技术领域
本发明涉及医药领域的药用制剂，具体是一种金银花口服液及其制备方法。
背景技术
金银花，为忍冬科忍冬属植物忍冬及同属植物干燥花蕾或带初开的花。它性甘寒气芳香， 甘寒清热而不伤胃，芳香透达又可祛邪，是清热解毒的良药。
中药防病治病的效果与所提取有效成分的准确性及其含量的多寡有直接关系。倘若处理 不合理、不科学，势必造成有效成分的破坏和损失，从而影响制剂的质量、疗效。金银花的 有效成份包括有机酸类、黄酮类、三萜皂苷类、挥发油类及微量元素等，其中以绿原酸和挥 发油成分为主。该两部分主要有效成分的性质决定了，若想得到质量优良的金银花制剂必须 对其制备工艺进行科学细致的摸索研究。
中药制剂有效成分复杂，质量控制时往往是以其主要有效成分含量的下限为控制指标， 因此，很多中药品种在达到基础标准后便不再继续投入财力物力继续优化工艺，进一步提高 产品质量。现有金银花制剂，特别是单方制剂的制备工艺存在提取率偏低、后续破坏、损失 比较严重等不足，严重影响了产品质量。为了更好地发挥金银花的药用价值、急需一种有效 成分提取更完全、含量更高的金银花制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效成分提取更完全、含量更高的金银花制剂，特别是更加便 于服用的金银花口服液，该金银花口服液进一步提高了绿原酸等有效成分的含量，为更好地 发挥金银花的药用价值奠定了基础。
本发明提供了一种金银花口服液，1000ml的该口服液由90g金银花、190-210g蔗糖及1-3g 苯甲酸钠制成。优选由90g金银花、200g蔗糖及3g苯甲酸钠制成。
本发明所述的金银花口服液，配方非常简单，其中的蔗糖为常用食材，无药效的药用辅 料用量非常少，即降低了非必须成分的摄入，又有利于制备工艺的简化。
上述口服液的制备方法，包括以下步骤：
⑴取处方量金银花包煎，采用水蒸汽蒸馏法提取2次，首次8倍水，1小时，第二次6 倍水，0.5小时，收集蒸馏液；煎液10-30分钟内冷却至室温后过滤；
⑵步骤⑴滤液加盐酸调pH值至3-4，离心，取上清液，过滤；
⑶步骤⑵滤液加氢氧化钠调pH值至4-5，减压浓缩；
⑷向步骤⑶的浓缩液中加入蔗糖及苯甲酸钠，搅拌溶解，混匀，过滤，滤液与步骤⑴的 蒸馏液混合，加水至足量，混匀，灭菌，分装，即得。
金银花为干燥花蕾或带初开的花，经过煎煮非常容易烂，粘稠，很难过滤，更容易糊锅。 为此，发明人将其装入布袋(如纱布)进行煎煮，即，包煎，根据投料量确定分装布袋的数 量，而且，分装时金银花不能超过布袋容积的2/5。众所周知，金银花装袋过于紧实肯定会影 响其成分的溶出，但具体装多少合适无从得知。发明人对该装量也进行了考察，结果发现， 当金银花装量在布袋容积的1/4以内时，装量对有效成分的提取几乎没有影响，超过1/4后， 随着装量的增加，装量对有效成分的提取影响越来越强，特别是当金银花装量超过布袋容积 的2/5时，该影响明显升高。因此，本发明确定金银花包煎时的装量不超过布袋容积的2/5， 以便金银花吸水膨胀后仍有足够空间让溶剂流动，避免局部浓度高或被堵塞等原因导致有效 成分溶出受限，从而影响有效成分的提取效率。
水蒸汽蒸馏法可同时提取金银花的挥发性成分及水溶性成分，但现有工艺多为一次提取， 时间多在1.5小时左右，存在水溶性成分提取效率低且破坏比较严重的缺陷。实验表明，水 蒸汽蒸馏45分钟时，挥发性成分大部分被提取；水蒸汽蒸馏1小时时，挥发性成分已基本收 集完全。因此，后面的时间主要用于煎煮水溶性成分，而该时间的提取的效率很低，相对于 持续加热对有效成分的破坏，已得不偿失。本发明将提取分为两次，首次1小时完成挥发性 成分的提取，蒸馏器内煎液过滤，药渣进行二次提取，实验结果表明，虽然用水量相同，提 取时间相当，但该提取方法得到的提取液较现有方法中绿原酸的含量提高约5％。
步骤⑵加盐酸调pH值至3-4可使提取出来的杂质(如，蛋白胶、粘液、花粉等)在酸性 环境下变性沉淀，有利于后续离心除杂。
