发明领域
本发明涉及贝格列酮(balaglitazone)和其它抗糖尿病化合物的 新组合，该组合特别良好地适于治疗II型糖尿病和相关病症。
发明背景
糖尿病，特别是II型糖尿病是一种发病率高且一直不断增加的疾 病，而糖尿病，特别是II型糖尿病和相关病症的治疗是世界多数区域 健康机构的主要挑战。
II型糖尿病的特征是外周胰岛素抵抗、胰岛素分泌增加和肝葡萄 糖输出增加。经常与II型糖尿病同时碰到的相关病症，作为病因的部 分或作为并发症，包括血脂异常、高血糖、高胰岛素血症、葡萄糖耐 量减退、空腹葡萄糖受损、血浆游离脂肪酸水平增加、血浆甘油三酯 如极低密度脂蛋白(VLDL)形式的甘油三酯水平增加、肥胖、高血压和 心血管并发症如动脉粥样硬化。
噻唑烷二酮(TZD)是一组已证明可用于治疗糖尿病和相关病症的 化合物。TZD通过活化过氧物酶体增殖剂激活的受体γ(PPARγ)来发挥 它们的功能，所述的受体为存在于具有代谢意义的组织，例如脂肪组 织、骨骼肌和肝脏中的受体。PPARγ活化导致减少胰岛素抵抗和降低血 浆葡萄糖水平，因此PPARγ活化剂(还称为PPARγ激动剂)属于胰岛素敏 化剂组。
贝格列酮，作为5[4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-2-基甲 氧基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮的钾盐，是一种新的PPARγ激动剂。
本发明的一个目的在于提供包含贝格列酮和一种或多种其它抗糖 尿病化合物的组合，以及包含施用该组合的治疗II型糖尿病或相关病 症的方法。
贝格列酮首先公开在WO 97/41097中，一般的胰岛素敏化剂和特 定的TZD以及其它抗糖尿病化合物的组合也已被公开。US 6,153,632 公开包含胰岛素敏化剂和抗糖尿病药的组合物。US 6,150,383、US 6,211,205和US 6,303,640都公开了包括施用TZD和胰岛素促分泌素 的不同的治疗方法。WO 98/36755公开TZD和磺酰脲的协同组合。WO 02/72146公开纳格列奈或瑞格列奈与例如PPARγ/PPARα激动剂的组 合。WO 00/45818公开包括施用他汀和其它抗糖尿病药的治疗干预。WO 01/32158公开二甲双胍和胰岛素敏化剂的组合。WO 00/78333公开TZD 和肠促胰岛素激素，例如GLP-1的组合。WO 97/10819公开TZD与RXR 激动剂联合用于控制HDL胆固醇水平的应用。WO 00/38666公开果糖 -1，6-磷酸氢酯酶抑制剂和胰岛素敏化剂联合用于治疗糖尿病的应用。 WO 01/52825公开二肽基肽酶抑制剂和其它抗糖尿病药的组合。WO 01/03659公开RAR拮抗剂和PPAR激动剂的组合。WO 02/058732公开 用于治疗血管症状的PPAR活化剂与甾醇吸收抑制剂的组合。WO 02/13864公开用于治疗癌症的PPARγ激动剂和RXR激动剂的组合。WO 98/57635公开胰岛素敏化剂和α-葡糖苷酶抑制剂的联合应用。WO 00/27434公开胰岛素敏化剂和β-肾上腺受体激动剂的联合应用。WO 97/37688公开用于治疗高血糖的胰岛素敏化剂和血管紧张素拮抗剂 的组合。WO 00/00195公开胰岛素敏化剂和减食欲化合物的组合物的 应用。US 6,133,293、US 6,211,206和US 6,211,207公开胰岛素敏 化剂与贝特类的组合物治疗多种糖尿病并发症的应用。US 6,169,099、 US 6,251,924、US 6,239,153和US 6,323,225公开用于糖尿病护理 的多个方面的胰岛素敏化剂和角鲨烯合成抑制剂的组合。US 6,214,848公开用于治疗糖尿病的LDL分解代谢增强剂与胰岛素敏化 剂的组合。US 6,172,089、US 6,274,605和US 6,277,869公开用于 治疗糖尿病并发症的ACE抑制剂和胰岛素敏化剂的组合。US 6,156,773、US 6,218,409、US 6,232,330和US 6,288,090公开用于 治疗糖尿病的醛糖还原酶抑制剂和胰岛素敏化剂的组合。WO 02/72069 公开包含贝格列酮和任选的抗糖尿病药的特定制剂。
发明概述
本发明者已令人惊奇地发现，贝格列酮和一种或多种其它治疗活 性化合物，特别是其它抗糖尿病化合物组合表现出超越现有技术的意 外优势。因此本发明提供贝格列酮和一种或多种其它治疗活性化合物， 特别是其它抗糖尿病化合物的组合。
在另一方面，本发明提供一种治疗II型糖尿病或相关病症的方 法，所述方法包括给需要的患者施用贝格列酮和一种或多种其它治疗 活性化合物，特别是其它抗糖尿病化合物的组合。
在进一步的另一方面，本发明涉及贝格列酮和一种或多种其它治 疗活性化合物，特别是其它抗糖尿病化合物在制备治疗II型糖尿病或 相关病症的药物中的应用。
