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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 200680002166.0 (22)申请日 2006.01.11 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 101102739 A (43)申请公布日 2008.01.09 (30)优先权数据 60/643,273 2005.01.12 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2007.07.12 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/US2006/001016 2006.01.11 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2006/076453 EN 2006.0。
2、7.20 (73)专利权人 比奥根MA公司 地址 美国马萨诸塞州 (72)发明人 埃里克A福克纳 玛丽D迪拜厄西 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 闵丹 巫肖南 (51)Int.Cl. A61J 1/00(2006.01) A61M 5/31(2006.01) A61K 9/00(2006.01) A61K 38/21(2006.01) (56)对比文件 WO 2004100979 A3,2004.11.25,全文. CN 1404381 A,2003.03.19,全文. CN 1245434 A,2000.02.23,说明书第13页 第1627行. 审查员 张苗。
3、 (54)发明名称 运输干扰素- 的方法 (57)摘要 本文中描述的方法降低释放到干扰素- 溶 液中的聚集金属的量。 权利要求书3页 说明书4页 附图4页 CN 101102739 B 2017.02.08 CN 101102739 B 1.用于存储干扰素- 溶液的方法， 包括： 提供包括用于容留干扰素- 溶液的腔体的装 置， 其中所述腔体包含聚集金属； 所述装置在使用前组装或清洁以消除或降低所述装置会 接触干扰素- 溶液的表面上聚集金属的量， 其中处理包括对所述装置进行酸清洗、 随后进 行一次或多次碱清洗； 以及， 将干扰素- 溶液填入所述腔体， 其中在充满所述溶液后， 所述 腔体释放到所述。
4、溶液中的聚集金属的浓度低于500ppb。 2.权利要求1的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留超过10分钟后， 所述腔体释放 的聚集金属的浓度低于500ppb。 3.权利要求2的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留超过120分钟后， 所述腔体释 放的聚集金属的浓度低于500ppb。 4.权利要求2的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留超过360分钟后， 所述腔体释 放的聚集金属的浓度低于500ppb。 5.权利要求2的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留超过480分钟后， 所述腔体释 放的聚集金属的浓度低于500ppb。 6.权利要求2的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留120分钟。
5、至480分钟后， 所述腔 体释放的聚集金属的浓度低于500ppb。 7.权利要求2的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留300分钟至420分钟后， 所述腔 体释放的聚集金属的浓度低于500ppb。 8.权利要求1的方法， 其中所述腔体释放的聚集金属的浓度低于250ppb。 9.权利要求1的方法， 其中所述腔体释放的聚集金属的浓度低于100ppb。 10.权利要求1的方法， 其中所述腔体释放的聚集金属的浓度低于75ppb。 11.权利要求1的方法， 其中所述腔体释放的聚集金属的浓度低于50ppb。 12.权利要求1的方法， 其中所述聚集金属选自铁、 铜、 镍、 钼和钨。 13.权利要求12的方。
