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1、(10)授权公告号 CN 102499936 B (45)授权公告日 2013.06.26 CN 102499936 B *CN102499936B* (21)申请号 201110392416.9 (22)申请日 2011.12.01 A61K 31/706(2006.01) A61K 31/137(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61P 11/00(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 11/04(2006.01) (73)专利权人 西北农林科技大学 地址 712100 陕西省西安市杨凌示范区邰。
2、城 路 3 号 (72)发明人 欧阳五庆 周莹 欧阳伸雨 CN 1931130 A,2007.03.21, 权利要求 1-8. CN 101066245 A,2007.11.07, 权利要求 1-45. CN 102166233 A,2011.08.31, 权利要求 1-4. CN 101180064 A,2008.05.14, 权利要求 1-13. (54) 发明名称 一种复方泰利霉素纳米乳口服液及其制备方 法 (57) 摘要 本发明公开了一种复方泰利霉素纳米乳口服 液， 该口服液的粒径为 1 100nm， 由下述质量百 分比的原料制成 ： 表面活性剂 35% 45%、 助表面 活性剂 1%。
3、 5%、 油相 4% 12%、 泰利霉素 1% 3.5%、 盐酸溴己新0.1%0.3%、 余量为去离子水， 上述原料的质量百分比之和为 100%。泰利霉素是 世界上第一个也是目前惟一一个上市的酮内酯类 药物， 具有广谱抗菌活性、 较低的选择耐药性和与 其他酮类抗生素的交叉耐药性 ； 将其与盐酸溴己 新配伍后， 在对呼吸道感染的治疗上显示出了强 大的治疗效果。本发明的复方纳米乳显著提高了 两种药物的活性， 安全性高， 制备简单， 能耗低， 不 需要特殊设备即可大量生产， 在医药领域有广阔 的市场前景。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈欢 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (。
4、19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 (10)授权公告号 CN 102499936 B CN 102499936 B *CN102499936B* 1/1 页 2 1. 一种复方泰利霉素纳米乳口服液， 其特征在于， 由下述质量百分比的原料制成 ： 表面活性剂 35% 45%、 助表面活性剂 1% 5%、 油相 4% 12%、 泰利霉素 1% 3.5%、 盐酸溴己新 0.1% 0.3%、 余量为去离子水， 上述原料的质量百分比之和为 100% ； 所述的表面活性剂是 EL-40、 RH-40、 吐温 -80 和泊洛沙姆 188 中的一种或几种的混合 物。
5、 ； 所述的助表面活性剂是无水乙醇、 1,2- 丙二醇、 丙三醇和聚乙二醇 -600 中的一种或几 种的混合物 ； 所述的油相为乙酸丁酯、 肉桂醛、 香芹酚、 三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一种或几种的混 合物。 2. 根据权利要求 1 所述的复方泰利霉素纳米乳口服液， 其特征在于， 由下述质量百分 比的原料制成 ： 表面活性剂 37% 43%、 助表面活性剂 2% 4%、 油相 5% 10%、 泰利霉素 1.5% 3%、 盐酸溴己新 0.12% 0.24%、 余量为去离子水， 上述原料的质量百分比之和为 100%。 3. 根据权利要求 1 所述的复方泰利霉素纳米乳口服液， 其特征在于， 由下述质量。