定义
在上下文中，术语“肥胖(obese)”或“肥胖(obesity)”意指脂 肪组织过多。该术语仅仅是近似的，但在上下文中认为任何身体质量 指数(BMI＝以kg为单位的体重除去以米为单位的身高的平方)大于25 的人是肥胖的。
在上下文中，术语“药学上可接受的盐”意指对患者无害的盐。 这些盐包括药学上可接受的酸加成盐、药学上可接受的金属盐、铵和 烷基化铵盐。酸加成盐包括无机酸和有机酸的盐。
适宜的无机酸的代表性实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、 硫酸、硝酸等。适宜的有机酸的代表性实例包括甲酸、乙酸、三氯乙 酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、柠檬酸、富马酸、羟基乙酸、 乳酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、 水杨酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、酒石酸、抗坏血酸、pamoic、双 亚甲基水杨酸、乙二磺酸、葡糖酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕 榈酸、EDTA、羟基乙酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、对甲苯磺 酸等。药学上可接受的无机或有机酸加成盐的其它实例包括在J. Pharm.Sci.1977，66，2中列出的药学上可接受的盐，所述文献在 此被引用以供参考。金属盐的实例包括锂、钠、钾、镁盐等。铵和烷 基化铵盐的实例包括铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、乙基铵、羟 基乙基铵、二乙基铵、丁基铵、四甲基铵盐等。
本文所用的化合物的“治疗有效量”意指足以治愈、缓解或部分 阻止既定疾病和它的并发症的临床表现的数量。足以实现此的数量定 义为“治疗有效量”。用于各种目的的有效量取决于疾病或损害的严 重程度以及受试者的重量和总体状况。可以理解，可以用常规实验， 通过建立数值矩阵并测试该矩阵中的不同点来确定适宜的剂量，这都 在经过训练的内科医生或兽医的常规技术范围之内
本文所用的术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”意指 控制和护理患者以抗击病症，例如疾病或障碍。
该术语意在包括对患者所患的即定症状的全部治疗范围，例如施 用活性化合物以缓解症状或并发症，延迟疾病、障碍或病症的发展， 减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除该疾病、障碍或病症和预 防该病症，其中该预防应被理解为控制和护理患者以抗击疾病、病症 或障碍，包括施用活性化合物以预防症状或并发症的发生。待治疗的 患者优选为哺乳动物，特别是人，但还可以包括动物，例如狗、猫、 牛、绵羊和猪。
在上下文中，术语“前药”意指不具有或不一定具有治疗活性， 但在给药时在体内转化成治疗活性化合物的化合物。通常这种转化依 赖于体内酶活性或肠内酸-碱催化的反应。
发明描述
在一方面，本发明涉及一种治疗II型糖尿病或相关病症的方法， 所述方法包括给需要的患者施用有效量的贝格列酮与一种或多种其 它治疗活性化合物，特别是其它抗糖尿病化合物。
在一方面，该症状选自血脂异常、高血糖、高胰岛素血症、胰岛 素抵抗、肥胖、心血管并发症如动脉粥样硬化、高血压、葡萄糖耐量 减退、空腹葡萄糖水平受损、血浆游离脂肪酸水平增加、血浆甘油三 酯水平增加、血浆极低密度脂蛋白(VLDL)水平增加。
在一方面，本发明涉及一种用于以血浆VLDL水平为代价升高血浆 高密度脂蛋白水平，降低血浆葡萄糖水平，降低血浆游离脂肪酸水平， 降低血浆甘油三酯水平，延迟葡萄糖耐量减退发展成非胰岛素依赖性 II型糖尿病，或者延迟非胰岛素依赖性II型糖尿病发展成胰岛素依 赖性II型糖尿病的方法，所述方法包括给需要的患者施用有效量的贝 格列酮和一种或多种其它治疗活性化合物，特别是其它抗糖尿病化合 物。
在另一方面，本发明涉及治疗受益于血浆葡萄糖水平降低，血浆 游离脂肪酸水平降低，血浆甘油三酯水平降低或血浆VLDL水平降低的 疾病的方法，所述方法包括给需要的患者施用治疗有效量的贝格列酮 与一种或多种其它抗糖尿病化合物。
在本发明的所有方法的一个方面，该患者是肥胖的。
