技术领域
本发明涉及用于治疗血管渗透性过高疾病(除黄斑水肿以外)的方 法。
背景技术
血管粘着蛋白-1(以下简称为VAP-1)是在人血浆中富含的胺氧 化酶(氨基脲敏感型胺氧化酶，SSAO)，在炎症区域的血管内皮和血 管平滑肌中显示显著增加的表达。尽管直至最近VAP-1的生理作用 还未被阐明，在1998年克隆了VAP-1基因，并且已经报道VAP-1作 为粘附分子是调节淋巴细胞和NK细胞滚动和迁移的膜蛋白，并且在 炎性细胞因子表达的调节下。尽管作为底物的胺还未知，认为它是在 生物体任何部分中产生的甲胺。还已知分子的胺氧化酶活性产生的过 氧化氢和醛类是粘着活性的重要因子。然而，至今还未知血浆中 VAP-1酶活性和血管渗透性之间的关联。
发明内容
本发明人已经发现血浆中VAP-1酶活性和血管渗透性是相关的， 因此，VAP-1抑制剂有效用于预防或治疗血管渗透性过高疾病(除黄 斑水肿以外)，从而完成了本发明。因此，本发明提供下列各项。
(1)一种用于治疗血管渗透性过高疾病(除黄斑水肿以外)的方 法，该方法包括向需要其的患者以足以治疗所述患者的所述疾病的量 施用血管粘着蛋白-1(VAP-1)抑制剂。
(2)(1)所述的方法，其中所述疾病是粘膜疾病。
(3)(2)所述的方法，其中所述粘膜是眼、皮肤、耳鼻或呼吸 道的粘膜。
(4)(1)所述的方法，其中所述疾病是老年性黄斑变性，老年 性盘状黄斑变性，囊样黄斑水肿，眼睑浮肿，视网膜水肿，糖尿病视 网膜病，脉络膜视网膜病变，新生血管性黄斑病变，新生血管性青光 眼，葡萄膜炎，虹膜炎，视网膜血管炎，眼内炎，全眼球炎，转移性 眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎， 巩膜外层炎，视神经炎，球后视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出性视网 膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，慢性钱币状角膜炎，Thygeson角膜 炎，进行性莫伦溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术导致的眼炎疾 病，和由对眼的物理损伤导致的眼炎疾病，由眼炎疾病导致的症状， 包括痒、发红、水肿和溃疡，红斑，渗出性多形红斑，结节性红斑， 环形红斑，硬肿病，皮炎，血管神经性水肿，喉水肿，声门水肿，声 门下喉炎，支气管炎，鼻炎，咽炎，窦炎，喉炎或中耳炎。
(5)(1)所述的方法，其中所述的VAP-1抑制剂是式(I)的化 合物[以下有时称为化合物(I)]，
R1-NH-X-Y-Z (I)
其中
R1是酰基；
X是衍生于任选取代的噻唑的二价残基；
Y是键，低级亚烷基，低级亚链烯基或-CONH-；和
Z是下式的基团：
或
其中R2是式：-A-B-D-E的基团
其中A是键，低级亚烷基，-NH-或-SO2-；
B是键，低级亚烷基，-CO-或-O-；
D是键，低级亚烷基，-NH-或-CH2NH-；和
E是任选地被保护的氨基，-N＝CH2，
或
其中
Q是-S-或-NH-；且
R3是氢，低级烷基，低级烷硫基或
-NH-R4，其中R4是氢，-NH2或
低级烷基，
或其衍生物，
或其药用盐。
(6)(5)所述的方法，其中在式(I)中，Z是下式的基团：
其中R2是下式的基团：
(其中G是键，-NHCOCH2-或低级亚烷基且R4是氢，-NH2或低级 烷基)；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；
-CH2ON＝CH2；
或
(7).(6)所述的方法，其中在式(I)中，R2是下式的基团：
(其中G是键，-NHCOCH2-或低级亚烷基，且R4是氢或低级烷基)； -CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
或
(8).(5)至(7)中任何一项所述的方法，其中在式(I)中， R1是烷基羰基且X是衍生于任选地被甲磺酰基苄基取代的噻唑的二 价残基。
(9)(1)所述的方法，其中所述VAP-1抑制剂是