6、百分 比的原料制成 ： 表面活性剂39.5%、 助表面活性剂3%、 油相7.8%、 泰利霉素2%、 盐酸溴己新0.2%、 去离子 水 47.5%。 4. 根据权利要求 1 所述的复方泰利霉素纳米乳口服液， 其特征在于 ： 该口服液的粒径 为 1 100 nm。 5. 权利要求 1 所述的复方泰利霉素纳米乳口服液的制备方法， 其特征在于 ： 包括以下 步骤 ： （1） 称取配方比例的表面活性剂、 助表面活性剂、 油相、 泰利霉素、 盐酸溴己新、 去离子 水， 备用 ； （2） 将表面活性剂与助表面活性剂混匀， 然后加入油相， 混匀 ； （3） 加入泰利霉素， 混匀 ； （4） 加入盐酸溴己新， 。
7、混匀 ； （4） 室温下缓慢加入去离子水， 且边加去离子水边搅拌， 直至形成澄清透明、 无色或微 黄色、 粘度小且流动性好的液体， 即得。 权 利 要 求 书 CN 102499936 B 2 1/5 页 3 一种复方泰利霉素纳米乳口服液及其制备方法 技术领域 0001 0001 本发明属于医药领域， 涉及一种酮内酯类抗生素泰利霉素的新剂型， 具体 地说是一种透明稳定的水包油型复方螺旋霉素纳米乳口服液及其制备方法。 背景技术 0002 0002 泰利霉素 (Telithromycin) 是半合成大环内酯 - 林可酰胺 - 链阳菌素 B (MLSB) 家族中的第一个抗菌药物， 属酮内酯类抗生素，。
8、 是针对大环内酯耐药性呼吸道病原 菌而设计的。 具有广谱抗菌活性、 较低的选择性耐药性和与其他酮类抗生素的交叉耐药性。 与大环内酯类相似， 这类化合物通过干扰细菌蛋白质的合成而发挥作用的， 但最大区别在 于泰利霉素对野生型核糖体的结合力较红霉素和克拉霉素分别强约10倍和6倍， 对肺炎链 球菌、 肺炎球菌、 嗜血流感杆菌和莫拉汉菌均有较好疗效， 并较阿奇霉素等大环内酯类强。 在目前社区获得性呼吸道致病菌对 - 内酰胺类、 大多数大环内酯类抗生素耐药性日益增 多的情况下， 泰利霉素的应用开辟了一个新的、 重要的治疗途径。作为美国 FDA 批准 (2004 年 ) 的第一个酮内酯类抗生素， 泰利霉素。
9、是世界上第一个也是目前惟一一个上市的酮内酯 类药物。 主要用于以下种适应证 ： 社区获得性肺炎 （CAP） 、 急性细菌性鼻窦炎 （ABS） 、 18岁 以上慢性支气管炎患者的急性细菌感染性恶化 （ABECB） 以及 12 岁以上患者的扁桃腺炎 咽炎。 该产品在美国一上市， 就以强劲的增长势头创造了良好的市场业绩， 2005年的销售额 相对于前一年的 6400 万美元翻了 3 倍， 高达 1.93 亿美元。由于酮内酯类抗生素一致为业 界所看好， 因此其很有希望将潜移默化地影响整个大环内酯类药物的市场份额。但不可回 避的是， 对于酮内酯类药物来说， 其目前的价格远高于其他常规大环内脂类药物， 且。
10、不溶于 水， 仅能作为口服片剂或胶囊剂使用， 对于有吞咽困难者或孩子使用不方便。 0003 盐酸溴己新， 又名必嗽平、 必消痰、 溴苄环已胺、 溴已胺， 属粘液调节剂， 具有较强 溶解粘液的作用， 促使粘液分泌细胞的溶酶体释出， 使痰中的粘的糖纤维分化裂解 ； 还可抑 制粘液腺和杯状细胞中酸性糖蛋白的合成， 使之分泌粘滞性较低的小分子糖蛋白， 从而使 痰液便于排出， 保持呼吸道顺畅。盐酸溴己新用于支气管炎、 哮喘、 肺气肿等粘痰不易咳出 等症。 由于溴己新是促进粘痰产生和液化的特效药， 虽已上市多年， 仍为治疗普通感染性咳 嗽的首选药。 盐酸溴己新微溶于水， 仅能口服使用， 药物吸收率低， 溶。