在一方面，该其它治疗活性化合物，特别是该其它抗糖尿病化合 物选自胰岛素和其衍生物与类似物、胰岛素促分泌素(还称为胰岛素分 泌增强剂和促胰岛素剂)、胰岛素敏化剂、双胍、α-葡糖苷酶抑制剂、 钾通道的开放剂、胰高血糖素拮抗剂、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、葡 糖激酶活化剂、RXR激动剂、激素敏感性脂酶抑制剂、糖原合酶激酶 -3抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖摄入调节剂和降脂化合物。
有用的胰岛素及其衍生物和类似物包括人胰岛素及其衍生物和类 似物。本文所用的术语人胰岛素指天然产生的胰岛素或重组产生的胰 岛素。重组人胰岛素可以在任何适宜的宿主细胞中产生，例如该宿主 细胞可以是细菌、真菌(包括酵母)、昆虫、动物或植物细胞。本文所 用的表述“胰岛素衍生物”指人胰岛素或其类似物，其中至少一个有 机取代基结合至一个或多个氨基酸。本文所用的“人胰岛素类似物”(和 相关的表述)意指其中的一个或多个氨基酸已被除去和/或被其它氨基 酸，包括不可编码的氨基酸取代的人胰岛素，或者含有附加的氨基酸， 即大于51个氨基酸的人胰岛素，从而使所得的类似物具有胰岛素活 性。
特别有用的胰岛素类似物是公开在EP 792 290、EP 214 826、EP 705 275(Novo Nordisk A/S)和US 5,504,188中的那些，例如B28 Lys-B29 Pro人胰岛素和EP 368 187，如Lantus，所有这些在本文 被引入以供参考。
特别有用的胰岛素类似物包括B28位为Asp、Lys、Leu、Val或 Ala而B29位为Lys或Pro的类似物，des(B28-B30)、des(B27)和 des(B30)人胰岛素。有用的胰岛素衍生物包括选自以下的人胰岛素衍 生物：B29-Nε-肉豆蔻酰基-des(B30)人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰基 -des(30)人胰岛素，B29-Nε-肉豆蔻酰基人胰岛素，B29-Nε-棕榈酰基 人胰岛素，B28-Nε-肉豆蔻酰基LysB28ProB29人胰岛素，B28-Nε-棕榈酰基 LysB28ProB29人胰岛素，B30-Nε-肉豆蔻酰基-ThrB29LysB30人胰岛素， B30-Nε-棕榈酰基-ThrB29LysB30人胰岛素，B29-Nε-(N-棕榈酰基-γ-谷氨 酰基)-des(B30)人胰岛素，B29-Nε-(N-石胆酰基(lithocholyl)-γ-谷 氨酰基)-des(B30)人胰岛素，B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)-des(B30) 人胰岛素和B29-Nε-(ω-羧基十七烷酰基)人胰岛素。
有用的胰岛素促分泌素包括磺酰脲、meglitinide和二肽基肽酶 抑制剂。
有用的磺酰脲包括甲苯磺丁脲、优降糖、格列齐特、格列美脲、 格列吡嗪、氯磺丙脲、妥拉磺脲和格列本脲。
有用的meglitinide包括纳格列奈和瑞格列奈。
有用的二肽酰基肽酶抑制剂包括公开在以下文献中的化合物：D 296075(Martin-Luther-Universitt)、WO 91/16339和WO 93/08259(New England Medical Centre Hospitals，Inc.和Tufts University School of Medicine)、WO 95/15309、WO 01/40180、WO 01/81337和WO 01/81304(Ferring B.V.)、WO 98/19998、US 6110949、 WO 00/34241和WO 01/96295(Novartis AG)、WO 99/46272(Fondatech Benelux N.V.)、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279和WO 01/14318(Probiodrug Gesellschaft für Artzneimittelfor-schung Mbh.)、WO 01/55105、WO 02/02560、WO 03/024965和WO 03/04496(Novo Nord-isk A/S)或WO 01/68603(Bristol-Myers Squibb Co.)，所有的 文献在此被引用以供参考。
