 糖尿病性视网膜病、 酒渣鼻和瘢痕瘤的药剂(WO 2006/000339)。 0012 现在已经令人惊奇地发现： 三氟乙酸具有重要的剥离活性， 可用于治疗其中需要 使用。
17、角质层分离剂的病症。 0013 发明描述 0014 本发明涉及三氟乙酸或其生理学可接受的盐作为角质层分离剂来治疗以表皮产 生过量皮肤为特征的皮肤或粘膜损伤的用途。 0015 对于本发明的目的， 三氟乙酸或其生理学可接受的盐可以被适宜地配制成用于局 部应用。 0016 对于局部应用， 三氟乙酸或其盐可以是含有三氟乙酸或其盐连同至少可药用赋形 剂和/或助剂的半固体或液体制剂的形式； 这类制剂可以是溶液、 乳剂或混悬剂、 霜剂、 凝胶 剂、 棒和软膏剂的形式。 0017 这类半固体或液体制剂可以具有0.1至20、 更优选1至15、 最优选5至 10的w/w浓度的三氟乙酸。 它们特别适于通过直接应用于。
18、损伤上来治疗皮肤或粘膜增厚 损伤。 0018 这些药物组合物可以根据常规技术来制备， 可以含有可药用赋形剂、 助剂和/或载 体， 并且还可以组合地含有具有互补的或在任意情形下有用的活性的一种或多种活性成 分。 0019 可以在本发明的治疗中与三氟乙酸组合使用的活性剂包括但不限于角质层分离 剂， 例如二元羧酸、 酯或酰胺、 植物提取物及其柔润剂、 增湿剂和保湿剂、 增塑剂、 抗氧化剂； 硅酮化合物(硅氧烷和硅烷)； 成膜、 混悬和增粘聚合物； 抗微生物剂。 所 述活性成分可以与三氟乙酸一起施用(即， 它们可以例如被包含在与三氟乙酸相同的组合 物中)， 或者它们可以与三氟乙酸分别地或在时间上接近地。
19、施用， 通过全身(口服、 静脉内、 肌内)途径或通过局部途径直接施用于皮肤或粘膜损伤上。 0020 角质层分离剂的实例包括 -羟基酸、 -羟基酸、 水杨酸、 乙醇酸、 脲、 乳酸、 柠檬酸、 苹果酸； 二元羧酸、 酯或酰胺， 例如壬二酸、 壬二酰二甘氨酸钾； 植物提取物的实例包括锯叶 棕(Serenoa serrulata)果实提取物、 胡麻(Sesamum indicum)籽油、 刺阿干(Argania 说 明 书 2/8 页 5 CN 105555264 A 5 spinosa)仁油、 没药醇、 三甲基甘氨酸、 乳香(Boswellia Serrata,Olibanum)树脂提取物、 欧洲。
20、越桔(Vaccinium myrtillus)籽油、 月见草(Oenothera biennis)油、 光果甘草 (Glycyrrhiza glabra)根提取物、 柳叶菜(Epilobium fleischeri)提取物、 燕麦(Avena sativa)提取物、 真芦荟(Aloe vera)提取物； 柔润剂的实例包括庚酸2,2-二甲基三亚甲基 酯、 聚氧丙烯烷基醚、 乳酸十二烷基酯、 碳酸双(2-乙基己基)酯、 必需脂肪酸(亚油酸和亚麻 酸)、 甘油三酯、 甾醇酯、 植物甾醇、 蜡酯、 游离甾醇、 游离脂肪酸、 磷脂、 C6-C22醇、 正烷烃如 液体石蜡、 凡士林、 氢化聚癸烯； 增湿剂。
21、和保湿剂的实例包括多元醇、 甘油、 山梨醇、 丙烷二 醇、 丙二醇、 双丙二醇、 聚乙二醇(PEG、 泛醇； NMF(天然保湿因子)组分、 氨基酸、 吡咯烷酮羧 酸及其盐、 乳酸钠、 肽； 增塑剂的实例包括C1-C5醇、 脲和脲基化合物如尿囊素； 抗氧化剂的 实例包括维生素及其衍生物、 生育酚、 抗坏血酸棕榈酸酯、 醋酸生育酚； 硅酮化合物的实例 为二甲硅油、 聚二甲基硅氧烷醇、 烷基二甲硅油、 烷基二甲硅油共聚多元醇(alkyl dimethicone copolyols)、 硅酮酯、 环甲硅油、 二氧化硅、 硅酮高弹体和树脂； 成膜、 混悬和 增粘剂的实例包括天然来源的聚合物如黄原胶、 纤。