因金银花质地的特殊性，造成提取液过滤非常困难的问题，离心的方法有效改善了该问 题，但对有效成分造成了比较大的损耗。浓缩环节的长时间加热及药液损耗同样也是有效成 分总转移率降低的主要原因。但以上损失均难以避免。为尽量降低绿原酸等有效成分的损失， 发明人经过大量实验，发现以下几方面可以达到很好的效果。
一方面，改变金银花投料的时机。金银花的质地不像根茎类药材，无需长时间浸泡，为 了尽量避免低效率提取时段对有效成分的破坏，所述步骤⑴首次提取时，先将水加热至 70-80℃然后放入金银花。既在一定程度上缓解了过滤的难度，又改善了提取效果。
另一方面，所述步骤⑴的煎液在15-20分钟内冷却至室温，以尽量减少有效成分在高温 环境中的时间。发明人经过试验比较，发现冷却所耗时间比冷却后的温度对有效成分的影响 更大。15-20分钟的时间选择，兼顾了有效成分的保护及该环节的资源能耗。
再有，发明人考察了调节pH所用氢氧化钠及盐酸的浓度。发现当使用1mol/L的氢氧化 钠时，由于局部碱性浓度偏高对绿原酸等有机酸类有效成分的破坏明显，而0.5mol/L及以下 浓度时破坏程度可降低10％左右。不同的盐酸浓度虽然对有效成分的影响不如上述碱显著， 但也有相同的趋势。考虑到配液体积及该环节的操作效率，确定步骤⑵和⑶所用盐酸及氢氧 化钠的浓度均为0.5mol/L。
此外，本发明省去了离心前添加活性炭的步骤。活性炭过滤时由于其多孔性可吸附各种 液体中的微细物质，常用于水处理中的脱色、脱臭、脱氯、去除有机物及重金属、细菌等物 质。而本发明过滤困难的原因，一方面是提取出的粘液、花粉等杂质，另一方面是金银花被 煮烂后的纤维类物质等，这些并不适用于活性炭吸附的方式除杂。现有工艺中活性炭吸附的 步骤不但对过滤除杂没有明显帮助，而且还需要花费长达12小时的静置时间，更有会对有效 成分造成吸附损失，因此，本发明优化后工艺将该步骤取消。
所述步骤⑵中的离心，其转速为10000-20000转/分钟，考虑到产业化生产时高转速的安 全性问题，优选转速为12000-15000转/分钟，所需时间根据药液体积及所选转速确定，一般 离心时间控制在30分钟以内。
所述步骤⑷的灭菌方法为低温间歇灭菌法。目前工艺所采用的100℃20-30分钟的灭菌 方法，使绿原酸的遭到严重破坏，损失高达20％，本发明改变灭菌方法后，有效将该损失降 至8％以内。
所述步骤⑵减压浓缩的压力为0.04-0.06MPa，温度为60-80℃，浓缩至总体积的55-65％。
发明人经过大量科学实验，得到本发明所述金银花口服液的制备方法，该制备方法为一 有机整体，达到产品中其绿原酸的含量不低于19mg/20ml的最终效果，该结果较现有制备方 法提高了将近20％。
发明人还对本发明口服液进行了稳定性试验，经加速6个月考察，稳定性良好。
发明人通过以下试验考察不同工艺步骤及参数对金银花口服液中有效成分的影响。
再次重申：以下试验只是本发明研制过程中众多试验中的举例性试验，并未涵盖和穷尽 了发明人为本发明所做的所有实验，目的仅仅在于用那些数据来阐述金银花口服液制备方法 筛选优化的部分过程及结果。
一、提取工艺筛选实验
1、供试样品：称取金银花5份，每份50g。
2、实验方法：按照下述分组，分别以水蒸汽蒸馏法提取。其中，煎液测定绿原酸含量(折 合成理论成品计算)；收集后续蒸馏液冷藏(后续蒸馏液，即规定提取时间结束后，继续提 取的蒸馏液)，目测观察其表面是否有油滴。以绿原酸及芳香成分提取完全程度为指标筛选 提取工艺参数。
组1：14倍量水，提取1次，时间30分钟；
组2：14倍量水，提取1次，时间45分钟；
组3：14倍量水，提取1次，时间1小时；
组4：14倍量水，提取1次，时间1.5小时；
组5：共14倍量水，提取2次；第1次8倍水，1小时，第2次6倍水，0.5小时。
绿原酸含量检测色谱条件：
色谱柱：ods-3,5μm 4.6*250mm
流动相：乙腈—0.4％磷酸(6：94)
检测波长：327nm 流速：1.0ml/min
柱温：25 进样量：10μl
样品处理：
提取液过滤后，分别精密量取5ml，置50ml棕色容瓶中，加水至刻度，以微孔滤膜(0.45μm) 滤过，即得。配置绿原酸对照品溶液约50μg/ml。