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺，
N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺，或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺；
或其衍生物；
或其药用盐。
(10)(1)所述的方法，其中所述VAP-1抑制剂是
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺；
或其衍生物；
或其药用盐。
(11)一种用于治疗血管渗透性过高疾病(除黄斑水肿以外)的药 物组合物，其包含VAP-1抑制剂作为活性成分。
(12)(11)所述的组合物，其中所述疾病是粘膜疾病。
(13)(12)所述的组合物，其中所述粘膜是眼、皮肤、耳鼻或 呼吸道的粘膜。
(14)(11)所述的组合物，其中所述疾病是老年性黄斑变性， 老年性盘状黄斑变性，囊样黄斑水肿，眼睑浮肿，视网膜水肿，糖尿 病视网膜病，脉络膜视网膜病变，新生血管性黄斑病变，新生血管性 青光眼，葡萄膜炎，虹膜炎，视网膜血管炎，眼内炎，全眼球炎，转 移性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜 炎，巩膜外层炎，视神经炎，球后视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出性 视网膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，慢性钱币状角膜炎，Thygeson 角膜炎，进行性莫伦溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术导致的眼 炎疾病，和由对眼的物理损伤导致的眼炎疾病，由眼炎疾病导致的症 状，包括痒、发红、水肿和溃疡，红斑，渗出性多形红斑，结节性红 斑，环形红斑，硬肿病，皮炎，血管神经性水肿，喉水肿，声门水肿， 声门下喉炎，支气管炎，鼻炎，咽炎，窦炎，喉炎或中耳炎。
(15)(11)所述的组合物，其中所述VAP-1抑制剂是化合物(I)； 或其衍生物；或其药用盐。
(16)(15)所述的组合物，其中在式(I)中，Z是下式的基团：
其中R2是下式的基团：
(其中G是键，-NHCOCH2-或低级亚烷基且R4是氢，-NH2或低级 烷基)；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；
-CH2ON＝CH2；
或
(17).(16)所述的组合物，其中在式(I)中，R2是下式的基 团：
(其中G是键，-NHCOCH2-或低级亚烷基，且R4是氢或低级烷基)； -CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
或
(18).(15)至(17)中任何一项所述的组合物，其中在式(I) 中，R1是烷基羰基且X是衍生于任选地被甲磺酰基苄基取代的噻唑 的二价残基。
(19)(11)所述的组合物，其中所述VAP-1抑制剂是
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺，
N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺，或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺；
或其衍生物；
或其药用盐。
(20)(11)所述的组合物，其中所述VAP-1抑制剂是
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺；
或其衍生物；
或其药用盐。
(21)VAP-1抑制剂在制备用于治疗血管渗透性过高疾病(除黄斑 水肿以外)的药物中的应用。
(22)(21)所述的应用，其中所述疾病是粘膜疾病。
(23)(22)所述的应用，其中所述粘膜是眼、皮肤、耳鼻或呼 吸道的粘膜。