11、出量不稳定， 并且对于 有吞咽困难者或孩子使用不方便。 发明内容 0004 本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷， 提供一种溶解性好、 生物利用度高、 物理性质稳定的复方泰利霉素纳米乳口服液。 0005 实现上述发明目的的技术方法是一种水包油型复方泰利霉素纳米乳口服液， 由下 述质量百分比的原料制成 ： 0006 表面活性剂 35% 45%、 助表面活性剂 1% 5%、 油相 4% 12%、 泰利霉素 1% 3.5%、 盐酸溴己新 0.1% 0.3%、 余量为去离子水， 上述原料的质量百分比之和为 100%。 说 明 书 CN 102499936 B 3 2/5 页 4 0007 制备本发明。
12、药物的配方优选质量百分比范围是 ： 0008 表面活性剂 37% 43%、 助表面活性剂 2% 4%、 油相 5% 10%、 泰利霉素 1.5% 3%、 盐酸溴己新 0.12% 0.24%、 余量为去离子水， 上述原料的质量百分比之和为 100%。 0009 制备本发明药物的配方最佳质量百分比是 ： 0010 表面活性剂39.5%、 助表面活性剂3%、 油相7.8%、 泰利霉素2%、 盐酸溴己新0.2%、 去 离子水 47.5%。 0011 所述的表面活性剂是 EL-40、 RH-40、 吐温 -80 和泊洛沙姆 188 中的一种或几种的 混合物。 0012 所述的助表面活性剂是无水乙醇、 1。
13、,2- 丙二醇、 丙三醇和聚乙二醇 -600 中的一种 或几种的混合物。 0013 所述的油相为乙酸丁酯、 肉桂醛、 香芹酚、 三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的一种或几种 的混合物。 0014 本发明在表面活性剂的选择上， 选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性 剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定， 不易受强电解质、 无机盐类的影响， 也不易 受酸碱的影响， 与其他表面活性剂的相容性好， 溶血作用较小。可选用的表面活性剂有 ： EL-40、 RH-40、 吐温 -80 和泊洛沙姆 188 中的一种或几种混合物。 0015 助表面活性剂除了稳定纳米乳以外， 对于泰利霉素及盐酸溴己新的良好溶解性使。
14、 得载药量进一步增大。 0016 本发明根据当乳化油相所需的表面活性剂 HLB 值与表面活性剂相近时， 所形成的 乳状液稳定的原则， 选用的油相为乙酸丁酯、 肉桂醛、 香芹酚、 三乙酸甘油酯和乙酸乙酯的 一种或几种的混合物。 0017 本发明还有一个目的是提供上述复方泰利霉素纳米乳口服液的制备方法， 其特征 在于 ： 包括以下步骤 ： 0018 （1） 称取配方比例的表面活性剂、 助表面活性剂、 油相、 泰利霉素、 盐酸溴己新、 去 离子水， 备用 ； 0019 （2） 将表面活性剂与助表面活性剂混匀， 然后加入油相， 混匀 ； 0020 （3） 加入泰利霉素， 混匀 ； 0021 （4） 加。
15、入盐酸溴己新， 混匀 ； 0022 （4） 室温下缓慢加入去离子水， 且边加去离子水边搅拌， 直至形成澄清透明、 无色 或微黄色、 粘度小且流动性好的液体， 即得。 0023 本发明将泰利霉素与盐酸溴己新联合用药， 既不是药物作用在数量上简单的相 加， 也不是毒副反应相互间机械地抵消， 而是通过药物合理配伍， 在药理学上发挥互补及协 同的作用， 产生出整体综合效应。 在利用抗生素治疗下呼吸道细菌性感染时， 实际增加了痰 液的粘度， 痰液排出不畅， 常常加重病情， 在实际治疗中， 必须使用粘液调节剂以增加抗菌 效果。 0024 本发明的一种复方泰利霉素纳米乳口服液适用于肺炎链球菌、 化脓性链球菌。
16、、 葡 萄球菌、 支原体、 衣原体及军团菌等所致的轻、 中、 重度感染， 主要用于治疗呼吸道感染， 包 括社区获得性肺炎 （CAP） 、 慢性支气管炎急性加剧 （AECB） 、 急性上颌窦炎 （AMS） 、 咽炎和扁 桃体炎。用法 ： 口服， 每次 10 g， 每天 2 次。 说 明 书 CN 102499936 B 4 3/5 页 5 0025 本发明经透射电子显微镜检测， 液滴直径分布在10100 nm之间， 外观为黄 色或无色透明液体， 具有很好的稳定性 ： 0026 1. 经时稳定性 0027 经时稳定性是指纳米乳口服液在室温自然变化条件下贮藏时， 外观随时间 0028 延长而发生变化。