3、实验结果：实验数据表明，①提取1小时，挥发性成分基本提取完全，考虑到生产效 率，剩余部分可以忽略；②在不增加总提取时间及用水量的情况下，合理分配水量及时间分 两次提取，可明显提高金银花中绿原酸的提取率。详见表1。
表1 提取工艺筛选试验结果
注：“+”表示有油滴，“±”表示目测基本无油滴。
二、氢氧化钠浓度考查
1、供试样品：实验一组5的金银花提取液。
2、实验方法：向提取液中滴加0.5mol/L的盐酸，调节pH值至3.5，离心，取上清液， 分别加不同浓度氢氧化钠调pH值至4.5，测定加氢氧化钠前后溶液中绿原酸的含量。
3、实验结果：实验数据表明，0.5～1mol/L的氢氧化钠作为pH值调节剂使用时，其对溶 液中绿原酸破坏程度的差异是显著的，而0.3mol/L与0.5mol/L无明显差异。详见表2。
表2 氢氧化钠浓度考查试验结果
三、灭菌方法比较
1、供试样品：实验二0.5mol/L氢氧化钠调节pH值后的样品。
2、实验方法：分别采用100℃30分钟(方法一)，和低温间歇法(方法二)进行灭菌， 各平行3份。
3、实验结果：实验数据表明，灭菌环节对绿原酸的破坏非常严重，特别是目前常用的方 法一，本发明做出的调整使该环节对有效成分的破坏程度明显降低。详见表3。
表3 灭菌方法对比试验结果
具体实施方案
实施例1
1000ml处方：
金银花 90g
蔗糖 200g
苯甲酸钠 3g
制备方法：取处方量金银花装入布袋，采用水蒸汽蒸馏法提取2次，首次加8倍量水， 待水加热至75℃左右时放入金银花，提取1小时；第二次6倍水，提取30分钟，收集蒸馏 液；煎液20分钟内冷却至室温后过滤；
滤液加0.5mol/L盐酸调pH值至3.5、离心(转速15000转/分钟，时间为20分钟)，取 上清液，过滤；滤液加0.5mol/L氢氧化钠调pH值至4.5，减压浓缩(压力0.04-0.06MPa，温 度约为70℃)，浓缩至600ml；
向浓缩液中加入处方量的蔗糖及苯甲酸钠，搅拌溶解，混匀，过滤，滤液与蒸馏液混合， 加水至足量，混匀，低温间歇法灭菌，分装，即得。经测定，所得金银花口服液中绿原酸的 含量为20.15mg/ml。
实施例2
1000ml处方：
金银花 90g
蔗糖 190g
苯甲酸钠 2g
制备方法：同实施例1。
实施例3
1000ml处方：
金银花 90g
蔗糖 210g
苯甲酸钠 1g
制备方法：取处方量金银花装入布袋，采用水蒸汽蒸馏法提取2次，首次加8倍量水， 待水加热至70℃左右时放入金银花，提取1小时；第二次6倍水，提取30分钟，收集蒸馏 液；煎液15分钟内冷却至室温后过滤；
滤液加1mol/L盐酸调pH值至3.0，离心(转速13000转/分钟，时间为30分钟)，取上 清液，过滤；滤液加0.5mol/L氢氧化钠调pH值至5.0，减压浓缩(压力0.04-0.06MPa，温度 约为60℃)，浓缩至650ml；
向浓缩液中加入处方量的蔗糖及苯甲酸钠，搅拌溶解，混匀，过滤，滤液与蒸馏液混合， 加水至足量，混匀，低温间歇法灭菌，分装，即得。经测定，所得金银花口服液中绿原酸的 含量为19.88mg/ml。
实施例4
1000ml处方：
金银花 90g
蔗糖 200g
苯甲酸钠 3g
制备方法：取处方量金银花装入布袋，采用水蒸汽蒸馏法提取2次，首次加8倍量水， 待水加热至80℃左右时放入金银花，提取1小时；第二次6倍水，提取30分钟，收集蒸馏 液；煎液20分钟内冷却至室温后过滤；
滤液加0.5mol/L盐酸调pH值至3.0，离心(转速10000转/分钟，时间为30分钟)，取 上清液，过滤；滤液加0.5mol/L氢氧化钠调pH值至4.0，减压浓缩(压力0.04-0.06MPa，温 度约为60℃)，浓缩至550ml；
向浓缩液中加入处方量的蔗糖及苯甲酸钠，搅拌溶解，混匀，过滤，滤液与蒸馏液混合， 加水至足量，混匀，低温间歇法灭菌，分装，即得。经测定，所得金银花口服液中绿原酸的 含量为21.47mg/ml。
以上旨在进一步说明本发明，并不对本发明的范围加以限制。本领域技术人员对在此公 开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。