技术领域
本发明属于药学领域，涉及一种质子泵抑制剂肠溶片及其制备方 法。
背景技术
质子泵抑制剂为苯并咪唑类化合物，用于消化性溃疡、食管反流 病、胃泌素瘤综合症和幽门螺杆菌的治疗。迄今为止，国外已上市的 质子泵抑制剂有奥美拉唑(Omeprazole)、埃索美拉唑(Esomeprazole)、 泮托拉唑(Pantoprazole)、左旋泮托拉唑(S-pantoprazole)、雷贝拉 唑(Rabeprazole)、右旋雷贝拉唑(Dexrabeprazole)、兰索拉唑 (Lansoprazole)、右旋兰索拉唑(Dexlansoprazole)、艾普拉唑 (Ilaprazole)等，国内上市的质子泵抑制剂有奥美拉唑、埃索美拉唑、 泮托拉唑、兰索拉唑、雷贝拉唑等，正在申报注册的有右旋雷贝拉唑、 右旋兰索拉唑等。奥美拉唑于1988年在美国上市，是上市最早的苯 并咪唑类质子泵抑制剂。
CN201310319782.0的发明专利公开了一种质子泵抑制剂肠溶微 丸，包括空白丸心、载药层、隔离层和肠溶层，其特征在于，其中含 有至少一种碱性化合物，其中碱性化合物不超过微丸总重的5％，所 述碱性化合物的粒径D90不高于75um，该发明的肠溶微丸制剂不仅 可以降低碱性化合物对药物的吸附作用，提高药物的体外释放度，还 可以提高质子泵抑制剂周围环境的碱性，增强药物的稳定性。 CN201310319782.0的发明专利说明质子泵抑制剂在碱性较强的环境 中能够保持稳定。不稳定性是这类化合物的一个共同特点，如在光照、 热、酸、氧化等条件下均很容易降解，导致药物的颜色发生变化，如 变红、变紫、变黑等。质子泵抑制剂具有苯并咪唑类化合物结构，具 有弱碱性，在pH大于9以上的条件下趋于稳定。也有一些药物如雷 贝拉唑、右旋雷贝拉唑的稳定性更差，需要pH大于10的条件下才 会稳定，因此，做成药物组合物之后，需要保持载药层、保护层和/ 或隔离层较高的碱性环境，通常我们在载药层、保护层和/或隔离层 加入碱性物质，如碳酸镁、碳酸钙、氧化钙、碳酸钠、碳酸氢钠、氧 化镁、氢氧化镁、氢氧化钙、磷酸盐等。
与载药层的碱性环境不同，肠溶层选用的肠溶材料如聚丙烯酸树 脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等，这种物质 的分子表面含有酯基和游离的羧基，pH值约为3至5，呈酸性。如 在质子泵抑制剂载药层的外层直接包上肠溶衣，载药层的酸性成份与 肠溶衣的弱酸性成份发生化学反应，导致质子泵抑制剂的稳定性下降。 为此，质子泵抑制剂的载药层与肠溶层之间的隔离层对质子泵抑制剂 的稳定性至关重要。
CN201310337036.4的发明专利涉及药物领域，特别涉及一种质 子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂、制备方法。该质子泵抑制剂肠溶微丸 由空白丸芯、载药层、保护层、隔离层、阻水层和肠溶层组成；阻水 层的材料为玉米朊；载药层由质子泵抑制剂、第一粘合剂、第一稳定 剂、第一抗粘剂和增溶剂组成，或者由质子泵抑制剂、第一粘合剂、 第一稳定剂、填充剂、崩解剂和第一遮光剂组成；保护层由第二粘合 剂、第二稳定剂、增塑剂、第二遮光剂和消泡剂组成；隔离层的材料 为包衣材料；肠溶层由肠溶材料、塑化剂和第二抗粘剂组成。该发明 提供的质子泵抑制剂肠溶微丸及其制剂性质稳定，质量可靠，生物利 用度高，可避免“突释效应”和吸潮作用。CN201310337036.4的发 明专利说明，吸潮会影响质了泵抑制剂的稳定性。研究发现，质子泵 抑制剂微丸的含水量超过一定限度时，如超过4.0％，质子泵抑制剂 的稳定性会显著下降，主要表现是有关物质的增加，特别是加速实验 6个月后，有关物质增加1％以上，有些稳定性不好的药物如雷贝拉 唑等有关物质甚至超过1.5％。因此，控制药物水分的含量和/或防止 吸潮是保证质子泵抑制剂药品质量和稳定性的重要手段。然而，现有 的质子泵抑制剂肠溶制剂的隔离层使用的包衣材料除了少数采用玉 米朊等防水材料以外，基本上采用的包衣材料是以羟丙甲纤维素为主 要成份，如欧巴代系列产品。我们知道，羟丙甲纤维素为水溶性的， 无法阻滞质子泵抑制剂产品的吸潮。以水溶性的羟丙甲纤维素作为隔 离层的包衣材料制备的质子泵抑制剂产品，在相对湿度较高或放置在 水(溶出介质)中，水分子通过肠溶层渗透进入隔离层，隔离层中的 磷酸盐缓冲离子对溶于水后成为游离的离子，这种离子与聚丙烯酸树 脂的羧基离子相结合，产生离子迁移作用，肠溶材料裂解，最终质子 泵抑制剂药物释放。
在已公开的发明专利中，涉及奥美拉唑及其药学可接受的盐为活 性成份制备肠溶片的专利如下：
申请号为CN201110347369.6(专利申请人：南京正宽医药科技 有限公司)的发明专利，涉及一种含奥美拉唑的肠溶片剂，含有奥美 拉唑、羟丙基-β-环糊精、醋酸纤维素酞酸酯、甘露醇和羟丙甲纤维 素，其中奥美拉唑与羟丙基-β-环糊精的摩尔比为1：(0.8～2)，且按 重量比计，奥美拉唑∶羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯∶甘露醇＝1： (8～15)：(12～20)。该专利利用固体分散体技术制备奥美拉唑肠溶颗 粒，压片得到奥美拉唑肠溶片。
申请号为CN201010109148.0(专利申请人：山东新时代药业有 限公司)的发明专利，涉及一种奥美拉唑的肠溶片剂及制备方法，本 发明提供一种奥美拉唑的肠溶片剂及制备方法，该肠溶片是由以奥美 拉唑为活性成分的内层片芯和外层肠溶衣组成，片芯和肠溶衣之间无 保护隔离层。其中内层片芯是奥美拉唑的环糊精包合物和其他药学上 可接受的辅料制成，肠溶衣层不含增塑剂，用量为片重的5％～15％。 本发明的优点是提高了奥美拉唑的稳定性和溶出度，大大减少了碱性 材料和各种惰性辅料的用量，奥美拉唑在肠道内平稳快速释放，提高 了生物利用度。该专利同样利用β-环糊精包合物技术，用β-环糊 精将奥美拉唑原料药进行包合，减少了碱性材料的应用，省去了隔离 层包衣。
申请号为CN 201310345211.4(专利申请人：上海海虹实业(集 团)巢湖今辰药业有限公司)的发明专利，涉及本发明公开了奥美拉 唑镁肠溶片及其制作方法。由重量份比为20：80：100：10：30：1的 奥美拉唑镁、微晶纤维素、甘露醇、交联聚维酮、无水碳酸钠、硬脂 酸镁组成的奥美拉唑镁肠溶片的制作方法。该专利未提及隔离层和肠 溶层包衣的处方与工艺。
申请号为CN 201210530305.4(专利申请人：山西云鹏制药有限 公司)的发明专利，涉及一种含奥美拉唑的蓝色肠溶片剂的制备方法， 所采用的技术方案为：按照以下重量份称取所用原料：奥美拉唑35～ 45份，微晶纤维素10～15份，淀粉10～15份，羧甲基淀粉钠1～5 份，碳酸钠2～5份，滑石粉0.5～1份，羟丙基甲基纤维素0.75～2 份，丙烯酸树脂Ⅱ10～15份，乙醇15～20份，亮蓝0.1～0.2份；再 经过混料，将所述干颗粒经过压片后，使用所述滑石粉和剩余所述羟 丙基甲基纤维素溶于5～10份所述乙醇所得的溶液，进行喷雾制内包 衣，再使用所述亮蓝和丙烯酸树脂II溶于剩余所述乙醇所得的溶液， 进行喷雾制外包衣，得到成品奥美拉唑片剂。该专利隔离层采用羟丙 甲纤维素为包衣材料，肠溶材料选择的是丙烯酸树脂II。
申请号为CN 201310169866.0(专利申请人：青岛双鲸药业有限 公司)的发明专利，涉及一种奥美拉唑肠溶片的制备方法，各组分重 量比为：奥美拉唑10～50％；微粉硅胶1.25～6.25％；乳糖30～78％； 共聚维酮2～3％；交联聚维酮5～12％；十八烷基富马酸钠1.5～2.0％； 硬脂酸镁0.5～1.0％；采用干法制粒工艺，将奥美拉唑微粉化后与微 粉硅胶混匀过筛；将共聚维酮、交联聚维酮、乳糖、十八烷基富马酸 钠过筛后，与奥美拉唑、微粉硅胶混匀，加入干法制粒机中，经3-4次 制粒，用60目筛整粒，得干颗粒；将干颗粒、硬脂酸镁用三维混合 机混匀，加入压片机中压片；然后包衣即得到奥美拉唑肠溶片。本发 明配方简单，制备工艺解决了奥美拉唑肠溶片高规格如40mg/片规 格产品的工业化生产问题，制剂的质量可控，产品均匀度好，杂质含 量低。该专利未提及隔离层和肠溶层的处方与工艺。
