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1、(10)授权公告号 CN 102406731 B (45)授权公告日 2013.12.11 CN 102406731 B *CN102406731B* (21)申请号 201110387563.7 (22)申请日 2011.11.29 201010568019.8 2010.12.01 CN A61K 31/7028(2006.01) A61K 36/739(2006.01) A61P 7/00(2006.01) A61P 7/06(2006.01) A61K 125/00(2006.01) (73)专利权人 成都科尔医药技术有限公司 地址 610041 四川省成都市武侯区小天中街 29 号 。
2、(72)发明人 杨明 苏柘僮 杨胜 王达宾 邹文铨 (74)专利代理机构 成都高远知识产权代理事务 所 ( 普通合伙 ) 51222 代理人 李高峡 CN 1562210 A,2005.01.12, 李红等 . 地榆升白片预防化疗引起骨髓抑制 的临床观察 . 中国医药导报 .2007, 第 4 卷 ( 第 27 期 ), 李红等 . 地榆升白片预防化疗引起骨髓抑制 的临床观察 . 中国医药导报 .2007, 第 4 卷 ( 第 27 期 ), (54) 发明名称 一种预防或 / 和治疗骨髓抑制的联合用药物 (57) 摘要 本发明提供了地榆鞣质与地榆皂苷在制备预 防或 / 和治疗骨髓抑制的联合用。
3、药物中的用途。 本发明还提供了一种预防或 / 和治疗骨髓抑制的 联合用药物， 它包括不同规格单位制剂的用于分 别或依次给药的地榆鞣质与地榆皂苷。通过药效 试验证明， 本发明将地榆鞣质与地榆皂苷联合使 用， 分别或依次给药， 分释鞣质和皂苷， 有利于鞣 质和皂苷药效的最大发挥， 比单用皂苷和鞣质， 或 合用二者的效果都好， 为临床提供了一种新的用 药选择。 (66)本国优先权数据 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 陈蕾 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书9页 (10)授权公告号 CN 10240673。
4、1 B CN 102406731 B *CN102406731B* 1/1 页 2 1. 地榆鞣质与地榆皂苷在制备预防或 / 和治疗骨髓抑制的联合用药物中的用途， 其 中， 所述的地榆鞣质与地榆皂苷的重量配比为 ： 地榆鞣质 1-5 份、 地榆皂苷 1 份 ； 其中， 所述的联合用药物为分别或依次给药的药物。 2. 根据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的药物是预防或 / 和治疗由放疗或 化疗引起的正常骨髓细胞抑制的药物。 3. 根据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的药物是预防或 / 和治疗由化学物 质引起的正常骨髓细胞抑制的药物。 4. 根据权利要求 1 所述的。
5、用途， 其特征在于 ： 所述的药物是预防或 / 和治疗贫血、 白细 胞或血小板减少症的药物。 5. 根据权利要求 1 所述的用途， 其特征在于 ： 所述的地榆鞣质与地榆皂苷的重量配比 为 ： 地榆鞣质 4 份、 地榆皂苷 1 份。 6. 一种预防或 / 和治疗骨髓抑制的联合用药物， 它包括不同规格单位制剂的用于分别 或依次给药的地榆鞣质与地榆皂苷， 及可药用的载体， 其中地榆鞣质与地榆皂苷的重量配 比为 ： 地榆鞣质 1-5 份、 地榆皂苷 1 份。 7. 根据权利要求 6 所述的联合用药物， 其特征在于 ： 所述的地榆鞣质与地榆皂苷的重 量配比为 ： 地榆鞣质 4 份、 地榆皂苷 1 份。 。