(24)(21)所述的应用，其中所述疾病是老年性黄斑变性，老 年性盘状黄斑变性，囊样黄斑水肿，眼睑浮肿，视网膜水肿，糖尿病 视网膜病，脉络膜视网膜病变，新生血管性黄斑病变，新生血管性青 光眼，葡萄膜炎，虹膜炎，视网膜血管炎，眼内炎，全眼球炎，转移 性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩膜炎， 巩膜外层炎，视神经炎，球后视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出性视网 膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，慢性钱币状角膜炎，Thygeson角膜 炎，进行性莫伦溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术导致的眼炎疾 病，和由对眼的物理损伤导致的眼炎疾病，由眼炎疾病导致的症状， 包括痒、发红、水肿和溃疡，红斑，渗出性多形红斑，结节性红斑， 环形红斑，硬肿病，皮炎，血管神经性水肿，喉水肿，声门水肿，声 门下喉炎，支气管炎，鼻炎，咽炎，窦炎，喉炎或中耳炎。
(25)(21)所述的应用，其中所述的VAP-1抑制剂是化合物(I)； 或其衍生物；或其药用盐。
(26)(25)所述的应用，其中在式(I)中，Z是下式的基团：
其中R2是下式的基团：
(其中G是键，-NHCOCH2-或低级亚烷基且R4是氢，-NH2或低级 烷基)；-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；
-CH2ON＝CH2；
或
(27)(26)所述的应用，其中在式(I)中，R2是下式的基团：
(其中G是键，-NHCOCH2-或低级亚烷基，且R4是氢或低级烷基)； -CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
或
(28)(25)至(27)中任何一项的应用，其中在式(I)中，R1是烷基羰基且X是衍生于任选地被甲磺酰基苄基取代的噻唑的二价 残基。
(29)(21)的应用，其中所述VAP-1抑制剂是
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺，
N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺，或
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺；
或其衍生物；
或其药用盐。
(30)(21)所述的应用，其中所述VAP-1抑制剂是
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺；
或其衍生物；
或其药用盐。
发明详述
本发明是基于以下发现即血浆中的VAP-1酶活性和血管渗透性 是相关的，因此，血管粘着蛋白-1(VAP-1，也称为氨基脲敏感型胺 氧化酶(SSAO)或含铜胺氧化酶)的抑制剂有效治疗或改善血管渗透 性过高疾病(除黄斑水肿以外)。因此，本发明提供一种治疗血管渗透 性过高疾病(除黄斑水肿以外)的方法。“治疗血管渗透性过高疾病(除 黄斑水肿以外)”和“血管渗透性过高疾病(除黄斑水肿以外)的治疗” 意欲包括向目的受试者施用具有VAP-1抑制剂活性的化合物，其可 以包括预防，改善，防止和治疗血管渗透性过高疾病(除黄斑水肿以 外)。如本文所用，“受试者”在本发明中是指施用VAP-1抑制剂的目 标，具体地是任何动物如人，小鼠，大鼠，猪，狗，猫，马，牛等， 特别是人。通过本发明的方法治疗的血管渗透性过高疾病(除黄斑水 肿以外)包括由增加的血管渗透性导致/伴随的疾病，例如眼、皮肤、 耳鼻、呼吸道等的粘膜疾病。