申请号为CN 201310000100.X(专利申请人：青岛大学)的发明 专利，涉及一种奥美拉唑肠溶双层缓释片剂，本发明公开了一种奥美 拉唑肠溶双层缓释片剂，由速释层和缓释层作为片芯，片芯外包有隔 离衣，隔离衣外包有肠溶衣；所述速释层含有如下重量份的组分：奥 美拉唑1份，崩解剂1～3份，填充剂1～8份，碳酸钾5～15份，粘合 剂适量和硬脂酸镁0.1～1份；所述缓释层含有如下重量份的组分：奥 美拉唑3份，羟丙基甲基纤维素3-12份，填充剂3-24份，碳酸钾9-30 份，粘合剂适量和硬脂酸镁0.3-3份。本发明减少了患者用药次数， 降低了药物对肠道的刺激性，并且血药浓度平稳，没有峰谷现象。该 专利所述隔离层由胃溶性包衣材料组成。
申请号为CN 99812893.7(专利申请人：阿斯特拉曾尼卡有限公 司)的发明专利，涉及包含奥美拉唑的药用制剂，具体涉及一种肠溶 包衣口服药物制剂，其中含有作为活性组分的选自奥美拉唑、奥美拉 唑的碱性盐、奥美拉唑的一种单一对映体和奥美拉唑单一对映体的碱 性盐的化合物，并且制剂中包含核心材料和在所述核心材料上的隔离 层和肠溶衣层，其中所停核心材料含有活性组分及任选存在的碱性化 合物，并且活性组分与一种或多种可药用赋形剂如粘合剂混合。在所 述药物制剂的制备中使用了具有特定浊点的羟丙基纤维素(HPC)。 而且，本申请描述了制剂的制备方法和所要求保护的制剂在医药中的 应用。该专利所述隔离层包含特定质量的羟丙基纤维素(HPC)，以 及任选使用的药用赋形剂。更具体地说，可通过特定浊点来定义HPC 的质量。而且，本发明涉及特定质量的HPC在生产包含奥美拉唑的 药用制剂中的应用和该药用制剂在医学中的应用。
申请号为CN 201410836476.9(专利申请人：四川迪康科技药业 股份有限公司)的发明专利，具体涉及奥美拉唑肠溶制剂及其制备方 法，本发明肠溶制剂以奥美拉唑为主药，采用三层包衣制备而成，三 层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱 性保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液 的pH值为8.0～13.0；隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光 剂、溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；肠溶层包括成膜剂、增塑剂、 润滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。该专 利所述的奥美拉唑含药片芯外采用三层包衣制备而成，其中，所述隔 离层包含成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂。
申请号为CN 98805564.3(专利申请人：阿斯特拉公司)的发明 专利，涉及奥美拉唑的药物制剂，具体涉及一种口服肠衣药物制剂， 所述制剂包含活性组分和可有可无的碱反应化合物的芯材，所述活性 组分是在与可药用赋形剂如粘合剂的混合物中，并且在所述芯材上包 有隔离层和肠衣层。利用具有特定浊点的低粘度羟丙基甲基纤维素来 制备药物制剂。此外，申请者描述了其制备方法和所述权利要求的制 剂在药物中的应用。该专利所述隔离层包含特定质量的羟丙基纤维素 (HPC)，以及任选使用的药用赋形剂。
申请号为CN 200910026884.7(专利申请人：苏州中化药品工业 有限公司)的发明专利，涉及一种奥美拉唑肠溶速释片的制备方法， 具体涉及一种奥美拉唑肠溶速释片的制备方法，其特征是，在常规方 法的制备过程中，将奥美拉唑分散于粘合剂混悬液中，经流化床顶喷 制粒，颗粒粒径为80～120目。除此之外，本发明的隔离层包括第一 层隔离层和第二层隔离层，第一层隔离层含羟丙甲纤维素、滑石粉和 碱性剂，第二层隔离层含羟丙甲纤维素、滑石粉和二氧化钛。
申请号为CN 200910026884.7(专利申请人：苏州中化药品工业 有限公司)的发明专利，涉及一种奥美拉唑肠溶速释片的制备方法， 具体涉及一种奥美拉唑肠溶速释片的制备方法，其特征是，在常规方 法的制备过程中，将奥美拉唑分散于粘合剂混悬液中，经流化床顶喷 制粒，颗粒粒径为80～120目。除此之外，本发明的隔离层包括第一 层隔离层和第二层隔离层，第一层隔离层含羟丙甲纤维素、滑石粉和 碱性剂，第二层隔离层含羟丙甲纤维素、滑石粉和二氧化钛。
在已公开的发明专利中，涉及埃索美拉唑及其药学可接受的盐为 活性成份制备肠溶片的专利如下：
申请号为CN 201210501582.2(专利申请人：上海信谊万象药业 股份有限公司)的发明专利，涉及埃索美拉唑镁肠溶片中埃索美拉唑 镁的制粒包衣工艺，技术方案为：先制成埃索美拉唑镁颗粒，之后再 依次经过隔离层包衣、肠溶层包衣，制成埃索美拉唑镁肠溶颗粒，最 后对埃索美拉唑镁肠溶颗粒拌以辅料进行压片，即制得埃索美拉唑镁 肠溶片。该专利隔离层采用羟丙甲纤维素或共聚维酮为成膜材料，肠 溶材料选择的是聚丙烯酸树酯L100-55或L30D-55。
申请号为CN 201410850997.X(专利申请人：深圳市国源医药科 技有限公司、深圳国源国药有限公司)的发明专利，涉及一种含有埃 索美拉唑镁微丸的埃索美拉唑镁肠溶片及其制备方法。该专利隔离层 采用羟丙纤维素为成膜材料，肠溶材料选择的是甲基丙烯酸-丙烯酸 乙酯共聚物(1：1)。
申请号为CN 201310000097.1(专利申请人：青岛大学)的发明 专利，涉及一种埃索美拉唑钠肠溶片剂及其制备方法。本发明公开了 一种埃索美拉唑钠肠溶片剂，将片芯先后包隔离衣、肠溶衣后制备而 得，所述的片芯由埃索美拉唑钠、氢氧化钠、填充剂、崩解剂和润滑 剂组成，埃索美拉唑钠与氢氧化钠的重量比为1∶(0.05～0.45)。本 发明通过将碱性材料溶解在溶剂中，对埃索美拉唑钠和药用辅料混合 物进行制粒，不但大大减少了碱性材料的加入量，而且保证了片芯中 碱性环境的一致性，提高了药物的稳定性。该专利未公开隔离层和肠 溶层处方与工艺。
申请号为CN 201310698483.2(专利申请人：北京华禧联合科技 发展有限公司)的发明专利，涉及一种埃索美拉唑肠溶片及其制备方 法。本发明公开了一种埃索美拉唑肠溶片及其制备方法。本片剂处方 中含有埃索美拉唑镁，还包括满足制剂需要的惰性丸芯、粘合剂、分 散剂、崩解剂，埃索美拉唑镁喷敷包裹在空白丸芯上后，经过继续包 覆隔离层和肠溶层，制成肠溶小丸，再采用特定的片剂处方和压制方 法，制备成符合药用需要的肠溶制剂。本发明特点是采用特定的片剂 制备方法，有效地解决了肠溶小丸在压片过程中肠溶层被破坏，而影 响埃索美拉唑肠溶片耐酸力的缺陷。该专利采用的隔离层包括成膜剂、 增塑剂和抗黏剂，成膜剂如纤维素衍生物类和丙烯酸树脂类等；增塑 剂如不同分子量的聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、丙二醇和甘油等；抗黏 剂如滑石粉、硬脂酸镁等。
申请号为CN 201210483994.8(专利申请人：康普药业股份有限 公司)的发明专利，涉及一种含有埃索美拉唑镁的肠溶片剂及其制备 方法。本发明公开了一种埃索美拉唑肠溶片及其制备方法。本发明提 供了一种含埃索美拉唑镁的肠溶片剂及其制备方法。该肠溶片是由以 埃索美拉唑为活性成分的内层片芯、中间隔离层以及肠溶衣保护层组 成。该专利采用的隔离层，中间隔离层按重量比由以下物质组成：二 氧化钛10％～20％、羟丙甲纤维素65％～75％、缓冲剂4％～8％、聚乙 二醇60005％～10％。
在已公开的发明专利中，涉及泮托拉唑及其药学可接受的盐为活 性成份制备肠溶片的专利如下：