6、8. 根据权利要求 6 或 7 所述的联合用药物， 其特征在于 ： 所述的药物制剂为 ： 片剂、 胶 囊剂、 颗粒剂、 口服液或胃滞留剂。 权 利 要 求 书 CN 102406731 B 2 1/9 页 3 一种预防或 / 和治疗骨髓抑制的联合用药物 技术领域 0001 本发明涉及一种预防或 / 和治疗骨髓抑制的联合用药物。 背景技术 0002 骨髓抑制， 是指骨髓中的血细胞前体的活性下降。血液里的红细胞和白细胞都源 于骨髓中的造血干细胞。血液里的血细胞寿命短， 常常需要不断补充。为了达到及时补充 的目的， 作为血细胞前体的干细胞必须快速分裂。化学治疗和放射治疗以及许多其它抗肿 瘤治疗方法，。
7、 都是针对快速分裂的细胞， 因而常常导致正常骨髓细胞抑制， 引起患者骨髓造 血功能障碍， 使得患者体内红细胞、 白细胞、 血小板等降低， 从而导致贫血、 出血、 免疫机制 下降等现象。 0003 白细胞减少症， 为常见血液病， 它是指外周血液中白细胞持续低于4109/L。 白细 胞是人体防御细菌入侵的巡逻兵。白细胞数减少， 就会削弱人体抗菌能力， 容易受感染。特 别是放、 化疗、 感染患者、 风湿病科系统性红斑狼疮等使用免疫抑制剂、 传染病科使用抗结 核药物利福平等均能引起的外周血白细胞的减少， 从而削弱人体抗菌能力， 导致免疫力下 降等不良反应。目前， 白细胞减少症主要分为原因不明性和继发性。
8、两种， 前者多见， 而后者 多是由放疗、 化疗、 感染、 免疫因素等引起的骨髓损伤而造成。 0004 白细胞减少症和骨髓抑制都存在白细胞减少这一显著现象， 但是， 在用药时还是 存在一定差异， 目前， 某些具有升白作用的药物， 并不具有骨髓保护的作用， 如 rhG-CSF 具 有较强的升白作用， 但其对骨髓细胞的损害作用不可忽视。 因此， 寻找能够升高白细胞浓度 并能有效保护骨髓细胞的药物显得十分必要。 0005 地榆为蔷薇科植物地榆 Sanguisorba officinalis L. 或长叶地榆 Sanguisorbad officinalis L.var.longifolia(Bert.。
9、)Yu et Li 的干燥根， 具有凉血止血、 解毒敛疮之功 效。地榆药材中含有大量的鞣质类成分 ( 约 20左右 )， 除此之外， 还含有皂苷、 黄酮等化 合物。当前对地榆的大多数研究都围绕地榆皂苷进行， 普遍认为地榆升高白细胞作用以及 骨髓保护作用的有效成分为地榆皂苷， 国内对地榆升白作用的物质基础研究认为， 地榆皂 苷是促进小鼠骨髓细胞体外增殖的主要活性部位， 地榆皂苷也能升高骨髓抑制小鼠的白细 胞、 红细胞以及血小板数量， 而地榆鞣质和地榆黄酮不能促进骨髓细胞增殖， 反而在高浓度 下会产生骨髓抑制作用 ( 高小平等， 地榆促造血作用的有效部位筛选， 中国天然药物， 2006 年 4 卷。
10、 2 期 )。 0006 目前， 对地榆鞣质的药效研究较为少见， 国外有文献报道称， 地榆鞣质具有抗癌 作用 Bastow kF.Bort LD.Fukushrma Y et al.Inhibition of DNA topoisomerases by sanguim H-6， a cytotoxic dimeric ella-gitan-ton from sanguisorba officinalis. Planta Med， 1993 ； 59(3) ： 240-245.。对地榆鞣质的提取也有部分报道， 如高小平等， 采用 70含水丙酮对地榆进行提取， 得到的提取物中鞣质含量为 43.86。