其实例包括眼粘膜病，如老年性黄斑变 性，老年性盘状黄斑变性，囊样黄斑水肿，眼睑浮肿，视网膜水肿， 糖尿病视网膜病，脉络膜视网膜病变，新生血管性黄斑病变，新生血 管性青光眼，葡萄膜炎，虹膜炎，视网膜血管炎，眼内炎，全眼球炎， 转移性眼炎，脉络膜炎，视网膜色素上皮炎，结膜炎，睫状体炎，巩 膜炎，巩膜外层炎，视神经炎，球后视神经炎，角膜炎，睑炎，渗出 性视网膜脱离，角膜溃疡，结膜溃疡，慢性钱币状角膜炎，Thygeson 角膜炎，进行性莫伦溃疡，由细菌或病毒感染和由眼科手术导致的眼 炎疾病，和由对眼的物理损伤导致的眼炎疾病，由眼炎疾病导致的症 状，包括痒、发红、水肿和溃疡，红斑，渗出性多形红斑，结节性红 斑，环形红斑，硬肿病，皮炎和血管神经性水肿，和粘膜(例如耳鼻， 呼吸道等)疾病，如喉水肿，声门水肿，声门下喉炎，支气管炎，鼻 炎，咽炎，窦炎，喉炎或中耳炎
该方法包括以足以治疗血管渗透性过高疾病(除黄斑水肿以外)的 量施用VAP-1抑制剂。任何VAP-1抑制剂可以用于本发明的方法中， 只要它是安全和有效的。这里，“VAP-1抑制剂”将用于指这些化合 物并且意欲包含在VAP-1作用机制的任何和所有点处抑制VAP-1酶 活性的所有化合物。
本发明的VAP-1抑制剂包括例如由下式(I)表示的化合物[化合 物(I)]：
R1-NH-X-Y-Z (I)
其中
R1是酰基；
X是衍生于任选取代的噻唑的二价残基；
Y是键，低级亚烷基，低级亚链烯基或-CONH-；和
Z是下式的基团：
或
其中R2是式：-A-B-D-E的基团
其中A是键，低级亚烷基，-NH-或-SO2-；
B是键，低级亚烷基，-CO-或O-；
D是键，低级亚烷基，-NH-或-CH2NH-；和
E是任选地被保护的氨基，-N＝CH2，
或
其中
Q是-S-或-NH-；且
R3是氢，低级烷基，低级烷硫基或
-NH-R4，其中R4是氢，-NH2或
低级烷基，
或其衍生物，
或其药用盐。
如下显示化合物(I)中每个基团的定义。
适当的“卤素”包括氟，氯，溴和碘。
除非另外提供，术语“低级”用于意指具有1-6个、优选1-4个 碳原子的基团。
适当的“低级烷基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链烷基， 如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，戊 基，叔-戊基和己基，其中更优选C1-C4烷基。
适当的“低级烷硫基”包括含有上述低级烷基的低级烷硫基，如甲 硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲-丁硫基，叔 -丁硫基，戊硫基，叔-戊硫基和己硫基。
适当的“低级亚烷基”包括具有1-6个碳原子的直链或支链亚烷 基，如亚甲基，1，2-亚乙基，1，3-亚丙基，四亚甲基，亚丙基，亚乙基和 亚丙基，其中更优选C1-C4亚烷基。
适当的“低级亚链烯基”包括具有2-6个碳原子的直链或支链亚链 烯基，如-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-CH＝CH-CH2-， -CH2-CH2-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-CH2-CH2-CH2-， -CH＝CH-CH＝CH-CH2-CH2-和-CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-，其中更优 选C2-C4亚链烯基。
上述低级亚链烯基可以分别是E或Z型。因此，本领域技术人员 将理解当它具有2个或多个双键时，该低级亚链烯基包括所有E，Z- 结构。
适当的“芳基”包括C6-C10芳基，如苯基和萘基，其中更优选苯 基。“芳基”可以被1-3个取代基所取代并且取代位置不受特别限制。
适当的“芳烷基”包括其中芳基部分具有6-10个碳原子的芳烷基 [即芳基部分是上述“芳基”的C6-C10芳基]且烷基部分具有1-6个碳原 子[即烷基部分是上述“低级烷基”的C1-C6烷基]的芳烷基，如苄基， 苯乙基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，3-苯基丙基，4-苯基丁基和5-苯基戊 基。