17、的程度。该复方泰利霉素纳米乳口服液持久透明， 未发现浑浊或 沉淀， 说明其经时稳定性好。 0029 2. 热贮稳定性 0030 将该复方泰利霉素纳米乳口服液置于试管， 密封， 置于 37恒温水浴箱中储 存 14 天， 该液贮存后外观透明。 0031 3. 抗冷冻稳定性 0032 将该复方泰利霉素纳米乳口服液于 -4保存一周， 取出后恢复至室温。该复方泰 利霉素纳米乳口服液在 -4时成固体， 恢复至室温后其恢复至透明， 且放置一周后仍透明， 说明该纳米乳状液抗冷冻性好。 0033 4. 加速稳定性 0034 将该复方泰利霉素纳米乳口服液置于试管中， 密封， 于 15000 r/min 离心 20。
18、 min， 未分层， 仍澄清透明。 0035 本发明的一种复方泰利霉素纳米乳口服液与现有技术相比， 具有以下优点 ： 0036 1） 本发明复方纳米乳滴粒径小于 100 nm， 药物脂溶性高， 药物借助载体极易透过 细菌的细胞壁， 能直接在菌体内发挥抗菌或杀菌功能， 极大的提高了泰利霉素的药效， 从而 减少了药物的摄入量 ； 0037 2） 本发明复方纳米乳口服吸收能避免肝首过效应， 减少药物用量， 降低药物毒 性 ； 0038 3） 本发明复方能高效、 杀菌排痰， 特别的对于治疗下呼吸道感染有事半功倍的功 效 ； 0039 4） 热力学稳定性好， 贮存稳定性高， 外观澄清透明， 乳液液滴分散。
19、度良好， 任何不 均匀性或沉淀物均易被发现， 感观品质提高 ； 0040 5） 防腐性能提高， 分散相液体比较小， 能防止细菌的侵入 ； 0041 6） 本品可无限稀释， 可加入饮水中服用， 加入蔗糖等甜味剂亦不影响其药效 ； 0042 7） 制备工艺简单， 适合规模化生产。 具体实施方式 0043 以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。 （所 用纳米乳配方为制备本发明药物的配方最佳重量百分比 ： 表面活性剂 39.5%、 助表面活性 剂 3%、 油相 7.8%、 泰利霉素 2%、 盐酸溴己新 0.2%、 去离子水 47.5%） 0044 试验例 1 复方泰利霉素纳。
20、米乳口服液体外抗菌活性试验 0045 在不同的培养基上分别接种肺炎链球菌、 化脓性链球菌、 金黄色葡萄球菌、 流感嗜 血菌、 黏膜炎莫拉氏菌、 支原体、 衣原体、 军团菌、 大肠杆菌，（以上菌种均由我校微生物实验 室提供） ， 在 37， 培养 24 h 后缓慢向培养基上滴加 0.2%、 0.5%、 1% 复方泰利霉素纳米乳口 服液、 复方泰利霉素悬液 （与 0.5% 复方泰利霉素纳米乳口服液中的泰利霉素及盐酸溴己新 说 明 书 CN 102499936 B 5 4/5 页 6 含量相同） 、 复方红霉素悬液 （与0.5%复方泰利霉素纳米乳口服液中的泰利霉素及盐酸溴己 新含量相同） 悬液各 1。
21、 ml, 经 12 h 培养， 观察抑菌情况， 结果见表 1。 0046 表 1 复方泰利霉素纳米乳口服液体外抗菌活性试验 0047 0048 表 1 的结果清楚表明了 ： 1） 随着浓度的增加复方泰利霉素纳米乳口服液的抗菌活 性也增加， 且在剂量很低时就有药效。而对照组同样剂量的复方泰利霉素悬液抗菌活性显 然不如复方泰利霉素纳米乳口服液效果好， 同样剂量的复方红霉素悬液抗菌效果活性则更 差。 2） 本实验设置的菌种皆为常见的呼吸道感染菌， 其中一些菌种较为顽固， 常规药物的治 疗常常没有很好的效果。泰利霉素作为酮内酯类新药， 加上被包装成纳米乳后药效成倍增 加， 在针对这些顽固菌种时发挥了很。