11、 ( 中国天然药物， 2006 年 4 卷 2 期 ) ； 由于该方法是采用丙酮提取， 未经过分离， 得到提取物中除含有鞣质外， 还含 有皂苷类成分， 其中皂苷含量经检测约占 15； 王满力等， 采用氧化铝柱来对地榆鞣质和地 说 明 书 CN 102406731 B 3 2/9 页 4 榆皂苷进行分离， 最终将两者分离开 ( 贵州工学院学报， 1993 年 22 卷 2 期 )。 0007 目前尚未见将地榆鞣质与地榆皂苷联合使用应用于骨髓保护以及治疗白细胞减 少症的相关报道。 发明内容 0008 本发明的技术方案是提供了地榆鞣质与地榆皂苷的联合用药物。 本发明的另一技 术方案是提供了该药物的用。
12、途。 0009 本发明提供了地榆鞣质与地榆皂苷在制备预防或 / 和治疗骨髓抑制的联合用药 物中的用途。 0010 其中， 所述的药物是预防或 / 和治疗由放疗或化疗引起的正常骨髓细胞抑制的药 物。 0011 其中， 所述的药物是预防或 / 和治疗由化学物质引起的正常骨髓细胞抑制的药 物。 0012 其中， 所述的药物是预防或 / 和治疗贫血、 白细胞或血小板减少症的药物。 0013 其中， 所述的地榆鞣质与地榆皂苷的重量配比为 ： 0014 地榆鞣质 1-5 份、 地榆皂苷 1 份。 0015 进一步优选地， 所述的地榆鞣质与地榆皂苷的重量配比为 ： 0016 地榆鞣质 4 份、 地榆皂苷 1。
13、 份。 0017 本发明还提供了一种预防或 / 和治疗骨髓抑制的联合用药物， 它包括不同规格单 位制剂的用于分别或依次给药的地榆鞣质与地榆皂苷， 及可药用的载体， 其中地榆鞣质与 地榆皂苷的重量配比为 ： 0018 地榆鞣质 1-5 份、 地榆皂苷 1 份。 0019 进一步优选地， 所述的地榆鞣质与地榆皂苷的重量配比为 ： 0020 地榆鞣质 4 份、 地榆皂苷 1 份。 0021 其中， 所述的药物制剂为 ： 片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 口服液、 分装制剂或胃滞留剂。 0022 通过药效试验证明， 本发明将地榆鞣质与地榆皂苷联合使用， 用于预防或 / 和治 疗骨髓抑制， 贫血、 白细胞或血。
14、小板减少症， 分别或依次给药， 分释鞣质和皂苷， 有利于鞣质 和皂苷药效的最大发挥， 比单用皂苷和鞣质， 或合用二者的效果都好， 为临床提供了一种新 的用药选择。 具体实施方式 0023 实施例 1 地榆鞣质与地榆皂苷的提取分离纯化 0024 1. 地榆鞣质的分离纯化 0025 取药材 200g， 粉碎为粗颗粒 (1-0.5cm)， 10 倍量 70丙酮超声提取 2 次， 每次 1h， 药液滤过， 滤液 45减压回收丙酮至完全， 倒出浓缩液， 加水至 800ml， 放置 1h， 滤去沉淀， 收集滤液， 用 3 倍量的水饱和乙酸乙酯萃取 2 次， 收集萃取液， 45减压回收乙酸乙酯至完 全， 倒。
15、出浓缩液， 置 45水浴干燥至干， 45真空干燥 12h， 即得粗品鞣质。取上述粗品鞣 质， 加水 400ml 溶解， 放置 1h， 滤过沉淀， 滤液置于蒸发皿中， 缓慢喷入明胶溶液 150ml(5g 明胶溶于 150ml 水中 )， 放置 1h， 收集沉淀， 冷冻干燥 12h 后取出， 研磨成细粉， 用 90丙酮 说 明 书 CN 102406731 B 4 3/9 页 5 500ml 超声提取 2h， 药液于 45减压回收丙酮至完全， 倒出浓缩液， 45真空干燥 12h， 即 得， 纯化鞣质。 0026 参考 中国药典 2010 年版一部附录 X B 鞣质含量测定项下方法， 鞣质重量百分含。