申请号为CN 201210592375.2(专利申请人：石家庄市华新药业 有限责任公司)的发明专利，涉及一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方 法，本发明提供了一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法，该片剂包括 泮托拉唑钠素片、隔离层和肠溶层。泮托拉唑钠素片由主药泮托拉唑 钠和辅料组成，辅料则包括填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、pH调 节剂等。该专利隔离层和肠溶层采用的是薄膜包衣预混剂，未公开其 组分。
申请号为CN 201410603202.5(专利申请人：杭州康恩贝制药有 限公司)的发明专利，涉及一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法，本 发明提供了一种泮托拉唑钠肠溶片，由泮托拉唑钠素片外包隔离层、 肠溶层制得。该专利所述隔离层的包衣材料为羟丙基甲基纤维素，包 衣溶剂为50％乙醇，包衣增重为所述泮托拉唑钠素片的6～10％；所 述肠溶层的包衣材料为尤特奇L30D-55或尤特奇L100-55，包衣溶剂 为纯化水，包衣增重(按肠衣材料计)为所述隔离片的8～14％。
申请号为CN 201410405885.3(专利申请人：济南利民制药有限 责任公司)的发明专利，涉及一种泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法， 本发明的泮托拉唑钠肠溶片由内到外依次为泮托拉唑钠含药片芯、隔 离层、肠溶层。该专利隔离层和肠溶层采用的是薄膜包衣预混剂，未 公开其组分。
申请号为CN 201410837154.6(专利申请人：四川迪康科技药业 股份有限公司)的发明专利，涉及泮托拉唑钠肠溶制剂及其制备方法， 本发明肠溶制剂以泮托拉唑钠为主药，采用三层包衣制备而成，三层 包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层。该专利隔离 层，隔离层所述成膜剂优选羟丙甲纤维素，肠溶层所述成膜剂优选聚 丙烯酸树脂。
申请号为CN 201410203580.4(专利申请人：严白双)的发明专 利，涉及一种含有泮托拉唑钠的肠溶片及其制备方法，本发明公开了 一种含有泮托拉唑钠的肠溶片及其制备方法，该肠溶片是将片芯依次 包隔离衣、肠溶衣后而得。该专利未公开隔离层和肠溶层组分。
在已公开的发明专利中，涉及左旋泮托拉唑及其药学可接受的盐 为活性成份制备肠溶片的专利如下：
申请号为CN 201210394843.5(专利申请人：扬子江药业集团有 限公司)的发明专利，涉及一种S-泮托拉唑或其盐的肠溶片及其制备 方法，本发明涉及一种S-泮托拉唑或其盐的肠溶片及其制备方法，其 中所述肠溶片由下列成分组成：a)由S-泮托拉唑或其盐和药用辅料 组成的片芯；b)隔离层；c)肠溶层。该专利隔离层和肠溶层采用的 是薄膜包衣预混剂，未公开其组分。
申请号为CN 201310051580.2(专利申请人：广东永正药业有限 公司)的发明专利，涉及一种左旋泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法， 本发明提供了一种左旋泮托拉唑钠肠溶片，它由含有左旋泮托拉唑钠 的片芯、隔离层、肠溶层组成，其中隔离层的增重量为2～9％，肠溶 层的增重量为7～15％。。该专利隔离层未公开其组分，肠溶层包衣材 料为丙烯酸树脂。
申请号为CN 201410207157.1(专利申请人：广东华南药业集团 有限公司)的发明专利，涉及一种S-泮托拉唑钠肠溶片及其制备方法， 该肠溶片由S-泮托拉唑钠片芯外包隔离层、肠溶层制得；所述隔离 层的增重为所述片芯重量的1-10％，所述肠溶层的增重为所述片芯重 量的8-18％。，所述隔离层的包衣材料选自03K19229或17K690000 型欧巴代包衣粉；所述肠溶层的包衣材料选自93O36628型欧巴代包 衣粉。
申请号为CN 201310126580.4(专利申请人：沈阳双鼎制药有限 公司)的发明专利，涉及一种左旋泮托拉唑盐水合物肠溶片及其制备 方法，所述左旋泮托拉唑钠肠溶片是由片芯、隔离层和肠溶层组成， 所述隔离层的包衣材料选自欧巴代包衣粉；所述肠溶层的包衣材料选 自雅克宜包衣粉。
在已公开的发明专利中，涉及兰索拉唑及其药学可接受的盐为活 性成份制备肠溶片的专利如下：
申请号为CN 201410407107.8(专利申请人：济南利民制药有限 责任公司)的发明专利，涉及一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法，本 发明公开了一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法，本发明肠溶片是将兰 索拉唑与可药用辅料：淀粉、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲 基淀粉钠、磷酸氢钙、聚维酮K30、氢氧化钠、硬脂酸镁等制成片芯， 片芯先进行隔离层包衣，最后再进行肠溶层包衣。所述隔离层增重 4％，所述肠溶衣层增重9～11％。该专利隔离层和肠溶层未公开其组 分。
申请号为CN 201010281503.2(专利申请人：陈敏伟、李学明) 的发明专利，涉及兰索拉唑肠溶片剂及其制备方法，本发明的兰索拉 唑肠溶片，由内到外依次由下列成分组成：a.由兰索拉唑和可药用辅 料组成的片芯；b.由遮光剂、润滑剂组成的中间隔离层；c.由甲基丙 烯酸共聚物和可药用辅料组成的肠溶层。该专利所述的隔离层由遮光 剂、润滑剂组成，肠溶层由甲基丙烯酸共聚物和可药用辅料组成。
申请号为CN 201410834496.2(专利申请人：四川迪康科技药业 股份有限公司)的发明专利，涉及兰索拉唑肠溶制剂及其制备方法， 该肠溶片，本发明肠溶制剂以兰索拉唑为主药，采用三层包衣制备而 成，三层包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层。其 中，隔离层优选羟丙甲纤维素，肠溶层优选聚丙烯酸树脂。
申请号为CN 200810001192.2(专利申请人：山东罗欣药业股份 有限公司)的发明专利，涉及一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法，本 发明的兰索拉唑肠溶片由下列成分组成：a)由兰索拉唑和可药用辅 料组成的片芯；b)由蓖麻油、聚丙烯酸树脂II号和可药用辅料组成 的肠溶衣层。本发明肠溶片在肠溶层和片芯之间不需要包隔离层，进 而简化了制作工艺。
申请号为CN 201210492151.4(专利申请人：宁夏康亚药业有限 公司)的发明专利，涉及一种兰索拉唑肠溶片及其制备方法，本发明 公开了一种兰索拉唑肠溶片，包括兰索拉唑作为活性成分，稳定剂、 抗氧化剂、填充剂、崩解剂、润滑剂和适量的粘合剂。所述隔离层包 衣增重至2％～5％，所述肠溶层包衣增重至3％～10％。本专利未公 开隔离层和肠溶层的组分。
申请号为CN 201110131770.6(专利申请人：广东帅广医药有限 公司)的发明专利，涉及一种兰索拉唑药物组合物片剂及其制备方法， 本发明兰索拉唑药物组合物片剂，利用碳酸氢钠、磷酸氢钙和氢氧化 镁代替肠溶包衣，不仅可抑制胃酸分泌，防止兰索拉唑被胃酸降解， 而且药物吸收快，能快速达到峰浓度水平。
申请号为CN 201310744043.6(专利申请人：湖北华世通潜龙药 业有限公司)的发明专利，涉及一种稳定、均一、高效的兰索拉唑肠 溶片及其制备方法，本发明公开了一种稳定、均一、高效的兰索拉唑 肠溶片及其制备方法。肠溶片由内至外，依次包括主药层、碱性层、 隔离层和肠溶层。其特征是，采用微丸载药和微丸压片包衣技术，进 行包衣微丸压片，使每个微丸都形成一个完整的释药单元。本专利所 述的隔离层成膜剂为羟丙甲纤维素，肠溶材料为甲基丙烯酸共聚物。
在已公开的发明专利中，涉及右旋兰索拉唑及其药学可接受的盐 为活性成份制备肠溶片的专利如下：