22、维素衍生物、 壳聚糖衍生物和合成来源 的聚合物如聚维酮、 共聚维酮、 丙烯酸衍生物(例如卡波姆)、 聚酰胺聚合物、 烷基酰胺共聚 物； 抗微生物剂的实例包括癸二醇(decylene glycol)、 戊二醇(pentylene glycol)、 苯甲 醇、 苯乙醇、 辛甘醇、 苯丙醇、 乙基己基甘油、 水杨酸。 0021 根据本发明制备的组合物的实例包括用于局部应用的霜剂、 凝胶剂、 软膏剂、 溶液 剂、 乳剂和混悬剂。 0022 现在将通过下述实施例更详细地描述本发明的药物组合物和用途。 0023 实施例1 0024 制备了具有下述w/w组成的局部用凝胶制剂： 0025 0026 制备 00。
23、27 在主容器中加入在部分水中的增稠剂(例如黄原胶)， 充分分散至均匀。 将组分2和 组分3分别溶于之前用组分1酸化的部分水中。 混合直到获得澄清溶液。 合并两相， 将酸化的 溶液加入到主容器中。 在剧烈搅拌下混合直到得到均匀的凝胶。 使用组分1的部分设定预期 的pH值。 0028 实施例2 0029 制备了具有下述w/w组成的局部用凝胶制剂： 说 明 书 3/8 页 6 CN 105555264 A 6 0030 0031 制备 0032 在主容器中加入在部分水中的增稠剂(例如黄原胶)， 充分分散至均匀。 分别将组 分1溶于剩余的水中。 合并两相并混合直到获得均匀的凝胶。 0033 实施例3。
24、 0034 制备了具有下述w/w组成的水包油型霜剂： 0035 0036 0037 制备 0038 在主容器中， 将组分2、 3、 4、 5溶于部分水中。 加入增稠剂， 将其充分分散直至均匀。 然后， 于70-75加热该相。 在另一个容器中合并组分7、 7、 8、 10、 11， 在搅拌下于70-75加 热该相。 合并在相同温度下加热的两相并均化约10分钟。 冷却至40 ， 按序加入组分1(之前 溶于部分水中)、 12和13， 在每次加入后均化并搅拌。 0039 在适度搅拌下冷却至室温， 并且如果需要的话用适合量的缓冲剂校正pH值。 说 明 书 4/8 页 7 CN 105555264 A 7。
25、 0040 实施例4 0041 制备了具有下述w/w组成的水包油型霜剂： 0042 0043 0044 制备 0045 在主容器中， 将组分2、 3、 4、 5、 部分组分6溶于部分水中。 加入增稠剂， 将其充分分 散直至均匀。 然后， 于70-75加热该相。 在另一个容器中， 合并组分8、 9、 10、 11、 12、 13、 14， 在搅拌下于70-75加热该相。 合并在相同温度下加热的两相， 均化约10分钟。 冷却至40， 同时搅拌。 将组分15、 16、 17分别溶于剩余的组分6中， 将该相加入主容器中， 搅拌约5分钟。 然后按序列加入组分18、 19和20， 在每次加入后均化和搅拌。。
26、 0046 在适度搅拌下冷却至室温。 0047 结果为具有轻质地、 容易在目标皮肤损伤上铺展的均质霜剂。 0048 实施例5 0049 制备了具有下述w/w组成的局部用溶液剂： 说 明 书 5/8 页 8 CN 105555264 A 8 0050 0051 制备 0052 在主容器中引入组分7。 加入组分4(之前溶于部分水中)和组分5， 混合直至均匀。 将组分1、 2、 3分别溶于部分水中。 将该溶液加入主容器中， 混合直至得到澄清溶液。 0053 实施例6 0054 制备了具有下述w/w组成的局部用溶液剂： 0055 0056 制备 0057 在主容器中引入组分7。 加入组分2， 混合直至。
27、其完全溶解。 按序加入之前均溶于部 分水中的组分4和组分1以及组分5。 充分混合直至均匀。 0058 用组分6调节pH值， 混合直至得到澄清溶液。 0059 上述两种局部用溶液是适于经由刷涂装置或泵喷雾应用在皮肤上的快速干燥制 剂。 实施例5和实施例6的局部用溶液剂含有成膜剂聚合物(不限于PVP和HPCH)， 其有助于将 API成分较长时间地保持在原位。 其它适宜的成膜剂可以选自PVP衍生物、 壳聚糖、 纤维素、 丙烯酸酯、 聚甲基丙烯酸烷基酯、 聚酯以及选自防水聚合物如PVP/共聚物、 Tricotanyl PVP、 VP/聚氨甲酰基聚乙二醇酯。 而且， 在上述局部用溶液剂中引入硅酮家族的适。