16、 量在 90 -92之间。 0027 2. 地榆皂苷的分离纯化 0028 2.1 制备工艺 0029 取地榆药材200g， 10倍量70乙醇回流提取2次， 每次1.5小时， 70减压浓缩药 液至无乙醇味道， 转移至 5000ml 分液漏斗， 先用水饱和的乙醚脱脂 2 次， 第一次 3 倍量， 第 二次 2 倍量， 母液 70减压回收混入的乙醚， 然后加水定溶至 800ml， 转移至 5000ml 分液漏 斗， 先用氯化钠饱和， 再用水饱和的正丁醇萃取 2 次， 第一次 3 倍量， 第二次 2 倍量， 萃取液 80减压浓缩至干， 加40乙醇300ml将固形物溶解， 转移至烧杯中， 加水360ml。
17、， 同时用稀 NaOH 溶液调 pH 至 14， 放置， 离心， 取出沉淀， 70真空干燥 2h， 转移至 1000ml 具塞三角瓶 中， 加无水乙醇1000ml超声提取1h， 滤过， 滤液70减压回收乙醇至刚有固形物析出， 转移 至蒸发皿中， 80水浴挥干乙醇， 70真空干燥 12h， 取出， 研磨， 即得。 0030 2.2 含量测定 0031 对照品溶液配制 0032 取 5.25mg 地榆皂苷 I 于 10ml 容量瓶中， 加无水乙醇约 9ml， 超声溶解， 放冷， 加无 水乙醇定容至刻度， 即得 ( 每 1ml 中含 0.525mg)。 0033 样品溶液配制 0034 取三份地榆皂。
18、苷提取物 51.26、 50.75、 49.87mg， 研细， 精密称定， 置 250ml 容量瓶 中， 加无水乙醇约200ml， 超声提取30min， 滤过， 收集滤液于250ml容量瓶中， 用无水乙醇定 容至 250ml， 即得。 0035 线性与范围 0036 精密吸取对照品溶液 0.2、 0.3、 0.4、 0.5、 0.6、 0.8、 1ml 分别置于 10ml 具塞中试管 中， 分别加乙醇补足至 1ml， 精密加入新配制的 8香草醛乙醇溶液 ( 取香草醛 8g， 用无水 乙醇定容至 100ml)1ml， 70硫酸 10ml( 取 70ml 硫酸， 缓缓注入 30ml 水中， 即得 。
19、)， 摇匀， 密 塞， 置 60水浴 15min， 冷却 2min， 摇匀， 以未加对照品的比色液为空白， 照分光光度法 ( 附 录VIB)， 在530nm波长处测定吸收度， 以吸光度(A)为纵坐标， 浓度(C)为横坐标， 绘制标准 曲线， 回归方程为 ： Y 0.029X+0.140， R2 0.999， 表明地榆皂苷在 8.75 43.75g/ml 浓度范围内线性关系良好。 0037 表 1 线性与范围 0038 说 明 书 CN 102406731 B 5 4/9 页 6 0039 测定 0040 精密吸取样品溶液 1ml， 置于 10ml 具塞中试管中， 以未加样品的比色液为空白， 照。
20、 标准曲线项下的方法依法测定吸收度， 代入回归方程计算， 即得。 0041 表 2 样品含量 0042 0043 经测定地榆皂苷含量在 95.1 -96.8之间。 0044 实施例 2 本发明地榆鞣质的制备 0045 取地榆药材粉碎成粗粉， 60乙醇回流提取 2 次， 每次 1h， 溶媒量第一次 10 倍量， 第二次 8 倍量， 合并滤液， 减压浓缩， 除去沉淀， 上清液进行大孔树脂分离， 先用水洗脱至无 色， 再用2倍柱体积的10乙醇洗脱， 最后用4倍柱体积的60乙醇洗脱， 收集60乙醇洗 脱液， 经膜浓缩至适量， 然后喷雾干燥， 即得。 0046 经测定， 该提取物中含鞣质 91。 004。