申请号为CN 201410367285.2(专利申请人：福州闽海药业有限 公司)的发明专利，涉及一种右旋兰索拉唑组合物，本发明一种右旋 兰索拉唑组合物，所述组合物包括以下重量比的组分：右旋兰索拉唑 0.5～2，抗酸剂0.6；抗氧化剂0.5；崩解剂0.3。本专利未提及隔离层 和肠溶层。
申请号为CN 201080061950.5(专利申请人：汉达医药有限责任 公司)的发明专利，涉及右兰索拉唑的口服配方，用于治疗消化失调 的右兰索拉唑的稳定配方，以及制造该稳定配方的方法。本专利未提 及隔离层和肠溶层。
申请号为CN 201310045761.4(专利申请人：上海星泰医药科技 有限公司)的发明专利，涉及右旋兰索拉唑的多层包衣体系肠溶制剂， 本发明提供了一种新型的右旋兰索拉唑多层包衣体系肠溶制剂，所述 制剂由药物层Ⅰ和药物层Ⅱ、肠溶包衣层Ⅳ和隔离层Ⅲ组成；所述隔 离层Ⅲ置于药物层Ⅰ或Ⅱ和肠溶包衣层Ⅳ的中间。所述药物层Ⅰ和药 物层Ⅱ分别由右旋兰索拉唑、填充剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂组成。 所述制剂从内到外依次为药物层Ⅰ、隔离层Ⅲ-1、肠溶包衣层Ⅳ-1、 隔离层Ⅲ-2、药物层Ⅱ、隔离层Ⅲ-3和肠溶包衣层Ⅳ-2。本专利所述 隔离层Ⅲ由隔离聚合物和抗粘剂组成，所述隔离聚合物为羧甲基纤维 素钠、羟丙甲纤维素或羟丙纤维素，所述肠溶包衣层Ⅳ由肠溶包衣聚 合物、增塑剂和抗粘剂组成；所述肠溶包衣聚合物为丙烯酸树脂、乙 酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟 丙基甲基纤维素或聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯。
申请号为CN 201210270150.5(专利申请人：北京阜康仁生物制 药科技有限公司)的发明专利，涉及一种右兰索拉唑肠溶缓控释微丸 片，本发明为一种右兰索拉唑肠溶缓控释微丸片，属于缓控释制剂领 域，具体涉及一种酸敏感质子泵抑制剂(PPI)缓控释微丸片的制备 方法，该微丸片由两种不同释放速度的小丸和填充剂、崩解剂、润滑 剂经压片包衣而成，以不同的释放速度释放活性成分。其中一种为肠 溶速释小丸，另一种为肠溶缓释小丸。
在已公开的发明专利中，涉及雷贝拉唑及其药学可接受的盐为活 性成份制备肠溶片的专利如下：
申请号为CN 201210114139.X(专利申请人：中国人民解放军军 事医学科学院毒物药物研究所)的发明专利，涉及一种雷贝拉唑钠的 药物组合物及其制备方法，本发明公开了一种雷贝拉唑钠的药物组合 物，该组合物含有活性成分雷贝拉唑钠、稳定剂，其中稳定剂与雷贝 拉唑钠的重量比为(0.05～10)∶1，和任选的其它药学上可接受的 添加剂。该组合物的稳定剂用量少，稳定性好，制备工艺简单。本专 利未提及隔离层。
申请号为CN 201310745762.X(专利申请人：四川迪康科技药业 股份有限公司)的发明专利，涉及雷贝拉唑钠肠溶制剂及其制备方法，， 本发明肠溶制剂以雷贝拉唑钠为主药，采用三层包衣制备而成，三层 包衣层由内至外分别为：碱性保护层，隔离层，肠溶层；其中：碱性 保护层包括成膜剂、润滑剂、遮光剂、碱性稳定剂、溶剂，包衣液的 pH值为8.0～13.0；隔离层包括成膜剂、润滑剂、增塑剂、遮光剂、 溶剂，包衣液的pH值为7.0～8.0；肠溶层包括成膜剂、增塑剂、润 滑剂、遮光剂、稳定剂、溶剂，包衣液的pH值为5.0～6.0。本专利 所述隔离层成膜剂优选羟丙甲纤维素，肠溶层所述成膜剂优选聚丙烯 酸树脂。
在已公开的发明专利中，涉及右旋雷贝拉唑及其药学可接受的盐 为活性成份制备肠溶片的专利如下：
申请号为CN 201210010805.5(专利申请人：山东新时代药业有 限公司)的发明专利，涉及一种含有右旋雷贝拉唑或其可药用盐的肠 溶片剂及其制备方法，本发明涉及一种含有右旋雷贝拉唑或其可药用 盐的肠溶片剂及其制备方法，该片剂包括片芯和包衣层，所述的片芯 由右旋雷贝拉唑或其可药用盐与药学上可接受的辅料采用湿法制粒 工艺制备而成，其中湿法制粒所用的粘合剂的pH为9～14。本专利 未公开隔离层和肠溶层的组分。
在已公开的发明专利中，涉及艾普拉唑及其药学可接受的盐为活 性成份制备肠溶片的专利如下：
申请号为CN 201310097794.3(专利申请人：丽珠集团丽珠制药 厂、丽珠医药集团股份有限公司)的发明专利，涉及一种艾普拉唑肠 溶口崩片及其制备方法，该艾普拉唑肠溶口崩片包括艾普拉唑1-5％ (重量比)、空白丸芯8～10％、稳定剂2～5％、隔离层10～15％、肠溶 衣15～20％、填充剂35～70％以及崩解剂10～20％。该专利采取在空白 丸心外混悬液上药法制备上药层，隔离层成膜剂为羟丙甲纤维素，肠 溶材料未公开组分。
申请号为CN 201310097715.9(专利申请人：丽珠集团丽珠制药 厂、丽珠医药集团股份有限公司)的发明专利，涉及一种艾普拉唑肠 溶口崩片及其制备方法。该专利采取在空白丸心外混悬液上药法制备 上药层，隔离层成膜剂为羟丙甲纤维素，肠溶材料未公开组分。
申请号为CN 201010610953.1(专利申请人：丽珠集团丽珠制药 厂、丽珠医药集团股份有限公司)的发明专利，涉及一种艾普拉唑肠 溶片剂及其制备方法，本发明提供一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备方 法，该肠溶片剂包含肠溶微丸和和药学上可接受的片剂辅料，所述肠 溶微丸包含微丸芯、载药层、隔离层和肠溶包衣层，所述载药层包含 艾普拉唑或其药学上可接受的盐和稳定剂。所述隔离层包含一种或几 种选自糖浆、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟乙基纤维素、 羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚 乙烯吡咯烷酮和藻酸钠的粘合剂和一种或几种选自氧化镁、氢氧化镁、 氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、 碳酸钾、碳酸氢钾和氢氧化铝的稳定剂，所述隔离层中稳定剂与粘合 剂的重量之比为(5～50)：100。
申请号为CN 201010610936.8(专利申请人：丽珠医药集团股份 有限公司)的发明专利，涉及一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备方法， 本发明提供一种艾普拉唑肠溶片剂及其制备方法，该肠溶片剂包含肠 溶微丸和和药学上可接受的片剂辅料，所述肠溶微丸包含微丸芯、载 药层、隔离层和肠溶包衣层，所述载药层包含艾普拉唑或其药学上可 接受的盐和稳定剂。本专利所述隔离层包含一种或几种选自糖浆、聚 乙二醇、聚乙烯醇、聚醋酸乙烯酯、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维 素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和 藻酸钠的粘合剂；一种或几种选自氧化镁、氢氧化镁、氢氧化钠、氢 氧化钾、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳 酸氢钾和氢氧化铝的稳定剂；以及任选的增塑剂，例如柠檬酸三乙酯、 聚乙二醇、邻苯二甲酸二甲酯、三醋酸甘油酯和癸二酸二丁酯中的一 种或几种；任选的遮光剂，例如二氧化钛；任选的抗粘剂，例如滑石 粉；优选地，所述稳定剂与粘合剂的重量之比为(5～50)∶100； 所述粘合剂的重量可以为微丸芯重量的3～15％。
本发明涉及一种质子泵抑制剂肠溶片的制备方法。以乙基纤维素、 交联聚维酮和硬脂酸镁为隔离层的包衣材料的配方和制备工艺是控 制药物体外释放的关键和核心技术，本发明通过控制隔离层增重的大 小调节质子泵抑制剂肠溶片在pH1.2、pH6.0、pH6.8、pH8.0和水等 不同溶出介质中的释放度。本发明制备的质子泵抑制剂产品质量稳定， 具有良好的市场前景。
