技术领域
本发明涉及化合物Paeonimetabolin-I在制备降血脂药物中的应用。
背景技术
近年来，随着人们的饮食呈富余化趋势，中国肥胖人群的规模急速增长， 2010年的统计数据显示，中国肥胖人口达3.25亿人，且以约1.2％的年增长速 度递增。肥胖可引起高脂血症，高脂血症是一种常见的心血管疾病，常表现为 高胆固醇血症(TC升高)，高甘油三脂血症(TG升高)或二者兼有。高脂血症是 动脉硬化的危险因素，常引起严重的心脑血管并发症，威胁人类健康。
目前临床应用的降血脂药主要有他汀类、贝特类、烟酸类、胆酸鳌合剂类 等。其中他汀类药物治疗效果最好，其市场占有率也较高。他汀类药物能有效 地降低血清中的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三脂(TG)，贝特类药物降 TG效果显著，而缓释烟酸在升高高密度脂蛋白(HDL)方面表现良好，胆固醇吸 收抑制剂依替米贝和胆酸螯合剂考来维仑主要降低LDL-C，但这些药物也有一 定的不良反应。例如，他汀类药物大剂量服用会产生肌毒和升高肝转氨酶，贝 特类和烟酸会产生胃肠道不适、肝、肾损伤。因此，寻找疗效显著、副作用更 低的新型降血脂药一直是医药工作者长期努力的方向。
芍药苷，来源于毛莨科植物芍药根、牡丹根、紫牡丹根等。研究发现，对 于实验性高血脂大鼠模型，芍药苷具有明显的降血脂作用。与对照组相比，受 试组剂量分别为200、400mg/kg，口服，一日一次并持续4周时，芍药苷对于 总胆固醇(TC)、LDL和TG水平显示出明显的降低作用，同时对HDL具有 明显的升高作用。通过对大鼠血浆中芍药苷的血药浓度进行检测后，奇怪地发 现大鼠血浆中芍药苷的血药浓度非常的低，而其代谢物paeonimetabolin-I在大 鼠血浆中的浓度相对非常高。进一步的研究发现，大鼠体内paeonimetabolin-I 并不是通过大鼠体内代谢酶代谢生成的，而是经过肠道菌体代谢产生进而被吸 收进入体内的。因此，芍药苷的降血脂作用是否是通过其代谢物 paeonimetabolin-I而发挥的呢？
Paeonimetabolin-I是芍药苷通过肠道菌群代谢生成的产物，其分子式为 C10H14O4，化学结构式如下所示，已经被现有技术所报道(参见Hattori M,Shu YZ,Shimizu M,Hayashi T,Morita N,Kobashi K,Xu GJ,Namba T.Metabolism of paeoniflorin and related compounds by human intestinal bacteria.Chem Pharm Bull (Tokyo),1985,33(9):3838-46.Akao T,Shu YZ,Matsuda Y,Hattori M,Namba T, Kobashi K.Metabolism of paeoniflorin and related compounds by human intestinal bacteria.IV.Formation and structures of adducts of a metabolic intermediate with sulfhydryl compounds by Lactobacillus brevis.Chem Pharm Bull(Tokyo),1988, 36(8):3043-8.Hatakeyama S,Kawamura M,Shimanuki E,Takano S. Enantiospecific syntheses of paeonilactone A,paeonilactone B,7S-paeonimetabolim-I,and 7R-paeonimetabolim-I from R-(-)-carvone. Tetrahedron Lett,1992,33:333-6.)。虽然芍药苷的降血脂作用已经被报道，但是 关于其代谢物paeonimetabolin-I功效的报道尚未见报道，其是否具有明显的降 血脂作用也未见报道。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物paeonimetabolin-I在制备降血脂类药物中的 应用。
本发明所述的化合物paeonimetabolin-I在制备降血脂药物中的应用， paeonimetabolin-I的浓度为1×10-8～1×10-5M。
paeonimetabolin-I能降低高脂大鼠血浆中TG，TC和LDL的浓度。
paeonimetabolin-I能降低高脂细胞模型中TG的含量，同时降低脂肪生成 相关基因如胆固醇调节元件结合蛋白(SREBP)，硬脂酰基-辅酶A脱氢酶 1(SCD1)和脂肪酸合成酶(FAS)的基因表达。
总之，化合物paeonimetabolin-I具有明显的降血脂作用，为该类疾病的治 疗提供了新的有效药物。
附图说明
图1paeonimetabolin-I处理高脂HepG2和Hepa1-6细胞后TG含量的变化；
图2paeonimetabolin-I处理HepG2细胞后SREBP,FAS和SCD1的mRNA水 平变化。
具体实施方式
本发明结合附图和具体实施例作进一步的说明。
实施例1：
取C57BL/6小鼠鼠，采用高脂饲料喂养一段时间后，测定小鼠血浆中TG， TC，HDL和LDL的浓度。取造模成功的小鼠随机分为5组，每组10只。设 定paeonimetabolin-I低中高三个剂量组分别是10，40和80mg/kg，阳性对照 组为洛伐他汀10mg/kg，空白溶剂组为阴性对照组。每天灌胃给药一次，连续 给药4周。4周后测定小鼠血浆中TG，TC，HDL和LDL的浓度。结果发现， 血浆中TG，TC和LDL明显降低，HDL明显升高，见表1。
实施例2：
复苏培养HepG2和Hepa1-6细胞，待细胞融合度达到50％左右时，以含1％ BSA和0.5mM油酸的培养基继续培养24h。24h后分别用含1×10-7～1×10-5M 的paeonimetabolin-I继续培养36h，并以DMSO组为对照组。分别检测细胞 中TG的含量，并采用分光光度法测定细胞中染色脂肪滴的吸收度值，结果见 图1。结果表明，经paeonimetabolin-I处理后，细胞中TG的含量明显下降， 同时脂肪滴的浓度也明显下降且都呈现剂量依赖性，结果见图1。
实施例3：
用不同浓度的化合物paeonimetabolin-I(1×10-7～1×10-5M)分别处理HepG2 细胞，在处理后48小时收集细胞，提取mRNA，并采用Real-time PCR法测定 SREBP，FAS和SCD1mRNA的相对表达水平，比较差异。结果表明，经过不同浓 度的paeonimetabolin-I处理后，HegG2细胞中与脂肪生成相关的基因SREBP， FAS和SCD1的表达明显下降，见图2。
表1 高脂小鼠中给予不同剂量paeonimetabolin-I后的降血脂作用
*，P<0.05；**,P<0.01；***,P<0.001
以上所述是本发明的优选实施例，应当指出，对于本技术领域的普通技术 人员来说，在不脱离本发明所述原理的前提下，还可以作出若干改进和润饰， 这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。