6、法， 其中所述聚集金属是钨。 14.权利要求1的方法， 其中所述装置是注射器、 瓶、 管或袋。 15.权利要求14的方法， 其中所述装置是注射器。 16.权利要求1的方法， 其中所述装置的腔体由玻璃、 金属或塑料制成。 17.权利要求16的方法， 其中所述腔体由玻璃制成。 18.用于存储干扰素- 溶液的方法， 包括： 提供包括用于容留干扰素- 溶液的腔体的装 置， 其中所述腔体包含聚集金属； 所述装置在使用前组装或清洁以消除或降低所述装置会 接触干扰素- 溶液的表面上聚集金属的量， 其中处理包括对所述装置进行酸清洗、 随后进 行一次或多次碱清洗； 以及， 将干扰素- 溶液填入所述腔体， 其中在。
7、充满所述溶液后， 所述 腔体释放到所述溶液中的几种聚集金属的总浓度低于500ppb。 19.权利要求18的方法， 还包括 (a)将干扰素- 配制剂在经过处理的装置中保留10分钟以上， 和 (b)测定该干扰素- 配制剂中聚集金属的量。 20.权利要求18或19的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留超过10分钟后， 所述腔 体释放的多种聚集金属的总浓度低于500ppb。 21.权利要求18或19的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留超过120分钟后， 所述 腔体释放的聚集金属的总浓度低于500ppb。 权 利 要 求 书 1/3 页 2 CN 101102739 B 2 22.权利要求18或1。
8、9的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留超过360分钟后， 所述 腔体释放的聚集金属的总浓度低于500ppb。 23.权利要求18或19的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留超过480分钟后， 所述 腔体释放的聚集金属的总浓度低于500ppb。 24.权利要求18或19的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留120分钟至480分钟后， 所述腔体释放的聚集金属的总浓度低于500ppb。 25.权利要求18或19的方法， 其中在所述溶液在所述腔体中容留300分钟至420分钟后， 所述腔体释放的聚集金属的总浓度低于500ppb。 26.权利要求18或19的方法， 其中所述腔体释放的聚集金属的总浓。
9、度低于250ppb。 27.权利要求18或19的方法， 其中所述腔体释放的聚集金属的总浓度低于100ppb。 28.权利要求18或19的方法， 其中所述腔体释放的聚集金属的总浓度低于75ppb。 29.权利要求18或19的方法， 其中所述腔体释放的聚集金属的总浓度低于50ppb。 30.用于存储干扰素- 溶液的方法， 包括： 提供包括用于容留干扰素- 溶液的腔体的装 置， 其中所述腔体包含聚集金属； 所述装置在使用前组装或清洁以消除或降低所述装置会 接触干扰素- 溶液的表面上聚集金属的量， 其中处理包括对所述装置进行酸清洗、 随后进 行一次或多次碱清洗； 以及将干扰素- 溶液填入所述腔体， 其。
10、中在充满所述溶液后， 溶液中 由聚集金属引起的干扰素- 的聚集经存储后低于15。 31.权利要求30的方法， 还包括 (a)将干扰素- 配制剂在经过处理的装置中保留10分钟以上， 和 (b)测定该干扰素- 配制剂中聚集金属的量。 32.权利要求30的方法， 其特征在于， 对所述腔体进行酸清洗、 随后用碱溶液清洗。 33.权利要求30-32任一项的方法， 其中所述溶液中由聚集金属引起的干扰素- 的聚集 经存储后低于10。 34.权利要求30-32任一项的方法， 其中所述溶液中由聚集金属引起的干扰素- 的聚集 经存储后低于5。 35.权利要求30-32任一项的方法， 其中所述溶液中由聚集金属引起的。
11、干扰素- 的聚集 经存储后低于2。 36.权利要求1-35任一项的方法， 其中所述干扰素- 是干扰素- -1a。 37.制备干扰素- 溶液的方法， 包括 (a)提供包括用于容留干扰素- 溶液的腔体的装置， (b)对所述装置进行使用前组装或清洁， 以消除或降低所述装置会接触干扰素- 溶液 的表面上聚集金属的量， 其中处理包括对所述装置进行酸清洗、 随后进行一次或多次碱清 洗， (c)将干扰素- 溶液分配到所述腔体中， 其特征在于， 填入所述溶液之后， 所述腔体释 放到所述溶液中的聚集金属浓度低于500ppb。 38.权利要求37的方法， 其特征在于， 所述溶液在所述腔体中保留10分钟以上之后， 。
