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1、10申请公布号CN104116777A43申请公布日20141029CN104116777A21申请号201310149782022申请日20130426A61K36/481200601A61K9/08200601A61K47/34200601A61P9/10200601A61P1/16200601A61P31/1220060171申请人成都力思特制药股份有限公司地址610063四川省成都市锦江工业开发区72发明人张浩金红娣张熠74专利代理机构成都天嘉专利事务所普通合伙51211代理人赵丽54发明名称一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的黄芪药物注射制剂及其制备方法57摘要本发明提供了一种安全性更高。
2、的黄芪药物注射制剂及其制备方法。该黄芪草药物注射制剂主要由黄芪提取物和作为增溶剂的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯共溶于注射用水而制成的供注射用药物。其中所使用的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为1G/100ML。现有技术的文献研究已经证实本发明所使用的聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯具有远优于聚山梨酯80的安全性；而且，本发明安全性实验也表明采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂的黄芪注射液安全性明显优于采用聚山梨酯80作为增溶剂的黄芪注射液。51INTCL权利要求书1页说明书3页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书3页10申请公布号CN104116777ACN10411677。
3、7A1/1页21一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的黄芪药物注射制剂，其特征在于主要包含主药黄芪提取物、增溶剂聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯和注射用水，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的用量为1G/100ML。2根据权利要求1所述的黄芪药物注射制剂，其特征在于，制备方法包括下述步骤（1）取黄芪2000G，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯10G，备用；（2）取黄芪2000G，加水煎煮三次，每次15小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ML相当于原药材2G，用乙醇沉淀处理二次，第一次溶液中含乙醇量为63，第二次为86，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至无醇味；（3）用注射用水稀释至每1ML相当于原药材25G，冷藏放置12小。
4、时以上，滤过，滤液煮沸5分钟，加入10G聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，搅拌使溶解，用适当浓度的氢氧化钠溶液调节PH值至7580，加注射用水使成1000ML，混匀；（4）溶液经微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。3根据权利要求1所述的黄芪药物注射制剂在制备治疗心气虚损、血脉瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎的药物中的应用。权利要求书CN104116777A1/3页3一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的黄芪药物注射制剂及其制备方法技术领域0001本发明涉及医药制剂领域，具体地涉及一种含聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯的黄芪药物注射制剂及其制备方法。0002背景技术黄芪注射液标准收载于卫生部颁药品标准（WS。
5、3B333598，中药成方制剂第十七册），是由黄芪药材经加工制成的灭菌水溶液。取黄芪2000G，加水煎煮三次，每次15小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ML相当于原药材12G，用乙醇沉淀处理二次，第一次溶液中含乙醇量为75，第二次为85，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至每1ML相当于原药材10G，用注射用水稀释至每1ML相当于原药材0751G，冷藏放置12小时，滤过，滤液浓缩至每1ML相当于原药材56G，放冷，用20氢氧化钠溶液调节PH值至75，煮沸，加入0125的活性炭，煮沸5分钟，趁热滤过，加注射用水使成1000ML，滤过，再用20氢氧化钠溶液调节PH值至75，滤过，灌封，灭菌，即得。原。
6、标准并未体现注射液中添加了聚山梨酯80，但是在黄芪注射液标准公示中又重新添加了1的聚山梨酯80。且在2013年4月16日国家食品药品监督管理局最新公布的黄芪注射液说明书修订要求中明确写明“本品还有聚山梨酯80，对含有聚山梨酯80类过敏者禁用”。0003黄芪注射液具有益气养元，扶正祛邪，养心通脉，健脾利湿的功效。临床用于心气虚损、血脉瘀阻之病毒性心肌炎、心功能不全及脾虚湿困之肝炎。用法用量为肌内注射，一次24ML，一日12次。静脉滴注，一次1020ML，一日1次，或遵医嘱。0004根据黄芪注射液质量标准中制法获得的黄芪提取物，其主要成分包括毛蕊异黄酮及其葡萄糖甙和多种黄芪皂苷等功效成分。因此使得。