22、好的杀菌和抑菌作用， 具有广阔的市场前景。 （ “-” 表示 无效，“+” 表示有效） 0049 试验例 2 复方泰利霉素纳米乳口服液与其他制剂治疗效果对比试验 0050 对呼吸系统感染疾病的 40 名患者 （男性患者 18 名、 女性患者 22 名， 年龄 19 62 岁， 平均年龄 43.3 岁） 用复方泰利霉素纳米乳口服液、 罗红霉素片和阿莫西林胶囊在同等 剂量下进行对比治疗， 复方泰利霉素纳米乳口服液总有效率为 100% ； 罗红霉素片总有效率 为87.71% ； 阿莫西林胶囊总有效率为88.93%。 其中复方泰利霉素纳米乳口服液产生药效较 快， 服用疗程短， 易于服用。 0051 以。
23、下通过发明人给出的实施例来进一步阐述本发明一种复方泰利霉素纳米乳口 服液的制备方法。 0052 实施例 1 0053 制备方法 ： 0054 （1） 称取配方比例的表面活性剂、 助表面活性剂、 油相、 泰利霉素、 盐酸溴己新、 去 离子水， 备用 ； 0055 （2） 将表面活性剂与助表面活性剂混匀， 然后加入油相， 混匀 ； 0056 （3） 加入泰利霉素， 混匀 ； 说 明 书 CN 102499936 B 6 5/5 页 7 0057 （4） 加入盐酸溴己新， 混匀 ； 0058 （4） 室温下缓慢加入去离子水， 且边加去离子水边搅拌， 直至形成澄清透明、 无色 或微黄色、 粘度小且流动。
24、性好的液体， 称其重量为 100 g。 0059 配方如下 ： 吐温 -80 9.5 g、 RH-40 30 g、 无水乙醇 2.7 g、 PEG-600 0.3 g、 乙酸丁 酯 7 g、 肉桂醛 0.8 g、 泰利霉素 2 g、 盐酸溴己新 0.2 g、 去离子水 47.5 g， 共计 100 g。 0060 实施例 2 0061 吐温-80 30 g、 EL-40 5 g、 无水乙醇4.5 g、 1,2-丙二醇 0.5 g、 乙酸乙酯3 g、 香 芹酚 1 g、 泰利霉素 1 g、 盐酸溴己新 0.3 g、 去离子水 54.7 g。 0062 实施例 3 0063 吐温 -80 40 g。
25、、 泊洛沙姆 188 5 g、 无水乙醇 1 g、 乙酸丁酯 7 g、 肉桂醛 0.8 g、 三 乙酸甘油酯 2.6 g、 泰利霉素 3.5 g、 盐酸溴己新 0.1 g、 去离子水 40 g。 0064 实施例 4 0065 吐温 -80 35 g、 RH-40 5 g、 无水乙醇 1.2 g、 丙三醇 0.3 g、 乙酸丁酯 10 g、 三乙 酸甘油酯 2 g、 泰利霉素 1.5 g、 盐酸溴己新 0.12 g、 去离子水 44.88 g。 0066 实施例 5 0067 吐温-80 35 g、 泊洛沙姆188 2 g、 无水乙醇3.7 g、 PEG-600 0.3 g、 乙酸乙酯4.2 。
26、g、 肉桂醛 0.8 g、 泰利霉素 1.2 g、 盐酸溴己新 0.24 g、 去离子水 52.56 g。 0068 实施例 6 0069 吐温 -80 35 g、 RH-40 8 g、 无水乙醇 0.7 g、 PEG-600 0.3 g、 乙酸丁酯 7 g、 肉桂 醛 1 g、 三乙酸甘油酯 2 g、 泰利霉素 3 g、 盐酸溴己新 0.15 g、 去离子水 42.85 g。 0070 实施例 7 0071 吐温 -80 25 g、 EL-40 15 g、 无水乙醇 1.7 g、 PEG-600 0.3 g、 乙酸丁酯 7 g、 香芹 酚 1 g、 泰利霉素 1.5 g、 盐酸溴己新 0.2 g、 去离子水 48.3 g。 0072 实施例 8 0073 吐温 -80 40 g、 RH-40 2 g、 无水乙醇 3.7 g、 PEG-600 0.3 g、 乙酸丁酯 8 g、 肉桂 醛 1 g、 三乙酸甘油酯 1 g、 泰利霉素 2.5 g、 盐酸溴己新 0.24 g、 去离子水 41.26 g。 说 明 书 CN 102499936 B 7 。