12、所 述腔体释放的聚集金属浓度低于500ppb。 39.权利要求37的方法， 其特征在于， 所述腔体释放的聚集金属浓度低于100ppb。 40.权利要求37的方法， 其特征在于， 所述聚集金属选自包括铁、 铜、 镍、 钼和钨的组。 权 利 要 求 书 2/3 页 3 CN 101102739 B 3 41.权利要求37的方法， 其特征在于， 所述装置是注射器、 管、 瓶、 或袋。 42.权利要求37的方法， 其特征在于， 所述装置的腔体由玻璃、 金属或塑料制成。 权 利 要 求 书 3/3 页 4 CN 101102739 B 4 运输干扰素- 的方法 0001 相关申请的交叉参考 0002 本。
13、申请要求2005年1月12日提交的美国流水号60/643,273的优先权。 在此收入上 述申请的完整内容。 技术领域 0003 本发明涉及用于存储和运输(delivery)干扰素- 的方法。 0004 发明背景 0005 干扰素是由大多数动物细胞响应多种诱导物而分泌的单链多肽， 其中诱导物包括 病毒、 促分裂原和多核苷酸。 干扰素参与细胞功能的调控， 而且具有抗病毒、 抗增殖和免疫 调控特性。 天然的人干扰素分为三大类： 干扰素- (白细胞)、 干扰素- (成纤维细胞)和干扰 素-(免疫)。 天然干扰素- 主要由二倍体成纤维细胞生成， 类淋巴母细胞生成较少的量。 0006 干扰素- 是一种糖蛋。
14、白。 它的遗传核酸和氨基酸序列已经测定(Houghtonet.al.， “The Complete Amino Acid Sequence of Human Fibroblast Interferon asDeduced Using Synthetic Oligodeoxyribonucleotide Primers of ReverseTranscriptase” ， Nucleic Acids Research， 8， pp.2885-94(1980)； T.Taniguchi etal.，“The Nucleotide Sequence of Human Fibroblast DNA” 。
15、， Gene， 10， pp.11-15(1980)。 已经生成和表征了重 组干扰素- 。 0007 干扰素- 展现出多种生物学和免疫学活性， 诸如抗病毒、 抗肿瘤和抗癌。 干扰素- -1a在美国获得销售批准， 用于治疗多发性硬化， 商标为 0008 发明概述 0009 一般而言， 本发明涉及用于存储和运输干扰素- 溶液的方法， 使得所存储溶液中 聚集金属(aggregating metal)的浓度低于500ppb(parts per billion)。 聚集金属包括 铁、 铜、 镍、 钼和钨。 可用于存储干扰素- 的装置包括但不限于注射器、 管、 瓶、 袋、 等等。 0010 在一个方面， 。
16、本发明提供了用于存储和运输干扰素- 溶液的方法， 包括提供包括 用于容留溶液的腔体(housing)的装置和将干扰素- 溶液填入所述腔体。 在充满所述溶液 后， 所述腔体将浓度低于500ppb的聚集金属释放到所述溶液中。 0011 在另一个方面， 所述腔体释放到所述溶液中的几种聚集金属的总浓度低于 500ppb、 低于250ppb、 低于约100ppb、 低于约75ppb、 低于约50ppb或低于约25ppb。 0012 在还有一个方面， 本发明的特色为用于存储和运输干扰素- 溶液的方法， 包括提 供包括用于容留溶液的腔体的装置和将干扰素- 溶液填入所述腔体。 在充满所述溶液后， 存储后溶液中。
17、由聚集金属引起的干扰素- 的聚集低于15、 低于10、 低于5、 低于2。 0013 在还有一个方面， 本发明的特色为用于存储和运输干扰素- 溶液的装置， 包括用 于容留干扰素- 溶液的腔体和干扰素- 溶液， 其中所述腔体将总浓度低于500ppb、 低于 250ppb、 低于约100ppb、 低于约75ppb、 低于约50ppb、 或低于约25ppb的多种聚集金属释放到 所述溶液中的。 0014 在这个方面的一个实施方案中， 存储后所述腔体中所含的干扰素- 溶液中由聚集 说 明 书 1/4 页 5 CN 101102739 B 5 金属引起的干扰素- 的聚集低于15、 低于10、 低于5、 低。
18、于2。 0015 这些方面的实施方案包括如下一个或多个。 在所述溶液在所述腔体中容留超过约 10分钟、 超过约120分钟、 超过约360分钟、 超过约480分钟后， 所述腔体释放的一种聚集金属 的浓度或者几种聚集金属的总浓度低于500ppb。 在所述溶液在所述腔体中容留约120分钟 至约480分钟或约300分钟至约420分钟后， 所述腔体释放的一种聚集金属的浓度或者几种 聚集金属的总浓度低于约500ppb。 所述腔体释放的一种聚集金属的浓度或者几种聚集金属 的总浓度低于约250ppb、 低于约100ppb、 低于约75ppb、 低于约50ppb、 低于约25ppb。 所述聚 集金属是铁、 铜、。