21、7 实施例 3 本发明地榆鞣质的制备 0048 取地榆药材粉碎成粗粉， 50水温浸 2 次， 每次 4h， 加水第一次 10 倍量， 第二次 8 倍量， 合并滤液， 减压浓缩， 浓缩至适量， 除去沉淀， 药液进行大孔树脂分离， 先用水洗脱至 无色， 再用2倍柱体积的10乙醇洗脱， 最后用4倍柱体积的60乙醇洗脱， 收集60乙醇 洗脱液， 50减压浓缩至适量， 然后喷雾干燥， 即得。 0049 经测定， 该提取物中含鞣质 93。 0050 实施例 4 本发明分装制剂胶囊剂的制备 0051 【处方】 0052 地榆鞣质 ( 由实施例 1 制备 )30g、 地榆皂苷 ( 由实施例 1 制备 )7.5。
22、g、 可溶性淀粉 240g、 乳糖 100g、 微晶纤维素 200g 0053 【制法】 0054 上午用胶囊 ： 取地榆鞣质提取物 30g， 加入可溶性淀粉 120g、 乳糖 50g、 微晶纤维素 100g， 混合均匀制颗粒， 低温干燥， 将所得颗粒装胶囊 1000 粒， 即得。 0055 下午用胶囊 ： 取上述地榆皂苷 7.5g， 加入可溶性淀粉 120g、 乳糖 50g、 微晶纤维素 100g， 混合均匀制颗粒， 低温干燥， 将所得颗粒装胶囊 1000 粒， 即得。 0056 实施例 5 本发明分装片剂的制备 0057 【处方】 0058 地榆鞣质 30g、 地榆皂苷 7.5g、 可溶性。
23、淀粉 100g、 乳糖 40g 0059 【制法】 0060 上午用片 ： 取地榆鞣质提取物 30g， 加入可溶性淀粉 50g、 乳糖 20g， 混合均匀制颗 粒， 低温干燥， 将所得颗粒压片 1000 片， 即得。 0061 下午用片 ： 取上述地榆皂苷 7.5g， 加入可溶性淀粉 50g、 乳糖 20g， 混合均匀制颗 粒， 低温干燥， 将所得颗粒压片 1000 片， 即得。 0062 实施例 6 本发明分装滴丸的制备 说 明 书 CN 102406731 B 6 5/9 页 7 0063 【处方】 0064 地榆鞣质 30g、 地榆皂苷 7.5g、 PEG400060g、 PEG6000。
24、180g 0065 【制法】 0066 上午用滴丸 ： 取地榆鞣质提取物 30g， 固体分散到适量 PEG4000 和 PEG6000 的混合 熔融基质中， 滴入甲基硅油中制备滴丸 1000 粒， 即得。 0067 下午用滴丸 ： 取上述地榆皂苷 7.5g， 固体分散到适量 PEG4000 和 PEG6000 的混合 熔融基质中， 滴入甲基硅油中制备滴丸 1000 粒， 即得。 0068 以下通过药效学试验证明本发明的有益效果。 0069 试验例 1 单用、 合用地榆鞣质和皂苷对化学物质引起的骨髓抑制药效研究 0070 1 实验材料 0071 KM 小鼠 ( 各半， 18 22g， 清洁级， 。
25、合格证号 ： SCXK( 川 )2004-15， 购自于四川 省医学科学院实验动物研究所 ) ； 全自动血球计数仪 (MEK-6318， 购自于日本光电工业株式 会社 ) ； 电子分析天平 (BP211D， 购自于德国赛多利斯公司 ) ； 酶标仪 ； 地榆鞣质 ； 地榆皂苷 (由实施例1制备) ； 重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF， 75g) ； 注射用环磷酰胺 ； 生理 盐水。 0072 合用组合物 ： 由一份皂苷与四份鞣质组合而成。 0073 2 实验方法 0074 2.1 分组与给药 0075 本实验动物于实验开始前适应环境 3 天， 正常给予饮食和水。将 120 只小鼠按性 别。