以上专利与本发明区别在于：以上专利把隔离层作为含药片芯的 碱性环境和肠溶材料的酸性环境之间的一种隔离，选择的隔离层成膜 材料基本上是欧巴代类的水溶性材料为主，没有对隔离层的处方、工 艺和增重与体外释放度的关系进行系统和深入的研究，值得一提的是， 对于BCS分类II，即低溶解度、高渗透性的药物来说，药物在不同 溶出介质中的体外释放度与药物的生物利用度和疗效具有十分密切 的关系。本专利对隔离层的处方、工艺和增重进行了系统和深入地研 究，阐明了隔离层的处方、工艺和增重与药物在pH1.2、pH6.0、pH6.8、 pH8.0和水等多种溶出介质中的体外释放度的关系。
本发明在含药片芯和肠溶层的处方和工艺不变的前提下，设计了 不同处方和工艺的隔离层，同时，对隔离层的增重也进行了研究，结 果表明：不同处方和工艺的隔离层、隔离层的增重不仅对药物在pH1. 2、pH6.0、pH6.8、pH8.0和水等多种溶出介质中的体外释放度具有显 著的影响，而且还影响了药物释放的延迟时间。根据日本《仿制药生 物等效性试验指导原则》(2012版)附件2溶出曲线的校正方法，通 常将溶出率达标示量的5％时所需的时间称为“滞后时间”。滞后时间 可根据各自的溶出数据，采用内差法求得。参比制剂与试验制剂的每 条溶出曲线，扣除滞后时间后求得各自的平均溶出曲线，再进行溶出 曲线相似性的比较。因此，滞后时间也是影响生物等效性的重要因素。 总之，隔离层的处方、工艺和增重不仅影响到药物在不同溶出介质中 的滞后时间，对不同溶出介质中的体外释放度也发挥着十分关键的作 用，是影响药物生物等效性的关键因素。
发明内容
本发明的目的在于提供一种质子泵抑制剂肠溶片。
本发明的质子泵抑制剂肠溶片从内到外由含药片芯、隔离层和肠 溶层构成。
其中，含药片芯由活性成分、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、 表面活性剂和润滑剂组成；隔离层由成膜剂、致孔剂和疏水材料组成； 肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。
隔离层的配方和制备工艺是控制药物体外释放的关键和核心技 术，本发明通过控制隔离层增重的大小调节质子泵抑制剂肠溶片在 pH1.2、pH6.0、pH6.8、pH8.0和水等不同溶出介质中的释放度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
具体地，本发明所述的质子泵抑制剂肠溶片，所述质子泵抑制剂 肠溶片含质子泵抑制剂5～30mg(每片)。
本发明提供的质子泵抑制剂肠溶片，从内到外由含药片芯、隔离 层和肠溶层构成。其中，含药片芯由活性成分、填充剂、崩解剂、稳 定剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂组成；隔离层由成膜剂、致孔剂 和疏水材料组成；肠溶层由肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂组成。
其中，含药片芯中，填充剂选用甘露醇，崩解剂选用交联聚维酮， 稳定剂选用氧化镁和氢氧化钠，粘合剂选用高取代羟丙纤维素，表面 活性剂选择吐温80，润滑剂选用硬脂酸镁，药物活性成分：填充剂： 崩解剂：稳定剂：粘合剂：表面活性剂：润滑剂的质量比为(100～300)： (510.4～1097)：(260～780)：(101～306)：(39～78)：(0～26)：(2.6～26)。
其中，隔离层中，成膜剂选用乙基纤维素，致孔剂选用交联聚维 酮，疏水材料选用硬脂酸镁，质子泵抑制剂含药片芯：成膜剂：致孔 剂：疏水材料的质量比为(1300～2600)：(18.6～33.5)：(18.6～67.1)： (1.8～4)。隔离层的增重为含药片芯重量的3％～7％。
其中，肠溶层中，肠溶材料选用羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯 (HPMCP-55)，增塑剂选用柠檬酸三乙酯，抗粘剂选用滑石粉，遮 光剂选用二氧化钛，质子泵抑制剂隔离层片：肠溶材料：增塑剂：抗 粘剂：遮光剂的质量比为(1339～2704)：(81.1～216.4)：(8.1～21.6)： (8.1～21.6)：(4.1～10.8)，肠溶层的增重为包上隔离层的含药片重量 的7.5％～15％。
本发明所述药物活性成分选自：奥美拉唑(Omeprazole)、埃索 美拉唑(Esomeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、左旋泮托拉唑 (S-pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、右旋雷贝拉唑 (Dexrabeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、右旋兰索拉唑 (Dexlansoprazole)、艾普拉唑(Ilaprazole)，以及其药学上可以接受 的盐。
本发明的另一个目的在于提供质子泵抑制剂肠溶片的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
(1)按含药片芯的处方设计投料量称取质子泵抑制剂原料药、 甘露醇、交联聚维酮、氧化镁，过80目筛，在一步制粒搅拌机中充 分混匀；把氢氧化钠、高取代羟丙纤维素、吐温80分别溶于一定浓 度的乙醇水溶液中，备用；采用湿法制粒工艺制备湿颗粒，干燥温度 不高于40℃，颗粒水份不高于5％；外加硬脂酸镁，压片，压片时硬 度控制在5～10KG/CM2，
(2)按隔离层的处方设计投料量称取乙基纤维素、交联聚维酮、 硬脂酸镁，溶于不低于90％的乙醇水溶液中，过80目筛，备用。在 流化床包衣机上进行包衣，包衣参数：进风温度35℃、排风温度 29～32℃、包衣锅转速6～16r/min、喷枪压力0.14～0.16MPa、雾化气压 0.12～0.14MPa、喷液泵速35～80r/min。包衣完成后，应在包衣锅中继 续干燥，干燥参数：进风温度45℃，包衣锅转速6～10r/min，干燥30～60 分钟，水分控制在3％以下，
(3)按肠溶层的处方设计投料量称取HPMCP-55、柠檬酸三乙 酯、滑石粉、二氧化钛，溶于不低于50％的乙醇水溶液中，过80目 筛，备用，在流化床包衣机上进行包衣，包衣参数：进风温度40～46℃、 排风温度35～40℃、包衣锅转速13～22r/min、喷枪压力0.14～0.16MPa、 雾化气压0.13～0.15MPa、喷液泵速35～80r/min。包衣完成后，应在包 衣锅中继续干燥，干燥参数：进风温度50℃，包衣锅转速6～10r/min， 干燥30～60分钟，水分控制在3％以下。
优选的，本发明的制备方法，包括以下步骤：
(1)含药片芯的制备
称取高取代羟丙纤维素溶于适量的75％乙醇水溶液中，搅拌完 全溶解，再加入氢氧化钠和吐温80，搅拌完全溶解，备用；按处方 设计量称取质子泵抑制剂、甘露醇、交联聚维酮、氧化镁，过80目 筛，在一步制粒搅拌机中以转速3r/min混合10min，然后，将上述粘 合剂均匀地加入上述的物料中，高速剪切3min，出料，在摇摆制粒 机中，过24目筛，将上述质子泵抑制剂组合物湿颗粒置40～50℃的 干燥箱中干燥，直至水分在2～3％，收集干燥后的颗粒，过20目整粒， 加入外加的润滑剂硬脂酸镁，在三维混合机中混合15min，以的模具压片，分别按片重65～260mg，在高速旋转式压片上进行压片， 硬度控制在5～10KG/CM2，收集质子泵抑制剂含药片芯，用PE袋封 装，称量得到质子泵抑制剂含药片芯。
其中，75％乙醇水溶液，是由95％乙醇溶液和水配制而成。
(2)隔离层的制备