19、 镍、 钼或钨。 所述装置是注射器、 瓶、 管或袋。 所述装置的腔体由玻璃、 金属 或塑料制成。 所述干扰素- 是干扰素- -1a。 0016 附图简述 0017 图1是在含有聚集金属的商品化注射器中于25、 60相对湿度存储4 周后干扰 素- -1a聚集百分比作为时间和聚集金属钨浓度的函数的图。 0018 图2图示了用于存储干扰素- 的装置。 0019 图3是图2所示装置沿区段A的端视图(end-on view)。 0020 图4图示了可用于存储干扰素- 的备选装置。 0021 发明详述 0022 定义 0023 在用于本文时， 术语 “干扰素- ” 指所有形式的干扰素- ， 诸如干扰素- 。
20、-1a。 0024 在用于本文时， 术语 “聚集” 指干扰素分子间增强的相互作用， 引起乳光、 微粒形成 或干扰素- 自溶液中沉淀增强。 0025 在用于本文时， 术语 “量低于某一数值ppb的聚集金属” 指自装置的腔体进入 液体剂型清洗液的聚集金属的量， 其中使所述清洗液与所述装置的腔体接触约 240分钟至约480分钟、 约300分钟至约420分钟、 或约345分钟至约375分钟。 0026在用于本文时， 术语 “低于某一数值ppb的钨” 指自装置的腔体进入 液 体剂型清洗液的聚集金属的量， 其中所述清洗液应用于所述装置的腔体约240分钟至约480 分钟、 约300分钟至约420分钟、 或约。
21、345分钟至约375分钟。 0027 在用于本文时， 术语 “装置” 指用于存储或运输干扰素- 的任何工具。 0028 在用于本文时， 术语 “腔体” 指装置中直接接触干扰素- 超过约10分钟的元件。 0029 在用于本文时， 术语 “清洗液” 指用于测定自装置释放到溶液中的聚集金属的量的 溶液， 诸如安慰剂配制剂。 0030 在用于本文时， 术语 “安慰剂配制剂” 指包含药物组合物的多种成分但不含药物的 溶液。 0031 除非另有限定， 本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通 技术人员一般理解相同的含义。 在此完整收入本文中提到的所有出版物、 专利申请、 专利、 和其它参考。
22、文献作为参考。 另外， 材料、 方法和例子只是例示性的， 而非意图限制。 0032 根据下文详述和权利要求， 本发明的其它特色和优点将是显而易见的。 0033 发明描述 0034 一般而言， 本发明涉及用于存储和运输干扰素- 溶液的方法， 使得存储后(例如存 储超过10分钟、 120分钟、 360分钟、 或480分钟后)溶液中聚集金属(单独的每种金属或所有 说 明 书 2/4 页 6 CN 101102739 B 6 聚集金属的总和)的浓度低于500ppb。 某些金属引起干扰素- 的聚集。 例如， 如图1所示， 提 高聚集金属诸如钨的浓度， 可提高干扰素- -1a的聚集程度。 0035 聚集是。
23、不想要的， 因为它引起乳光、 微粒形成和药物的沉淀。 另外， 聚集可导致药 物的生物利用度降低和难以运输干扰素- 。 本文中所描述的方法降低释放到所存储干扰 素- 溶液中的聚集金属的量， 以使得根据大小排阻层析的测量， 聚集低于约15、 10、 5、 或2。 0036 本发明还提供了用于容留干扰素- 溶液的装置， 使得所述溶液在所述装置中容留 超过10分钟、 120分钟、 360分钟、 或480分钟后溶液中聚集金属(单独的每种金属或所有聚集 金属的总和)的浓度低于500ppb。 另外， 本文中所描述的装置降低释放到容留在腔体内的干 扰素- 溶液中的聚集金属的量， 使得聚集低于约15、 10、 。
24、5、 或2。 0037 参考图2和3， 用于运输干扰素- 的玻璃注射器10包括用于容纳干扰素- -1a的腔 体20和用于自腔体20分配干扰素- -1a的针头30(图2)。 腔体20包括圆柱体壁22， 它限定了 中心孔24(图3)。 腔体的一端26连接针头30， 腔体的另一端28接受柱塞32。 柱塞32置于中心 孔24中， 与圆柱体壁22有摩擦。 在运输过程中， 压迫柱塞32以分配干扰素- 。 在注射器10中 存储期间， 将干扰素- 溶液置于腔体20的中心孔24中且在物理上与柱塞32的末端接触。 0038 注射器10在使用前组装或清洁以消除或降低将会接触干扰素- 溶液的注射器表 面上聚集金属的量。
