技术领域
本发明涉及医药及医药生产技术领域，具体涉及一种赖诺普利组合物冻 干片及其制备方法。
背景技术
赖诺普利为β－受体阻滞剂。用于治疗原发性高血压及肾血管性高血压。 可与洋地黄或利尿剂相配合作为充血性心力衰竭的辅助治疗，用于治疗急性 心肌梗塞后24小时内血液动力学稳定的患者，能预防左室功能不全或心力衰 竭的发展并提高生存率。
化学式：C21H31N3O5·2H2O
分子量：441.52
普通的赖诺普利片中含辅料种类和数量较多，一般要用到填充剂、润滑 剂、崩解剂、黏合剂、矫味剂等等，根据中国药典(2010版)第二部赖诺普 利片质量标准，赖诺普利片的溶出度在30分钟时达到85％以上为合格，且越来 越多的研究表明辅料本身的毒副作用、辅料与主药的配伍禁忌、辅料中的杂 质等等都会对药品的安全性产生影响。
因此，提供一种能克服上述缺点，选择合适的辅料和工艺，减少赖诺普 利片中辅料种类和用量，提高赖诺普利片的溶出度和生物利用度，保证临床 用药的安全性均有积极意义。
传统的冻干片剂可以提高溶出度和生物利用度，但仍需使用甘露醇、明 胶等辅料。而甘露醇具有一定的生物活性，明胶资源有限且易变质。
淀粉是口服固体制剂的基本辅料，它由葡萄糖分子聚合而成，在片剂中 常用作黏合剂、稀释剂及崩解剂，它价廉易得，对人体安全，但是单独使用 淀粉做为辅料用冻干工艺生产赖诺普利冻干片未见报道。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术的缺陷，进一步提出一种 赖诺普利组合物冻干片及其制备方法，该制剂辅料少，稳定性好，生物利用 度高。
本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现：
一种赖诺普利组合物冻干片，用淀粉和蔗糖做辅料，用冻干工艺生产， 该片剂克服了上述普通赖诺普利片的缺点，减少了赖诺普利片中辅料种类和 用量，该片溶出度大，生物利用度高，保证了临床用药的疗效和安全。
一种赖诺普利组合物冻干片，由如下原料制备而成：
一种赖诺普利组合物冻干片的制备方法，包括步骤如下：
A、称取组份量的淀粉，加入一定量的纯化水搅拌，用pH调节剂将溶液的 pH值控制在5-7.3之间,然后加热至72℃，保温20分钟，制成5～15％(W/V)的 玉米淀粉溶液；
B、量取纯化水45ml，煮沸，加85g蔗糖，搅拌，溶解后，继续加热至100 ℃，用精制棉滤过，滤器用适量的热蒸馏水洗净，洗液与滤液合并，放冷， 加适量的蒸馏水，使全量成100mL，搅匀，即得B溶液；
C、将步骤A得到的溶液与步骤B得到的溶液混合，充分搅拌30分钟，降至 常温得到玉米-蔗糖溶液；
D、称取赖诺普利5克(按1000片算)，加入1L玉米-蔗糖溶液中，搅拌25～35 分钟；
E、药液测定赖诺普利含量后，将药液分装于盛药皿中，每个盛药皿装 1.0ml；
F、将装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱，降温至零下45℃，保持2 小时，抽真空，然后逐渐升温至0℃，保持2小时，再降温至零下45℃，保持2 小时，再逐渐升温至0℃，保持2～4小时，再逐渐升温至28～32℃干燥4～6小时， 整个过程真空度保持在10帕；最后将装药的盛药皿盖盖紧，并装入铝箔袋进 行密封得到赖诺普利组合物冻干片。
所述淀粉选用玉米淀粉，优选10％(W/V)的玉米淀粉溶液。
本发明的有益效果为：
本发明的一种赖诺普利组合物冻干片的制备方法，对普通玉米淀粉进行 加热工艺处理，可以提高淀粉在片剂中的粘合、崩解作用，提高片剂的成型 性，赖诺普利组合物冻干片中蔗糖用量为8.5％(W/V)，它是此片剂的硬度增 强剂，并起到矫味作用。赖诺普利组合物冻干片仅需淀粉和蔗糖两种辅料。 赖诺普利组合物冻干片采用两降两升的冻干工艺，两次降温、两次升温能够 使片成型性更好，它提高了片剂的溶出度，从而提高了片剂的生物利用度。
附图说明
图1为实验中赖诺普利的溶出度对比曲线图。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了 解，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明，但下述实施例仅仅为本发明 的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没 有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本专利的保护范围。
实施例1
A、称取100g的玉米淀粉，加入900ml的纯化水搅拌，用pH调节剂将溶液 的pH值控制在5-7.3,然后加热至72℃，保持120分钟，制成9％(W/V)的玉米 淀粉溶液。