称取乙基纤维素，缓慢撒入95％乙醇中，直至乙基纤维素完全溶 解形成无色澄清透明的溶液，边搅拌边加入交联聚维酮，待完全溶解 后，再加入硬脂酸镁，持续搅拌20分钟，至硬脂酸镁均匀分散，过 80目筛，持续搅拌，待用，将上述制备的质子泵抑制剂含药片芯全 部放入高效包衣机中，按以下包衣参数包制隔离层，包衣参数：进风 温度35℃、排风温度29～32℃、包衣锅转速6～16r/min、喷枪压力 0.14～0.16MPa、雾化气压0.12～0.14Mpa、喷液泵速35～80r/min，包衣 完成后，应在包衣锅中继续干燥，干燥参数：进风温度45℃，包衣 锅转速6～10r/min，干燥30～60分钟，水分控制在3％以下，收集质子 泵抑制剂隔离层片，用PE袋封装，称量，得到质子泵抑制剂隔离层 片，
(3)肠溶层的制备
称取二氧化钛，加入适量的95％乙醇中，搅拌，备用，在上述溶 液中加入HPMCP-55，搅拌直至完全溶解，再加入适量的纯化水，在 上述溶液搅拌下，依次加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀后，过 80目筛，持续搅拌，待用，将上述制备的质子泵抑制剂隔离层片全 部放入高效包衣机中，按以下包衣参数包制隔离层，包衣参数：进风 温度40～46℃、排风温度35～40℃、包衣锅转速13～22r/min、喷枪压 力0.14～0.16Mpa、雾化气压0.13～0.15Mpa、喷液泵速35～80r/min， 包衣完成后，应在包衣锅中继续干燥，干燥参数：进风温度50℃， 包衣锅转速6～10r/min，干燥30～60分钟，水分控制在3％以下，收集 包制好肠溶层的质子泵抑制剂肠溶片，用PE袋封装，称量，得到包 上肠溶衣的质子泵抑制剂肠溶片。
本发明的另一个目的在于提供一种用于包装质子泵抑制剂肠溶 片的药品包装。
本发明所述的药品包装选用：PVC、PVC+双铝，以及PVC+干 燥剂+双铝(双铝复合膜)等3种包装形式，
优选的是，采用PVC+干燥剂+双铝复合膜包装。
本发明以乙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁为隔离层的包衣材 料的配方和制备工艺是控制药物体外释放的关键和核心技术，本发明 通过控制隔离层增重的大小调节质子泵抑制剂肠溶片在pH1.2、pH6.0、 pH6.8、pH8.0和水等不同溶出介质中的释放度。本发明制备的质子 泵抑制剂产品质量稳定，具有良好的市场前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面 将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而 易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通 技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附 图获得其他的附图。
图1一种质子泵抑制剂肠溶片结构示意图：1示含药片芯，2示 隔离层，3示肠溶层。
具体实施方式
本发明提供的质子泵抑制剂肠溶片，所述质子泵抑制剂肠溶片从 内到外由含药片芯、隔离层和肠溶层构成。其中，含药片芯由活性成 分、填充剂、崩解剂、稳定剂、粘合剂、表面活性剂和润滑剂组成； 隔离层由成膜剂、致孔剂和疏水材料组成；肠溶层由肠溶材料、增塑 剂、抗粘剂和遮光剂组成。
具体步骤如下：
(1)按含药片芯的处方设计投料量称取质子泵抑制剂原料药、 甘露醇、交联聚维酮、氧化镁，过80目筛，在一步制粒搅拌机中充 分混匀；把氢氧化钠、高取代羟丙纤维素、吐温80分别溶于一定浓 度的乙醇水溶液中，备用；采用湿法制粒工艺制备湿颗粒，干燥温度 不高于40℃，颗粒水份不高于5％；压片时硬度控制在5～10KG/CM2。
(2)按隔离层的处方设计投料量称取乙基纤维素、交联聚维酮、 硬脂酸镁，溶于不低于90％的乙醇水溶液中，过80目筛，备用。在 流化床包衣机上进行包衣，包衣参数：进风温度35℃、排风温度 29～32℃、包衣锅转速6～16r/min、喷枪压力0.14～0.16MPa、雾化气压 0.12～0.14MPa、喷液泵速35～80r/min。包衣完成后，应在包衣锅中继 续干燥，干燥参数：进风温度45℃，包衣锅转速6～10r/min，干燥30～60 分钟，水分控制在3％以下。
(3)按肠溶层的处方设计投料量称取HPMCP-55、柠檬酸三乙 酯、滑石粉、二氧化钛，溶于不低于50％的乙醇水溶液中，过80目 筛，备用。在流化床包衣机上进行包衣，包衣参数：进风温度40～46℃、 排风温度35～40℃、包衣锅转速13～22r/min、喷枪压力0.14～0.16MPa、 雾化气压0.13～0.15MPa、喷液泵速35～80r/min。包衣完成后，应在包 衣锅中继续干燥，干燥参数：进风温度50℃，包衣锅转速6～10r/min， 干燥30～60分钟，水分控制在3％以下。
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种质 子泵抑制剂肠溶片进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范 围的限定。
在以下实施例中，质子泵抑制剂如奥美拉唑(Omeprazole)、埃 索美拉唑(Esomeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)、左旋泮托拉唑 (S-pantoprazole)、雷贝拉唑(Rabeprazole)、右旋雷贝拉唑 (Dexrabeprazole)、兰索拉唑(Lansoprazole)、右旋兰索拉唑 (Dexlansoprazole)、艾普拉唑(Ilaprazole)等，以及其药学上可以 接受的盐均由珠海润都制药股份有限公司生产，甘露醇优选购自青岛 明月海藻集团有限公司，交联聚维酮优选购自天津爱勒易国际贸易有 限公司(美国亚仕兰公司)，型号为XL-10；轻质氧化镁优选购自日 本曹达株式会社(NIPPON SODA CO.LTD)，氢氧化钠优选购自湖南 尔康制药股份有限公司；高取代羟丙基纤维素优选购自日本曹达株式 会社(NIPPON SODA CO.LTD)，型号为L型；吐温80购自湖南尔 康制药股份有限公司；硬脂酸镁优选购自安徽山河药用辅料有限公司； 乙基纤维素优选购自美国陶氏化学品有限公司，型号为EC20； HPMCP-55优选购自大连业建贸易有限公司(日本信越株式会社)； 滑石粉优选购自广西龙胜华美滑石开发有限公司；柠檬酸三乙酯优选 购自蚌埠丰原医药科技发展有限公司；二氧化钛优选购自江苏宏远药 业有限公司；高效湿法制粒机购自重庆南方制药机械厂，型号为250B； 高速旋转式压片机购自北京弘华机电有限公司，型号为GZP28B1； 高效包衣机购自温州小伦包衣技术有限公司，型号为BGB-40F；气 流粉碎机购自昆山市密友粉体设备工程有限公司，型号为QYF-100； 马尔文激光粒度分析仪购自英国马尔文仪器公司，型号为Mastersizer 2000。
实施例1质子泵抑制剂原料药的前处理
(1)奥美拉唑原料药的微粉化处理
称取过80目筛的奥美拉唑原料药2.5Kg，置QYF-100气流粉碎 机中微粉化，得到微粉化的奥美拉唑2.1Kg，收率为84.0％。取微粉 化后的奥美拉唑原料药样品，用Mastersizer 2000马尔文激光粒度分 析仪检测，D50为1.9um，D90为3.9um。
(2)埃索美拉唑镁原料药的微粉化处理
称取过80目筛的埃索美拉唑镁原料药3Kg，置QYF-100气流粉碎机 中微粉化，得到微粉化的埃索美拉唑镁2.6Kg，收率为86.7％。取微 粉化后的埃索美拉唑镁原料药样品，用Mastersizer 2000马尔文激光 粒度分析仪检测，D50为2.2um，D90为4.6um。
(3)兰索拉唑原料药的微粉化处理
称取过80目筛的兰索拉唑原料药2Kg，置QYF-100气流粉碎机中微 粉化，得到微粉化的兰索拉唑1.5Kg，收率为75.0％。取微粉化后的 兰索拉唑原料药样品，用Mastersizer 2000马尔文激光粒度分析仪检 测，D50为1.3um，D90为2.9um。