“任选地被保护的氨基”是指可以按照本身已知的方法用适当保 护基保护的氨基，所述方法如John Wiley和Sons(1980)出版的the methods described in Protective Groups in Organic Synthesis等描述的 方法。适当的“保护基”包括叔丁氧羰基(即Boc)，如下所述的酰基， 取代或未取代的芳基(低级)亚烷基[例如亚苄基，羟基亚苄基等]， 芳基(低级)烷基如一、二或三苯基-(低级)烷基[例如苄基，苯乙基， 二苯甲基，三苯甲基等]等等。
适当的“任选地被保护的氨基”包括氨基和叔丁氧羰基氨基(即 -NHBoc)。
适当的“杂环”包括“芳族杂环”和“非芳族杂环”。
适当的“芳族杂环”包括除了碳原子以外含有1-3个选自氮、氧 和硫原子的杂原子的5-10元芳族杂环，并且包括例如噻吩，呋喃，吡 咯，咪唑，吡唑，噻唑，异噻唑，噁唑，异噁唑，吡啶，哒嗪，嘧啶，吡 嗪等。
适当的“非芳族杂环”包括除了碳原子以外含有1-3个选自氮、 氧和硫原子的杂原子的5-10元非芳族杂环，并且包括例如吡咯烷，咪 唑啉，吡唑烷，吡唑啉，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，二氧戊环，噁 唑烷，噻唑烷，三唑烷等。
适当的“酰基”包括具有1-20个碳原子的酰基，如甲酰基，烷基 羰基，芳基羰基，烷氧羰基和芳烷氧基羰基。
适当的“烷基羰基”包括其中烷基部分具有1-6个碳原子[即烷基部 分是上述“低级烷基”中的C1-C6烷基]的烷基羰基，如乙酰基，丙酰 基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基，新戊酰基，己酰基和庚酰 基，其中更优选C1-C4烷基-羰基。
适当的“芳基羰基”包括其中芳基部分具有6-10个碳原子的芳基 羰基[即芳基部分是上述“芳基”中的C6-C10芳基]，如苯甲酰基和萘 酰基。
适当的“烷氧羰基”包括其中烷氧基部分具有1-6个碳原子的烷 氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，丁氧羰基， 异丁氧羰基，仲-丁氧羰基，叔丁氧羰基，戊氧基羰基，叔-戊氧基羰 基和己氧基羰基，其中更优选其中烷氧基部分具有1-4个碳原子的烷 氧羰基。
适当的“芳烷氧基羰基”包括其中芳基部分具有6-10个碳原子[即 芳基部分是上述“芳基”中的C6-C10芳基]和烷基部分具有1-6个碳 原子[即烷基部分是上述“低级烷基”中的C1-C6烷基]的芳烷氧基羰 基，如苄氧基羰基，苯乙氧基羰基，1-萘基甲氧基羰基，2-萘基甲氧基 羰基，3-苯基丙氧基羰基，4-苯基丁氧基羰基和5-苯基戊氧基羰基。
“衍生于任选取代的噻唑的二价残基”中的适当的“衍生于噻唑 的二价残基”包括
和
“噻唑”可以具有1-3个取代基并且不特别限制取代位置。
上述“任选取代的噻唑”中的适当的“取代基”包括例如，
(1)如上定义的卤素；
(2)如上定义的烷氧羰基，如乙氧羰基；
(3)任选取代的芳基，该芳基如上定义并且不特别限制取代位 置，如苯基和4-(甲磺酰基)苯基；
(4)式：-CONRaRb的基团，其中Ra是氢，低级烷基，芳基或芳 烷基且Rb是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，其中低级烷基，芳基和芳 烷基如上定义，如N-甲基氨基羰基，N-苯基氨基羰基，N，N-二甲基氨 基羰基和N-苄基氨基羰基；
(5)式：-CONH-(CH2)k-芳基的基团，其中k是0-6的整数，芳 基如上定义，其可以具有选自下组的1-5个取代基：-NO2，-SO2-(低 级烷基)，其中低级烷基如上定义，-CF3和-O-芳基，其中芳基如上定 义，且不特别限制取代位置；
(6)式：-CONH-(CH2)m-杂环的基团，其中m是0-6的整数，杂 环如上定义，如吡啶；