有用的胰岛素敏化剂包括TZD胰岛素敏化剂、例如曲格列酮、环 格列酮、吡格列酮、罗格列酮、isaglitazone、达格列酮、恩格列酮、 CS-011/CI-1037或T 174或在以下文献中公开的化合物：WO 97/41097(排除贝格列酮)、WO 97/41119、WO 97/41120、WO 00/41121 和WO 98/45292，所有的这些文献在此被引用以供参考。非TZD胰岛 素敏化剂包括GI262570、YM-440、MCC-555、JTT-501、AR-H039242、 KRP-297、GW-409544、CRE-16336、AR-H049020、LY510929、MBX-102、 CLX-0940、GW-501516或在以下文献中公开的化合物：WO 99/19313、 WO 00/50414、WO 00/63191、WO 00/63192、WO 00/63193、WO 00/23425、 WO 00/23415、WO 00/23451、WO 00/23445、WO 00/23417、WO 00/23416、 WO 00/63153、WO 00/63196、WO 00/63209、WO 00/63190和WO 00/63189， 所有这些文献在此被引入以供参考。
有用的双胍包括二甲双胍。
有用的α-葡糖苷酶抑制剂包括伏格列波糖，乙格列酯，米格列醇 和阿卡波糖。
有用的钾通道的开放剂包括二氮嗪和在WO 97/26265、WO 99/03861 和WO 00/37474中公开的化合物，所有这些文献在此被引用以供参考。
有用的胰高血糖素拮抗剂包括在WO 99/01423和WO 00/39088中 公开的化合物，这二篇文献在此被引用以供参考。
有用的葡糖激酶活化剂包括在以下文献中公开的化合物：WO 02/08209、WO 00/58293、WO 01/44216、WO 01/83465、WO 01/83478、 WO 01/85706、WO 01/85707和WO 02/08209、WO 03/00262、WO 03/00267 和WO 03/15774，所有这些文献在此被引用以供参考。
有用的RXR(类维生素AX受体)激动剂包括ALRT-268、LG-1268 或LG-1069。
有用的激素敏感性脂酶抑制剂包括在PCT/DK02/00852中公开的 化合物，所述文献在此被引用以供参考。
有用的糖原磷酸化酶抑制剂包括在WO 97/09040中公开的化合物， 所述文献在此被引用以供参考。
有用的降脂化合物包括他汀类、贝特类和PPAR6激动剂。
有用的他汀类包括阿托伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、 氟伐他汀和西立伐他汀。
有用的贝特类包括非诺贝特、吉非贝齐、苯扎贝特和PPARα激动 剂。
其它抗糖尿病化合物可以酌情以游离酸或碱的形式而不是作为盐 使用，或者作为药学上可接受的盐而不是作为游离酸或碱使用。该其 它抗糖尿病化合物的前药或溶剂化物的使用也是本发明的部分。
通常II型糖尿病和相关病症的治疗包括饮食和锻炼。本发明还包 括任何上述治疗方法和饮食和/或锻炼组合。
本发明的一个共同特征是贝格列酮和其它抗糖尿病化合物可以同 时或连续给药。
在其它方面，本发明提供用于上述治疗方法的贝格列酮与任何上 述抗糖尿病化合物的组合。
本发明的一个实施方案提供一种包含贝格列酮和任何上述抗糖尿 病化合物的药物组合物。
本发明的一个实施方案提供在两个或更多个欲用于连续或同时给 药的单独容器中提供的贝格列酮与任何上述抗糖尿病化合物。
在其它方面，本发明涉及贝格列酮和任何上述抗糖尿病化合物在 制备治疗II型糖尿病、血脂异常、高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵 抗、肥胖、心血管并发症如动脉粥样硬化、高血压、葡萄糖耐量减退、 空腹葡萄糖水平受损、血浆游离脂肪酸水平增加、血浆甘油三酯水平 增加、血浆极低密度脂蛋白(VLDL)水平增加或血浆甘油三酯水平增加， 或者以血浆VLDL水平为代价升高血浆高密度脂蛋白水平，降低血浆葡 萄糖水平，降低血浆游离脂肪酸水平，降低血浆甘油三酯水平，延迟 葡萄糖耐量减退发展成非胰岛素依赖性II型糖尿病，或者延迟非胰岛 素依赖性II型糖尿病发展成胰岛素依赖性II型糖尿病的药物中的用 途。
在另一方面，本发明涉及贝格列酮和任何上述抗糖尿病化合物在 制备治疗受益于血浆葡萄糖水平降低，血浆游离脂肪酸水平降低，血 浆甘油三酯水平降低或血浆VLDL水平降低的疾病的药物的用途。
在另一方面，本发明还涉及5[4-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑 啉-2-基甲氧基)-苄基]-噻唑烷-2，4-二酮本身或它的任何药学上可接 受的盐、前药或溶剂化物的用途。
药物组合物
根据本发明的化合物可以单独或者与药学上可接受的载体或赋形 剂组合，以单一或多剂量给药。根据本发明的药物组合物可以用药学 上可接受的载体或稀释剂以及任何其它已知的助剂和赋形剂，根据常 规技术如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，20thEdition，Gennaro，Ed.，Mack Publishing Co.，Easton，PA，2000 公开的常规技术来制备。