28、宜组分如 环甲硅油、 二甲硅油、 烷基二甲硅油、 二氧化硅、 硅酮胶(silicone gum)、 硅酮高弹体或树脂 可以获得成膜剂和防水作用。 0060 实施例7 0061 制备了具有下述w/w组成的局部用硅酮包水型乳液剂(lotion)： 说 明 书 6/8 页 9 CN 105555264 A 9 0062 0063 制备 0064 在主容器中引入组分5、 6、 7， 混合直至均匀。 在单独的容器中， 将组分1和组分2溶 于水中。 将组分3加入到含组分2的水相中。 合并两种水溶液， 混合直至均匀。 非常缓慢地将 水相加入主容器中， 同时使用涡轮式混合器均化。 加入组分8， 均化数分钟。 。
29、0065 结果是适于喷雾或用滚珠装置应用于皮肤上的液体乳液剂。 其含有HPCH和硅酮树 酯， 在皮肤上形成有弹性的、 持久且耐洗除的膜。 0066 实施例8 0067 在局部应用于无毛大鼠背部后体内评价了含三氟乙酸钙的制剂的剥离活性。 所用 制剂具有下述组成： 含药配方(D)CaTFA 10.00g、 黄原胶2.00g、 水适量至100.00g。 载体(V)： 黄原胶2.00g、 水适量至100.00g。 0068 在4周龄无毛雄性大鼠(HsdHanTM:RNU-Foxn1rnu ,Harlan Italy srl , Correzzana,意大利)上进行实验。 将10只大鼠的背部分成两部分(。
30、截面积： 2.53.0cm)， 供 局部应用受试制剂。 每日两次应用200 l体积的含药制剂或载体， 共计十天。 在最后施用后 15小时， 通过颈脱位法处死动物， 切除接受治疗的皮肤部分， 小心冲洗以除去余下的制剂， 进行组织学评价。 使用每只动物的未经处理的皮肤样品作为对照(C)。 如下进行组织学评 价： 将皮肤样品在10缓冲福尔马林溶液中固定， 脱水， 埋入JB-4塑料树脂中。 通过显微切 片机(Reichert-Jung)切割冠状切片， 固定在明胶涂布的载玻片上。 用亚甲蓝/甲苯胺蓝将 切片染色用于显微镜检查， 以验证角质层的缺失和皮肤其它部分的状况。 在Leitz Diaplan 显微。
31、镜下评价样本。 0069 结果： 在治疗期间， 一些动物在用(D)处理的区域上出现轻度至重度的红斑和一些 磨蚀。 组织学分析结果显示， 在应用载体的所有动物区域以及在未经处理的对照区域均存 在正常的上皮细胞。 在应用含三氟乙酸盐的受试产品D的区域中， 发现有6只动物的角质层 完全消失， 并且在另一只动物中厚度显著降低。 在进行治疗的动物中仅有3只在D、 V和C之间 没有差异。 得出如下结论： 在70的经处理动物中， 三氟乙酸钙盐作为角质层分离剂是有效 的。 0070 实施例9 0071 在感染了跖疣(寻常疣)的3名患者(2名女性和1名男性)中测试了三氟乙酸的活性 评价， 以评价就皮肤损伤消失和。
32、疼痛而言的功效。 患者在三氟乙酸治疗之前和期间未进行 说 明 书 7/8 页 10 CN 105555264 A 10 任何并行的抗病毒剂或角质层分离剂治疗。 0072 通过临床检查诊断跖疣。 然后， 给予患者实施例3的组合物。 将产品每日两次应用 于皮肤损伤上， 覆盖上塑料贴片。 治疗期持续8-15天。 0073 通过每日自我评价皮肤厚度、 行走疼痛和加压疼痛进行临床评价。 结果如下： 所有 受试者的行走疼痛在3-7天内消失。 加压疼痛也在7天内消失。 从第7天开始， 增厚减少。 该男 性在开始后第8天停止用药。 疣在第15天完全消失。 两位女性持续应用直至第15天， 此时疣 与下面的皮肤层自发地脱离开。 结论是， 在所有受试者中， 应用基于三氟乙酸盐的霜剂成功 地治疗了跖疣。 随后数周没有观察到复发。 说 明 书 8/8 页 11 CN 105555264 A 11 。