25、。 通常， 注射器10在使用前组装或清洁以消除或降低存储期间自将会接 触干扰素- 溶液的注射器表面释放的聚集金属诸如铁、 铜、 镍、 钼或钨的量， 所述存储期间 例如于2和30之间的温度存储超过约10、 120、 360或480分钟、 约100、 200、 400、 700或 1000小时、 约120分钟至约480分钟、 或约300分钟至约420分钟。 0039 组或清洁注射器10， 使得存储后自注射器释放到干扰素- 溶液中的聚集金属低于 500、 250、 100、 75、 50或25ppb(单独的或总的)。 注射器的组 或清洁还使得干扰素- 溶液在 注射器中存储后溶液中的聚集低于15、 1。
26、0、 5或2。 释放到干扰素- 溶液或安慰剂配 制剂中的聚集金属的量可通过对干扰素- 溶液或安慰剂配制剂进行感应耦合质谱法 (Inductively CoupledMass Spectrometry)或原子吸收光谱法(Atomic Absorption Spectroscopy)来测量。 0040 能够提供将聚集百分比和聚集金属的量降至上文所述水平的存储条件的合适的 注射器存储装置可从Becton Dickinson和Bunder Glas GmbH获得。 本领域还知道其它注射 器存储装置。 例如， 参见美国专利6,352,522； 6,263,641； 4,895,716和4,266,557。
27、。 这些装置 可用浓硫酸(例如98)清洗， 以消除聚集金属， 接着在将干扰素- 填入装置前进行一次或 多次碱清洗以中和任何残余硫酸。 用酸和碱溶液清洗装置后， 保留在注射器中的聚集金属 的量可通过漂洗注射器并对在注射器中存储超过约10分钟的安慰剂配制剂进行感应耦合 等离振子质谱法(Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry)或原子吸收光谱法 来测定。 0041 虽然上文将存储装置描述为注射器， 但是用于存储或运输干扰素- 的其它装置也 在本发明的范围内， 只要每种装置接触干扰素- 超过约10分钟的元件释放到干扰素- 溶液 中的聚集金属低于500pp。
28、b。 可制造这些装置中的每一种以降低可释放到所存储溶液中的聚 集金属的量， 或者可用酸和碱清洗来清洁该装置。 其它存储装置的例子包括安瓿(40， 图4)、 管(45， 图4)和袋(50， 图4)。 说 明 书 3/4 页 7 CN 101102739 B 7 0042 下面的实施例将进一步描述本发明， 它们并不限制权利要求中所描述的本发明的 范围。 0043 实施例 0044 实施例1： 用于测定聚集金属释放的通用程序 0045 下面的程序可用于测定存储后释放到溶液中的聚集金属的量。 0046 从一批制造产品中随机选择一组将要在其中存储干扰素- 的容器。 将所选的每个 容器充满安慰剂配制剂， 。
29、其包含配制剂的所有成分， 除了干扰素- 。 将充满的容器于环境温 度存储大约超过360分钟的一段时间。 通过任何合适的方法分析安慰剂配制剂以测定聚集 金属的浓度。 合适的分析方法包括但不限于感应耦合质谱法和原子吸收光谱法。 0047实施例2： 自 释放的聚集金属的测定 0048液体剂型在注射用水(WFI)中包含干扰素- -1a、 三水合醋酸钠、 冰醋 酸、 盐酸精氨酸和聚山梨醇酯-20(polysorbate-20)。 具体而言， 预装填玻璃注射器中的每 0.5mL(30mcg剂量) 在pH大约4.8的WFI中含有30mcg干扰素- -1a、 0.79mg三水合 醋酸钠、 0.25mg冰醋酸、。
30、 15.8mg盐酸精氨酸和0.025mg聚山梨醇酯-20。 安慰剂配制剂通过混 合 配制剂的每种成分减去干扰素- -1a来制备。 国际公布号WO 98/28007和 EP0948358B中记载了干扰素- 配制剂的例子， 在此收入其完整内容作为参考。 从一批制造 产品中随机选择注射器样品， 诸如60个注射器， 以评估释放到所存储溶液中的聚集金属的 量。 将这些注射器充满安慰剂配制剂并存储360分钟至480分钟的一段时间， 任选于室温超 声处理约5分钟。 通过感应耦合质谱法分析安慰剂配制剂样品以测定聚集金属的量。 0049 其它实施方案 0050 应当理解， 虽然已经结合其详述而描述了本发明， 但是上述描述意图例示而非限 制本发明的范围， 本发明的范围是由所附权利要求的范围限定的。 其它方面、 优点和修改在 所附权利要求的范围之内。 说 明 书 4/4 页 8 CN 101102739 B 8 说 明 书 附 图 1/4 页 9 CN 101102739 B 9 图2 说 明 书 附 图 2/4 页 10 CN 101102739 B 10 图3 说 明 书 附 图 3/4 页 11 CN 101102739 B 11 说 明 书 附 图 4/4 页 12 CN 101102739 B 12 。