该药物组合物可以具体制备用于通过任何适宜的途径给药，例如 口、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、透皮、脑池内、腹膜内、 阴道和肠胃外(包括皮下、肌内、鞘内、静脉内和皮内)途径给药，优 选口服途径。可以理解优选的途径取决于待治疗的受试者的总体健康 和年龄、待治疗的病症的性质和所选择的活性成分。
用于口服的药物组合物包括固体剂型，例如硬或软胶囊、片剂、 锭剂、糖衣丸、丸剂、糖锭、散剂和颗粒剂。如果合适的话，它们可 以用包衣如肠衣制备，或者它们可以根据本技术中已知的方法制备用 于控释活性成分，例如持续或延迟释放。
用于口服的液体剂型包括溶液、乳液、水或油悬浮液、糖浆和酏 剂。
用于肠胃外给药的药物组合物包括无菌水和非水注射液、分散剂、 悬浮液或乳液，以及用于在使用前在无菌注射溶液或分散体中重组的 无菌粉。储库注射剂也被认为在本发明的范围之内。
其它适宜的给药剂型包括栓剂、喷雾剂、软膏、乳膏、凝胶、吸 入剂、皮肤贴剂、植入物等。
根据本发明的化合物一般用作游离物质或者作为其药学上可接受 的盐。实例为利用游离碱的化合物的酸加成盐和利用游离酸的化合物 的碱加成盐。
为进行肠胃外给药，可以使用在无菌水溶液、无菌丙二醇溶液或 者芝麻或花生油中的根据本发明使用的化合物溶液。如果需要的话这 些水溶液应该被适宜地缓冲，并首先用充足的盐水或葡萄糖使该液体 稀释液等渗。该水溶液具体适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内给药。 所用的无菌水性介质根据本领域技术人员已知的标准技术是完全容易 获得的。
适宜的药物载体包括惰性固体稀释剂或填充剂、无菌水溶液和多 种有机溶剂。固体载体的实例为乳糖、石膏粉、蔗糖、环糊精、滑石、 明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低烷基 醚。液体载体的实例为糖浆、花生油、橄榄油、磷脂、脂肪酸、脂肪 酸胺、聚氧乙烯和水。类似地，载体或稀释剂包括本技术中已知的任 何持续释放材料，例如单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯，它们单独 使用或与蜡混合。然后通过将用于本发明的化合物与药学上可接受的 载体组合形成的药物组合物容易通过多种适于所公开的给药途径的剂 型给药。该制剂可以方便地通过药学技术中已知的方法以单元剂型提 供。
适于口服的本发明的制剂可以作为单独的单元，例如胶囊或片剂 提供，它们各自包含预定量的活性成分，并可以包含适宜的赋形剂。 而且，可以口服的制剂可以是粉末或颗粒，在水性或非水液体中的溶 液或悬浮液，或者水包油或油包水液体乳液的形式。
欲口用的组合物可以根据任何已知的方法制备，且这些组合物可 以包含一种或多种选自增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以 提供药学上精致和可食用的制剂。片剂可以包含活性成分与适于制备 片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂的混合物。例如这些赋形剂可以 是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒 和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉 伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未 包衣的，或者它们由已知技术包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从 而在较长的时间内提供持续作用。例如可以使用延时材料如一硬脂酸 甘油酯或二硬脂酸甘油。它们还可以通过在此被引用以供参考的美国 专利4,356,108、4,166,452和4,265,874所述的技术包衣，以形成 用于控释的渗透性治疗片剂。
口用制剂也可以作为活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、 磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊，或者活性成分与水或油介质如花 生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊提供。