(4)右旋兰索拉唑原料药的微粉化处理
称取过80目筛的右旋兰索拉唑原料药2Kg，置QYF-100气流粉 碎机中微粉化，得到微粉化的右旋兰索拉唑1.5Kg，收率为75.0％。 取微粉化后的右旋兰索拉唑原料药样品，用Mastersizer 2000马尔文 激光粒度分析仪检测，D50为1.1um，D90为1.9um。
实施例2质子泵抑制剂肠溶片的制备
A.含药片芯的制备
按表1处方设计，称取高取代羟丙纤维素溶于适量的75％乙醇 水溶液中，搅拌完全溶解，再加入氢氧化钠和吐温80，搅拌完全溶 解，备用；按处方设计量称取质子泵抑制剂原料药、甘露醇、交联聚 维酮XL-10、氧化镁，过80目筛，在一步制粒搅拌机中以转速3r/min 混合10min。然后，将上述粘合剂均均地加入上述的物料中，高速剪 切3min，出料。在摇摆制粒机中，过24目筛。将上述质子泵抑制剂 组合物湿颗粒置40～50℃的干燥箱中干燥，直至水分在2～3％。收集 干燥后的颗粒，过20目整粒，加入外加的润滑剂硬脂酸镁，在三维 混合机中混合15min。以的模具压片，分别按片重65～260mg， 在高速旋转式压片上进行压片，硬度控制在5～10KG/CM2。收集质子 泵抑制剂含药片芯，用PE袋封装，称量得到质子泵抑制剂含药片芯。
B.隔离层的制备
按表2处方设计，称取乙基纤维素E20缓慢撒入搅拌中的适量 95％乙醇中，直至乙基纤维素E20完全溶解形成无色澄清透明的溶液， 边搅拌边加入交联聚维酮XL-10，待完全溶解后，再加入硬脂酸镁。 持续搅拌20分钟，至硬脂酸镁均匀分散，过80目筛，持续搅拌，待 用。将上述制备的质子泵抑制剂含药片芯全部放入高效包衣机中，按 以下包衣参数包制隔离层。包衣参数：进风温度35℃、排风温度 29～32℃、包衣锅转速6～16r/min、喷枪压力0.14～0.16MPa、雾化气压 0.12～0.14Mpa、喷液泵速35～80r/min。包衣完成后，应在包衣锅中继 续干燥，干燥参数：进风温度45℃，包衣锅转速6～10r/min，干燥30～60 分钟，水分控制在3％以下。收集质子泵抑制剂隔离层片，用PE袋 封装，称量，得到质子泵抑制剂隔离层片。
C.肠溶层的制备
按表3处方设计，称取二氧化钛，加入适量的95％乙醇中，搅拌， 备用。在上述溶液中加入HPMCP-55，搅拌直至完全溶解，再加入适 量的纯化水。在上述溶液搅拌下，依次加入柠檬酸三乙酯和滑石粉， 搅拌均匀后，过80目筛，持续搅拌，待用。将上述制备的质子泵抑 制剂隔离层片全部放入高效包衣机中，按以下包衣参数包制隔离层。 包衣参数：进风温度40～46℃、排风温度35～40℃、包衣锅转速 13～22r/min、喷枪压力0.14～0.16Mpa、雾化气压0.13～0.15Mpa、喷液 泵速35～80r/min。包衣完成后，应在包衣锅中继续干燥，干燥参数： 进风温度50℃，包衣锅转速6～10r/min，干燥30～60分钟，水分控制 在3％以下。收集包制好肠溶层的质子泵抑制剂肠溶片，用PE袋封 装，称量，得到包上肠溶衣的质子泵抑制剂肠溶片。
实施例3本发明制备的奥美拉唑肠溶片在不同溶出介质中的体外释 放度
取实施例2制备的奥美拉唑肠溶片(10mg)作为试验组对象， 照释放度测定法(附录XD第二法)，采用溶出度测定法(附录XC 第一法)装置，以氯化钠的盐酸溶液(取氯化钠1g，加盐酸3.5ml， 加水至500ml)500ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操作， 经120分钟时，立即将转篮升出液面，供试片均不得有变色、裂缝或 崩解等现象。随即在操作容器中加预热至37℃的pH6.0的磷酸盐缓 冲溶液或pH6.8的磷酸盐缓冲溶液400ml，转速不变，继续依法操作， 经10、20、30、45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，精 密加0.25mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液；另精密 称取奥美拉唑对照品(中国食品药品检验院，批号：100367-200702， 纯度为99.9％)约20mg，置100ml量瓶中，加乙醇10ml溶解后，加 混合释放介质【氯化钠的盐酸溶液-0.235mol/L磷酸氢二钠溶液(5： 4)】，稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置100ml量瓶中，加混合 释放介质稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml，精密加0.25mol/L氢氧 化钠溶液1ml，摇匀，作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液， 照含量测定项下的方法测定，计算10、20、30和45分钟时每片的溶 出量。按上述方法，取市售的奥美拉唑肠溶片(商品名：洛赛克，规 格：10mg，批号：YFAP，生产厂家：英国阿斯利康公司)作为对照 组，计算10、20、30和45分钟时每片的溶出量。
表4奥美拉唑肠溶片的体外释放度
实施例4本发明制备的兰索拉唑肠溶片在不同溶出介质中的体外释 放度
取实施例2制备的兰索拉唑肠溶片(30mg)作为试验组对象， 照释放度测定法(附录XD第二法)，采用溶出度测定法(附录XC 第一法)装置，以盐酸溶液(9→1000ml)1000ml为释放介质，转速 为每分钟100转，依法操作，经120分钟时，立即将转篮升出液面， 将盐酸溶液弃去，立即加入预热至37℃的pH6.0的磷酸盐缓冲溶液 或pH6.8的磷酸盐缓冲溶液1000ml，转速不变，继续依法操作，经 10、20、30、45分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液5ml，精密加 0.15mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取 兰索拉唑对照品(中国食品药品检验院，批号：100709-200902，纯 度为99.8％)约15mg，置100ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度， 摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，用磷酸盐缓冲液稀释至刻度， 摇匀；精密量取5ml，精密加0.15mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀， 作为对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，照含量测定项下的方 法测定，计算10、20、30和45分钟时每片的溶出量。按上述方法， 取市售的兰索拉唑肠溶片(商品名：达克普隆，规格：30mg，批号： 066A，生产厂家：日本武田公司)作为对照组，计算10、20、30和 45分钟时每片的溶出量。
表5兰索拉唑肠溶片的体外释放度
实施例5本发明制备的雷贝拉唑钠肠溶片在不同溶出介质中的体外 释放度