26、分层完全随机分为 12 组 ( 具体分组与给药情况见表 3， 于造模前预防 ig 给药 3d。第 4d 除空白组 ip 给予等体积生理盐水外， 其余各组按小鼠当日体重 ip 环磷酰胺 100mg/kgd， 连续 3d。除西药阳性组外， 从造模当日起继续 ig 给药 6d。第 7 9 天皮下注射 rhG-CSF。 0076 表 3 动物分组与给药剂量 0077 0078 2.2 评价指标与数据处理 0079 在造模后第 7d 眼眶采血， 采用全自动血球计数仪检测外周血常规参数， 包括白细 胞 WBC 数， 血小板 PLT， 同时取脾脏称重， 计算脾脏系数。处死上述小鼠， 取左侧完整股骨， 除净软。
27、组织， 用 0.005mol/L CaCl2 10mL 将全部骨髓冲入试管中， 置 4冰箱 30min， 2500r/ 说 明 书 CN 102406731 B 7 6/9 页 8 min 离心 15min， 弃去上清， 将沉淀物加 0.2mol/L HClO4 5mL 充分混匀， 90加热 15min， 放 冷后 3500r/min 离心 10min， 取上清， 用酶标仪于 260nm 波长处测定 OD 值。 0080 实验数据以 meanS.D. 表示， 采用 SPSS 软件， 统计检验用成组 t 检验和单因素 F 检验， 检验水平 0.05。 0081 3 结果分析 ： 0082 表 4。
28、 单用、 合用地榆鞣质和皂苷对化学物质引起的骨髓抑制药效研究 (meanS.D.， n 10) 0083 0084 ： 与模型组比 P 0.05 0085 小鼠腹腔注射环磷酰胺可使外周血白细胞、 血小板数明显降低， 脾脏系数、 骨髓 DNA 含量明显降低， 与空白组比较有统计学差异。与模型组比较， 地榆鞣质高、 中、 低剂量组 可明显升高白细胞数 (P 0.05)， 地榆鞣质高、 中剂量组可明显提高脾脏系数和骨髓 DNA 含量 (P 0.05)， 地榆鞣质高剂量组可明显提高 PLT(P 0.05) ； rhG-CSF 对 WBC、 PLT、 脾 脏系数起到明显作用 (P 0.05)， 但对骨髓。
29、 DNA 含量反而起到反作用 ； 地榆皂苷高、 中、 低 剂量组不升高白细胞、 PLT、 骨髓 DNA 含量 (P 0.05)， 但可对脾脏系数产生极强作用 (P 0.05) ； 合用鞣质和皂苷的各剂量组， 几乎都无治疗作用 (P 0.05)。 0086 由上述实验可知， rhG-CSF 具有较强的升白作用， 可使白细胞数显著高过正常组 (P 0.05)， 但 rhG-CSF 没有保护骨髓作用， 还通过刺激加速骨髓细胞分化， 进一步加重造 血干细胞的负荷， 这是其骨痛等副作用发生的原因之一。 rhG CSF是调节骨髓中粒系造血的 主要细胞因子之一， 对放化疗所致的白细胞、 红细胞和血小板减少症。
30、有显著治疗作用， 其升 白机理为选择性作用于粒系造血祖细胞， 直接促进其增殖、 分化， 并可增加粒系终末分化细 胞的功能， 从而使白细胞快速升高。 0087 地榆鞣质对化学物质环磷酰胺所致的小鼠骨髓抑制， 包括外周血白细胞、 血小板 数明显降低、 骨髓 DNA 含量减少均有显著保护作用 (P 0.05)， 且呈现一定量效关系 ： 高 中低。 本发明制备得到的地榆鞣质纯度高达90以上， 试验证明， 地榆鞣质对化学物质所 致的骨髓抑制以及白细胞减少症具有明显的治疗作用。而地榆皂苷， 除了对脾脏系数产生 极强作用 (P 0.05)， 对白细胞减少无明显作用。揭示， 地榆升白的物质基础为鞣质。地榆 鞣。
31、质和皂苷合用后， 产生了 “拮抗” 的作用。 说 明 书 CN 102406731 B 8 7/9 页 9 0088 试验例 2 分释地榆鞣质和皂苷对化学物质引起的骨髓抑制药效研究 0089 考虑到地榆鞣质与皂苷合用会产生拮抗， 因此， 采用分释给药， 即同一天上午 9 点 给予鞣质， 下午 5 点给予皂苷， 以观察组合物的药效作用是否得到优化。所述的分释给药即 是分次给药。 0090 1 实验材料 0091 同上 0092 2 实验方法 0093 2.1 分组与给药 0094 本实验动物于实验开始前适应环境 3 天， 正常给予饮食和水。将 90 只小鼠按性别 分层完全随机分为 9 组 ( 具。