水性悬浮液可以包含与适于制备水性悬浮液的赋形剂的活性化合 物。这些赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙 基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分 散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂；或者烯化氧与脂肪 酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；或者氧化乙烯与长链脂肪醇 的缩合产物，例如十七碳乙烯氧鲸蜡醇；或者氧化乙烯与由脂肪酸和 己糖醇衍生的部分酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇一油酸酯；或 者氧化乙烯与由脂肪酸和己糖醇酐衍生的部分酯的缩合产物，例如聚 乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。该水性悬浮液还可以包含一种或多种着 色剂、一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂，例如蔗糖或糖精。
可以通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或 椰子油，或者矿物油如液体石蜡来制备油状悬浮液。该油状悬浮液可 以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入诸如上述那些 的增甜剂和调味剂以提供美味的口用制剂。这些组合物可以通过加入 抗氧剂如抗坏血酸来保存。
适于通过加入水在来制备水性悬浮液的可分散的散剂和颗粒剂提 供与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性化合物。 适宜的分散或润湿剂和助悬剂由上述例举。还可以存在其它赋形剂， 例如增甜剂、调味剂和着色剂。
包含根据本发明使用的化合物的药物组合物还可以是水包油型乳 液。油相可以是植物油如橄榄油或花生油，或者矿物油如液体石蜡， 或它们的混合物。适宜的乳化剂可以是天然存在的树胶，例如阿拉伯 胶或黄蓍胶，天然存在的膦脂，例如大豆、卵磷脂，和由脂肪酸与己 糖醇酐衍生的酯或部分酯，例如脱水山梨糖醇一油酸酯，和该部分酯 与氧化乙烯的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇一油酸酯。该乳 液还可以包含增甜剂和调味剂。
糖浆和酏剂可以用增甜剂，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖 制备。这些制剂还可以包含缓和剂、防腐剂和调味与着色剂。该药物 组合物可以是无菌注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据 已知的方法，使用上述适宜的分散或润湿剂和助悬剂制备。无菌注射 剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或 悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用可接受的赋形剂 和溶剂为水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌、固化油方 便地用作溶剂或助悬介质。为此目的，可以利用合成甘油一酯或甘油 二酯使用任何温和的固化油。此外，将脂肪酸如油酸用于制备注射液。
该组合物还可以是用于直肠施用本发明化合物的栓剂的形式。这 些组合物可以通过将药物与在常温下为固体但在直肠温度下为液体， 并因此可以在直肠中熔化释放药物的适宜的非刺激性赋形剂混合来制 备。这些材料包括例如，可可油和聚乙二醇。
为进行局部应用，考虑含有本发明化合物的乳膏、软膏、凝胶剂、 溶液或悬浮液等。为进行这种应用，局部应用应该包括漱口剂和含漱 剂。
根据本发明应用的化合物还可以脂质体递送体系的形式，例如小 单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡的形式给药。脂质体可以由多种磷 脂，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱形成。
此外，某些根据本发明应用的化合物可以与水或常用的有机溶剂 形成溶剂化物。这些溶剂化物也包含在本发明的范围内。
因此，在进一步的实施方案中，提供一种包含根据本发明应用的 化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药和一种或多种药学上 可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
如果固体载体用于口服，则该制剂可以制成片剂，以粉末或丸剂 形式置于硬明胶胶囊中，或者可以是锭剂或糖淀的形式。固体载体的 数量将有广泛变化，但通常为大约为25mg至大约1g。如果使用液体 载体，则该制剂可以是糖浆、乳液、软明胶胶囊或无菌注射液体，例 如水或非水液体悬浮液或溶液的形式。