取实施例2制备的雷贝拉唑钠肠溶片(10mg)作为试验组对象， 照释放度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩD第二法)，采用 溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)装置，以 0.1mol/L盐酸溶液700ml为释放介质，转速为每分钟100转，依法操 作，经120分钟时，供试片均不得有变色、裂缝或崩解现象。随即在 操作容器中加入37℃的0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷溶液300ml，用 2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值至8.0，转速不变， 继续依法操作，经15分钟时，取溶液滤过，精密量取续滤液3ml， 立即精密加0.5mol/L氢氧化钠溶液1ml，摇匀，作为供试品溶液；另 取雷贝拉唑钠对照品(中国食品药品检验院，批号：100658-201102， 纯度为93.1％)50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加0.5mol/L氢氧 化钠溶液适量使溶解，用0.5mol/L氢氧化钠溶液稀释至刻度，摇匀， 精密量取3ml，置100ml(10mg规格)量瓶中，用0.5mol/L氢氧化 钠溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，精密加三羟甲基氨基甲烷 缓冲液(0.1mol/L盐酸溶液700ml中加0.6mol/L三羟甲基氨基甲烷 溶液300ml，用2mol/L盐酸溶液或2mol/L氢氧化钠溶液调节pH值 至8.0)3ml，摇匀，作为对照品溶液。取对照品溶液与供试品溶液， 照含量测定项下的方法测定，计算每片在10、15、20、30和45分钟 时的释放量。按上述方法，取市售的雷贝拉唑钠肠溶片(商品名：波 利特，规格：10mg，批号：140434A，生产厂家：日本卫材公司)作 为对照组，计算15分钟时每片的溶出量。
表6雷贝拉唑钠肠溶片的体外释放度
实施例6本发明制备的右旋雷贝拉唑钠肠溶片(A)不同包装的加速 试验(40±2℃，RH75％±5％)稳定性
本发明制备的右旋雷贝拉唑钠肠溶片(A)，采用PVC、PVC+双 铝，以及PVC+干燥剂+双铝等3种包装形式，模拟上市包装，于温 度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中放置，于0个月、1 个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，检查其性状、含量、 溶出度及有关物质等指标。按上述方法，取市售的右旋雷贝拉唑钠肠 溶片(R，商品名：Dexpure，规格：5mg，批号：16A14002，生产厂 家：印度Emcure Pharmaceuticals LTD)作为对照组，检查其性状、 含量、溶出度及有关物质等指标。
表7研究结果表明：本发明制备的右旋雷贝拉唑钠肠溶片(A)， 采用PVC、PVC+双铝，以及PVC+干燥剂+双铝等3种包装形式，模 拟上市包装，于温度为40±2℃，湿度RH75％±5％的恒温恒湿箱中 放置，于0个月、1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次， 本发明制备的不同包装的右旋雷贝拉唑钠肠溶片的性质无明显变化， 仍为白色，溶出度有一定的下降，但不明显。但是，不同的上市包装， 本发明制备的右旋雷贝拉唑钠肠溶片的含量和有关物质具有显著的 变化，仅采用PVC泡罩的右旋雷贝拉唑钠肠溶片稳定性最差，含量 下降显著，有关物质上升最快，加速试验3个月总杂已达8.49％，加 速试验6个月已经超过10％；采用PVC+双铝复合膜包装的右旋雷贝 拉唑钠肠溶片，稳定性有一定的提升，但是，有关物质仍然较高，加 速试验3个月总杂达5.48％，加速试验6个月总杂将近7％；采用PVC+ 干燥剂+双铝复合膜包装的右旋雷贝拉唑钠肠溶片的稳定性最好，加 速试验3个月总杂仅有1.80％，加速试验6个月也没有超过3％。印 度Emcure Pharmaceuticals LTD生产的右旋雷贝拉唑钠肠溶片(商品 名：Dexpure)，在加速试验3个月总杂已达2.92％，加速试验6个月 达到了4.50％，远远超过3％。由此看来，本发明制备的右旋雷贝拉 唑钠肠溶片，采用PVC+干燥剂+双铝复合膜包装，稳定性明显优于 印度Emcure Pharmaceuticals LTD生产的右旋雷贝拉唑钠肠溶片(商 品名：Dexpure)。
本实施例的研究结果说明，右旋雷贝拉唑钠肠溶片在潮湿的环境 中不稳定，容易发生降解，体外释放度也会逐渐下降。因此，本发明 的右旋雷贝拉唑钠肠溶片应在多个环节控制潮湿的影响，尽可能采用 防水的包装材料，保持湿度相对较低的周围环境。
实施例7右旋雷贝拉唑钠肠溶片隔离层处方、工艺和增重的筛选
按实施例2表5右旋雷贝拉唑钠肠溶片含药片芯的处方和工艺制 备右旋雷贝拉唑钠肠溶片的含药片芯；按表8、表10、表12制备右 旋雷贝拉唑钠隔离层片；按实施例2表7右旋雷贝拉唑钠肠溶片肠溶 层的处方和工艺包肠溶衣，制备右旋雷贝拉唑钠肠溶片。
表8右旋雷贝拉唑肠溶片隔离层辅料成份的筛选
*溶剂在制备工艺中被去除
表9右旋雷贝拉唑肠溶片的体外释放度
表8设计了4种不同隔离层成膜材料制备的右旋雷贝拉唑钠肠溶 片，处方1、处方2、处方3和处方4采用相同的含药片芯，肠溶层 处方、工艺和增重也完全相同，但是，制备的右旋雷贝拉唑钠肠溶片 在pH1.2、pH6.0、pH6.8、pH8.0多种溶出介质中的体外释放行为却 不相同。处方1以玉米朊为成膜材料制备的隔离层，尽管可以满足延 时间与原研品Dexpure一致，但是，药物释放速度缓慢；处方2和处 方3以HPMC和欧巴代为成膜材料制备的隔离层，尽管药物释放速 度与原研品Dexpure一致，但是，药物释放速度过快，几无延迟时间。 处方4以乙基纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁为组分的隔离层，其体 外释放行为与原研品Dexpure完全相同。因此，处方4为代表的乙基 纤维素、交联聚维酮、硬脂酸镁为组分的隔离层为最优组分。
接下来，我们对右旋雷贝拉唑钠肠溶片隔离层所用辅料的用量进 行筛选。
表10右旋雷贝拉唑肠溶片隔离层辅料用量的筛选
*溶剂在制备工艺中被去除
表11右旋雷贝拉唑肠溶片的体外释放度
表10设计了3种不同隔离层成膜材料制备的右旋雷贝拉唑钠肠 溶片，处方5、处方6和处方4采用相同的含药片芯，肠溶层处方、 工艺和增重也完全相同，但是，制备的右旋雷贝拉唑钠肠溶片在pH1.2、 pH6.0、pH6.8、pH8.0多种溶出介质中的体外释放行为却不相同。处 方5乙基纤维素、交联聚维酮和硬脂酸镁的比例为1：1：0.05，其体 外释放行为与原研品Dexpure一致；处方6乙基纤维素、交联聚维酮 和硬脂酸镁的比例为2：1：0.05，其体外释放速度明显变慢，与原研 品Dexpure不一致。因此，隔离层中的乙基纤维素、交联聚维酮、硬 脂酸镁的组份比例应为1：(1～2)：0.5。
接下来，我们对右旋雷贝拉唑钠肠溶片隔离层增重进行筛选，找 到合理增重的范围
表12右旋雷贝拉唑肠溶片隔离层增重的筛选
*溶剂在制备工艺中被去除
表13右旋雷贝拉唑肠溶片的体外释放度
表12设计了4种不同增重隔离层的右旋雷贝拉唑钠肠溶片，处 方7和处方8制备的右旋雷贝拉唑钠肠溶片在pH1.2、pH6.0、pH6.8、 pH8.0多种溶出介质中的体外释放行为却不相同，尽管处方9在pH1.2、 pH6.0、pH6.8、pH8.0多种溶出介质中的体外释放趋势与原研品 Dexpure相近，但是，明显与原研品Dexpure不一致。考虑到隔离层 包衣增重低于3％时，包衣片之间的均匀性无法得到满足，因此，右 旋雷贝拉唑钠肠溶片的增重范围为3％～7％。
本实施例说明，右旋雷贝拉唑钠肠溶片隔离层成膜剂选用乙基纤 维素，致孔剂选用交联聚维酮，疏水材料选用硬脂酸镁，右旋雷贝拉 唑钠含药片芯：成膜材料：致孔剂：疏水材料的质量比为1300： (12.6～29.4)：(25.1～58.7)：(1.3～2.9)，隔离层的增重为含药片芯重 量的3％～7％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领 域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出 若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。