(7)式：-CO-杂环的基团，其中杂环如上定义，如吡咯烷，哌啶， 哌嗪，硫代吗啉，其可以具有1-5个选自下组的取代基：-CO-(低级烷 基)，其中低级烷基如上定义，-CO-O-(低级烷基)，其中低级烷基如上 定义，-SO2-(低级烷基)，其中低级烷基如上定义，氧代(即＝O)，和 式：-CONRcRd的基团，其中Rc是氢，低级烷基，芳基或芳烷基且Rd是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，其中低级烷基，芳基和芳烷基如上 定义，且不特别限制取代位置；
(8)式：-(CH2)n-芳基的基团
其中n为1-6的整数，芳基如上定义，其可以具有1-5个选自下 组的取代基：-S-(低级烷基)，其中低级烷基如上定义，-SO2-(低级烷 基)，其中低级烷基如上定义，-CO2-(低级烷基)，其中低级烷基如上 定义，-NHCO-O-(低级烷基)，其中低级烷基如上定义，和式：-CONReRf的基团，其中Re是氢，低级烷基，芳基或芳烷基且Rf是氢，低级烷基， 芳基或芳烷基，其中低级烷基，芳基和芳烷基如上定义，且不特别限 制取代位置；
(9)式：-(CH2)o-杂环的基团，其中o是0-6的整数，杂环如上 定义，如吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，硫代吗啉，其可以具有1-5个选 自下组的取代基：氧代(即＝O)；-CO-(低级烷基)，其中低级烷基如上 定义；-CO-O-(低级烷基)，其中低级烷基如上定义；-SO2-(低级烷基)， 其中低级烷基如上定义；-CO-(杂环)，其中杂环如上定义，如吡咯烷， 哌嗪和吗啉，其可以具有1-5个选自下组的取代基：低级烷基和卤素， 其中低级烷基和卤素如上定义，且不特别限制取代位置；和式： -CONRgRh的基团，其中Rg是氢，低级烷基，芳基或芳烷基和Rh是氢， 低级烷基，芳基或芳烷基，其中低级烷基，芳基和芳烷基如上定义， 且不特别限制取代位置；
(10)式：-(CH2)p-NRiRj的基团，其中p为0-6的整数；Ri是氢， 酰基，低级烷基，芳基或芳烷基且Rj是氢，酰基，低级烷基，芳基或 芳烷基，其中酰基，低级烷基，芳基和芳烷基如上定义，且低级烷基 可以具有1-5个选自下组的取代基：-CONRkRl，其中Rk是氢，低级 烷基，芳基或芳烷基且R1是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，其中低级 烷基，芳基和芳烷基定义如上，且不特别限制取代位置；
(11)式：-CON(H或低级烷基)-(CHRm)q-T的基团，
其中q是0-6的整数；低级烷基如上定义；Rm是氢，如上定义的 芳烷基，如上定义的烷基，其可以被1-3个选自下组的取代基所取代： -OH和-CONH2，且不特别限制取代位置；T是氢；式：-CONRnRo的基团，其中Rn是氢，低级烷基，芳基或芳烷基，且Ro是氢，低级烷 基，芳基或芳烷基，其中低级烷基，芳基和芳烷基如上定义； -NH-CO-Rp，其中Rp是如上定义的低级烷基或如上定义的芳烷基； -NH-SO2-(低级烷基)，其中低级烷基如上定义；-SO2-(低级烷基)，其 中低级烷基如上定义；-杂环，其中杂环如上定义，如吡啶，吡咯烷和 吗啉，其可以具有1-3个取代基如氧代(即＝O)，且不特别限制取代 位置；或-CO-(杂环)，其中杂环如上定义，如哌啶和吗啉；和
(12)式：-(CH2)r-CO-NRtRu的基团，其中r是1-6的整数；Rt是氢，低级烷基，芳基或芳烷基且Ru是氢，低级烷基，芳基或芳烷 基，其中低级烷基，芳基和芳烷基如上定义。
芳基或杂环上的取代位置是其任何适当的位置，但不特别限制。
上述“任选取代的噻唑”中的优选“取代基”是甲磺酰基苄基。
化合物(I)中苯基上R2的取代位置不特别限制。
当Z是式： 的基团时，基团上的取代位置不受特 别限制。特别优选
包含在化合物(I)中的氨基(即，-NH2)，亚氨基(即，＝NH或-NH-) 等中的任何氮原子可以按照本领域技术人员已知的方法保护，如在 John Wiley和Sons(1980)出版的Protective Groups in Organic Synthesis 中描述的方法等。
当化合物(I)在结构中具有不对称碳原子时，本领域技术人员应 当理解化合物(I)包括所有立体异构体。