32、体分组与给药情况见表 5， 于造模前预防 ig 给药 3d。第 4d 除 空白组 ip 给予等体积生理盐水外， 其余各组按小鼠当日体重 ip 环磷酰胺 100mg/kgd， 连 续 3d。除西药阳性组外， 从造模当日起继续 ig 给药 6d。第 7 9 天皮下注射 rhG-CSF。 0095 表 5 动物分组与给药剂量 0096 0097 2.2 评价指标与数据处理 0098 同上 0099 3 结果分析 0100 表6分释地榆鞣质和皂苷对化学物质引起的骨髓抑制药效研究(meanS.D.， n 10) 0101 说 明 书 CN 102406731 B 9 8/9 页 10 0102 0103。
33、 ： 与模型组比 P 0.05 0104 ： 与分释组比 P 0.05 0105 小鼠腹腔注射环磷酰胺可使外周血白细胞、 血小板数明显降低， 脾脏系数、 骨髓 DNA 含量明显降低， 与空白组比较有统计学差异。与模型组比较， 地榆鞣质高、 中、 低剂量组 可明显升高白细胞数(P0.05)， 地榆鞣质高、 中剂量组可明显提高脾脏系数和骨髓DNA含 量 (P 0.05)， 地榆鞣质高剂量组可明显提高 PLT(P 0.05) ； rhG-CSF 对 WBC、 PLT、 脾脏系 数起到明显作用 (P 0.05)， 但对骨髓 DNA 含量反而起到反作用 ； 分释高、 中、 低剂量组可 明显升高白细胞数、。
34、 PLT 脾脏系数、 骨髓 DNA 含量 (P 0.05) ； 且相同剂量下， 白细胞数、 脾 脏系数两个指标， 分释组显著优于地榆鞣质组 (P 0.05)。 0106 由上述实验可知， 分释鞣质和皂苷组合物， 将有利于鞣质和皂苷药效的最大发挥， 比单用皂苷和鞣质， 或合用二者的效果都要好。 0107 试验例 3 分释地榆鞣质和皂苷对辐射引起的骨髓抑制药效研究 0108 1. 实验材料 0109 同上， 外加钴 60 射线外照机。 0110 2. 实验方法 0111 2.1 分组与给药 0112 本实验动物于实验开始前适应环境 3 天， 正常给予饮食和水。将 90 只小鼠按性别 分层完全随机分。
35、为 9 组 ( 具体分组与给药情况同上表 5)， 于造模前预防 ig 给药 3d。第 4d 除了正常组， 其余各组均置于分隔好的圆形塑料盒中， 以盒盖为中心定距离， 用钴 60 射线 一次性全身照射7.5Gy， 剂量率为82.6cGy/min， 照射距离80cm。 除西药阳性组外， 从造模当 日起继续 ig 给药 6d。第 7 9 天皮下注射 rhG-CSF。 0113 2.2 评价指标与数据处理 0114 同上 0115 3. 结果分析 0116 表 7 分释地榆鞣质和皂苷对钴射线所致小鼠骨髓抑制的影响 (meanS.D.， n 10) 0117 说 明 书 CN 102406731 B 10 9/9 页 11 0118 0119 ： 与模型组比 P 0.05 0120 ： 与分释组比 P 0.05 0121 由上述实验可知， 相同剂量下， 白细胞数、 脾脏系数两个指标， 分释组显著优于地 榆鞣质组 (P 0.05)。 0122 上述药效试验证明， 本发明将地榆鞣质与地榆皂苷联合使用， 用于预防或 / 和治 疗骨髓抑制， 预防或 / 和治疗贫血、 白细胞或血小板减少症， 分别或依次给药， 分释鞣质和 皂苷， 有利于鞣质和皂苷药效的最大发挥， 比单用皂苷和鞣质， 或合用二者的效果都好， 为 临床提供了一种新的用药选择。 说 明 书 CN 102406731 B 11 。