7、黄芪注射液在高温灭菌和长期贮存过程中容易出现沉淀及溶液浑浊等问题。目前的黄芪注射液均使用聚山梨酯80作为增溶剂，然而聚山梨酯80在高温灭菌和长期贮存过程中容易酸败，导致杂质含量上升；且聚山梨酯80本身就具有较强的溶血性和致过敏性，会增加注射液的不良反应的发生几率。并且添加了聚山梨酯80作为增溶剂的产品在长期贮存的过程中仍然会出现少量沉淀及溶液浑浊等问题，从而增加了临床用药的风险。0005为解决上述问题，本发明提供了一种黄芪药物注射剂，该注射剂采用聚乙二醇12羟基硬脂酸酯也称为“聚乙二醇15羟硬脂酸酯”，POLYOXYETHYLENE66012HYDROXYSTEARATE，商品名SOLUTOL。
8、HS15做增溶剂。首先，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于聚山梨酯80的安全性；实验也证明妊娠家兔静脉注射给予含有聚山梨酯801875MG/KG可导致明显的母体毒性，而静脉注射给予聚乙二醇12羟基硬脂酸酯215MG/KG却无明显影响；而且，本发明安全性实验也表明采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂的黄芪注射液安全性明显优于采用聚山梨酯80作为增溶剂的黄芪注射液。发明内容说明书CN104116777A2/3页40006本发明为了解决现有技术中黄芪药物注射制剂存在的多种安全风险和制剂缺陷，提供一种采用聚乙二醇12羟基硬脂酸酯以下简称HS15作为增溶剂的黄芪药物注射制剂。0007HS15是一种。
9、非离子型表面活性剂，具有良好的生物耐受性且应用范围广，并被证明是优秀的增溶剂，本发明采用HS15作为增溶剂，具有以下一些优势低组胺释放术前无需使用抗组胺剂和类皮质激素；低溶血作用；较高的人体使用安全性，现有技术的文献研究已经证实其具有远优于聚山梨酯80的安全性；较高的生理耐受性；高增溶能力使低容量高剂量的注射成为可能；低粘度，即使在高浓度时，30浓度溶液亦可无痛给药；已收载于德国药典、英国药典和欧洲药典；本发明中具体的HS15用量为1G/100ML。0008上述黄芪药物注射制剂中，黄芪提取物的用量为每100ML溶液含相当于200G黄芪药材经提取与精制工艺制备的黄芪提取物。0009一种上述含聚乙。
10、二醇十二羟基硬脂酸酯的黄芪药物注射制剂的制备方法，包括下述步骤（1）取黄芪2000G，聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯10G；（2）取黄芪2000G，加水煎煮三次，每次15小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ML相当于原药材2G，用乙醇沉淀处理二次，第一次溶液中含乙醇量为63，第二次为86，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至无醇味（3）用注射用水稀释至每1ML相当于原药材25G，冷藏放置12小时以上，滤过，滤液煮沸5分钟，加入10G聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，搅拌使溶解，用适当浓度的氢氧化钠溶液调节PH值至7580，加注射用水使成1000ML，混匀；（4）溶液经微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。0010本发。
11、明通过实验研究表明，采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂制成的黄芪药物注射制剂安全性均优于采用聚山梨酯80制成的黄芪药物注射制剂。0011综上所述，本发明的有益效果为提供了一种安全性更高的增溶剂（聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯）用来替换现行市售黄芪注射液中存在安全隐患和影响产品质量的增溶剂聚山梨酯80，可以预见将能避免由于聚山梨酯80引起的众多临床用药不良反应，从而大大提高黄芪药物注射制剂临床用药的安全性。具体实施方式0012实施例1（HS15用量为1G/100ML）黄芪2000GHS1510G取黄芪2000G，加水煎煮三次，每次15小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1ML相当于原药材2G；用乙醇。
12、沉淀处理二次，第一次溶液中含乙醇量为63，第二次为86，每次均冷说明书CN104116777A3/3页5藏放置，回收乙醇并浓缩至无醇味；用注射用水稀释至每1ML相当于原药材25G，冷藏放置12小时以上，滤过，滤液煮沸5分钟，加入10G聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯，搅拌使溶解，用适当浓度的氢氧化钠溶液调节PH值至7580，加注射用水使成1000ML，混匀。经微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。0013对照例1（聚山梨酯80用量为1G/100ML）（根据现行的黄芪注射液质量标准处方和制备工艺制备）黄芪2000G聚山梨酯8010G取黄芪2000G，加水煎煮三次，每次15小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至每1M。
13、L相当于原药材2G；用乙醇沉淀处理二次，第一次溶液中含乙醇量为63，第二次为86，每次均冷藏放置，回收乙醇并浓缩至无醇味；用注射用水稀释至每1ML相当于原药材25G，冷藏放置12小时以上，滤过，滤液煮沸5分钟，加入10G聚山梨酯80，搅拌使溶解，用适当浓度的氢氧化钠溶液调节PH值至7580，加注射用水使成1000ML，混匀。经微孔滤膜过滤，灌装，灭菌，即得。0014实施例1和对照例1安全性对比安全性判定依据根据本发明不同处方产品（实施例1和对照例1）产生免疫反应的差异和程度以及不同处方产品对动物产生溶血性的差异和程度来比较其安全性。0015结果实施例1产生的免疫反应和溶血反应均低于对照例1。0016结论本发明黄芪药物注射制剂（采用聚乙二醇十二羟基硬脂酸酯作为增溶剂）的安全性明显优于采用现行的市售黄芪药物注射制剂（采用聚山梨酯80作为增溶剂）。可以预期在日后的临床应用当中，能够很大程度地降低由于聚山梨酯80所引起的过敏及溶血等不良反应的发生，能够最大限度的确保临床用药的安全，降低临床用药风险。说明书CN104116777A。