B、量取纯化水45ml，煮沸，加85g蔗糖，搅拌，溶解后，继续加热至100 ℃，用精制棉滤过，滤器用适量的热蒸馏水洗净，洗液与滤液合并，放冷， 加适量的蒸馏水，使全量成100mL，搅匀，即得B溶液。
C、将步骤A得到的溶液与步骤B得到的溶液混合，充分搅拌30分钟，后将 溶液降至常温得到玉米-蔗糖溶液。
D、称取赖诺普利5g，加入1L玉米-蔗糖溶液中，搅拌30分钟。
E、药液测定赖诺普利含量后，将药液分装于盛药皿中，每个盛药皿装 1.0ml。
F、将装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱，降温至零下45℃，保持2 小时，抽真空，然后逐渐升温至0℃，保持2小时，再降温至零下45℃，保持2 小时，再逐渐升温至0℃，保持2～4小时，再逐渐升温至28～32℃干燥4～6小时， 整个过程真空度保持在10帕。最后将装药的盛药皿盖盖紧，并装入铝箔袋进 行密封得到赖诺普利组合物冻干片。
实施例2
A、称取130g的玉米淀粉，加入900m l的纯化水搅拌，用pH调节剂将溶液 的pH值控制在5-7.3然后加热至72℃，保持120分钟，制成13％(W/V)的玉米 淀粉溶液。
B、量取纯化水45ml，煮沸，加85g蔗糖，搅拌，溶解后，继续加热至100 ℃，用精制棉滤过，滤器用适量的热蒸馏水洗净，洗液与滤液合并，放冷， 加适量的蒸馏水，使全量成100mL，搅匀，即得B溶液。
C、将步骤A得到的溶液与步骤B得到的溶液混合，充分搅拌30分钟，后将 溶液降至常温得到玉米-蔗糖溶液。
D、称取赖诺普利5克(按1000片算)，加入1L玉米-蔗糖溶液，搅拌30分 钟。
E、药液测定赖诺普利含量后，将药液分装于盛药皿中，每个盛药皿装 1.0ml。
F、将装有药液的盛药皿放入真空冷冻干燥箱，降温至零下45℃，保持2 小时，抽真空，然后逐渐升温至0℃，保持2小时，再降温至零下45℃，保持2 小时，再逐渐升温至0℃，保持2～4小时，再逐渐升温至28～32℃干燥4～6小时， 整个过程真空度保持在10帕。最后将装药的盛药皿盖盖紧，并装入铝箔袋进 行密封得到赖诺普利组合物冻干片。
实验资料
将上述实施例制得的赖诺普利组合物冻干片进行如下质量研究试验：
1、硬度、脆碎度对比试验
分别取上述实施例制备的赖诺普利组合物冻干片与赖诺普利普通片(市 售)按《中国药典》2010年版二部附录X G检查法检测脆碎度和硬度，进行了 对比研究，结果见下表：
样品 硬度/N 脆碎度 施例1 59 <1％ 施例2 61 <1％ 普通片 68 <1％
实验数据表明，赖诺普利组合物冻干片与普通片(市售)在脆碎度和硬 度上无显著差异，符合《中国药典》2010年版对片剂的要求。
2、溶出度对比试验
取赖诺普利片(市售)和赖诺普利组合物冻干片各6片(1号至3号为实施 例1片，4号至6号为实施例2片)，分别按中国药典(2010版)第二部溶出度 测定法附录X C第二法，以水900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操 作，分别经10mi n、15mi n、20mi n、30mi n、60mi n时，取溶液适量，滤过，取 续滤液，作为供试品溶液；另取赖诺普利对照品适量，精密称定，用溶出介 质溶解并定量稀释制成每1ml中约含5μg(5mg规格)或10μg(10mg规格)或20μg (20mg规格)的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液 各20μl，照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。结果如下：
一、赖诺普利片(市售)
二、赖诺普利冻干片(1号至3号为实施例1片，4号至6号为实施例2片)
分别用溶出度平均值对时间作溶出度曲线，如图1。
四、结果判断
根据中国药典(2010版)第二部赖诺普利片质量标准判断，赖诺普利片 (市售)的溶出度在30分钟时达到85％以上为合格，实测为86.2％，而赖诺普 利冻干片在15分钟时溶出度达到86.4％。由此可知，赖诺普利冻干片溶出度达 到85％的时间比赖诺普利片(市售)的减少了约50％(15分钟)时间。所以， 赖诺普利冻干片血药浓度达峰值时间比赖诺普利片(市售)短，生物利用度 更高,疗效更好。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行 业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明 书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精 神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入 要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等 效物界定。