例如，化合物(I)及其衍生物，或据报道抑制VAP-1酶(SSAO) 的化合物可以包括氟代烯丙胺衍生物，氨基脲衍生物，酰肼衍生物， 肼基衍生物，1，3，4-噁二嗪衍生物，2，6-二乙氧基苄胺，2，6-二(正丙氧 基)苄胺，2，6-二异丙氧基苄胺，2，6-二(正丁氧基)苄胺，2，6-双(甲氧基 甲氧基)苄胺，2，6-双(甲氧基甲基)苄胺，2，6-二乙基苄胺，2，6-二-正丙基 苄胺，2，6-双(2-羟基乙氧基)苄胺等。
上述化合物可以列举如下。
1)在WO 93/23023中描述的氟代烯丙胺衍生物，氨基脲衍生物 和酰肼衍生物，
2)在WO 02/02090中描述的肼基衍生物，
3)在WO 02/02541中描述的1，3，4-噁二嗪衍生物，
4)在WO 02/38153中描述的4-烷基-5-烷氧羰基-4，5，6，7-四氢咪 唑并[4，5-c]吡啶衍生物，
5)在USP 4,888,283中描述的2，6-二乙氧基苄胺，2，6-二(正-丙氧 基)苄胺，2，6-二异丙氧基苄胺，2，6-二(正-丁氧基)苄胺，2，6-双(甲氧基 甲氧基)苄胺，2，6-双(甲氧基甲基)苄胺，2，6-二乙基苄胺，2，6-二-正丙基 苄胺和2，6-双(2-羟基乙氧基)苄胺。
本发明例举的作为VAP-1抑制剂的化合物和在WO 93/23023中 作为SSAO抑制剂列举的化合物，如在Lyles等(Biochem.Pharmacol. 36：2847，1987)和在USP 4650907，USP 4916151，USP 4943593，USP 4965288，USP 5021456，USP 5059714，USP 4699928，欧洲专利申请 295604，欧洲专利申请224924和欧洲专利申请168013中描述的那些， 也包含在VAP-1抑制剂中。
在上述化合物中，优选化合物(I)，更优选其中Z是下式基团的 式(I)的化合物：
其中R2是下式基团：
(其中G是键，-NHCOCH2-或低级亚烷基且R4是氢，-NH2或低级烷基)；
-NH2；-CH2NH2；-CH2ONH2；
-CH2ON＝CH2；
或
还更优选其中R2是下式基团的化合物：
(其中G是键，-NHCOCH2-或低级亚烷基且R4是氢或低级烷基)；
-CH2NH2；-CH2ONH2；-CH2ON＝CH2；
，还更优选其中R1是烷基羰基和X是衍生于任选被甲磺酰基苄 基取代的噻唑的二价残基的化合物及其衍生物。
在上述化合物(I)中，优选的具体化合物包括
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺(以下化合物A；参见制备实施例1)，
N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 (以下化合物B；参见制备实施例16)，
N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(参见制备实施例48)，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(参见制备实施例50)，
N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺(参见制备实施例58)，和
N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基)苯基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺(参见制备实施例110)，特别是N-{4-[2-(4-{[氨基(亚 氨基)甲基]氨基}-苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，和它们的衍生 物。
术语“衍生物”意欲包括所有衍生于起始化合物的化合物。
在本发明中，VAP-1抑制剂可以作为前体药物施用于受试者。术 语“前体药物”意欲包括所有在施用受试者体内转化为VAP-1抑制 剂的化合物。前体药物可以是VAP-1抑制剂的任何药用前体药物。 此外，VAP-1抑制剂可以作为药用盐施用于给药受试者。
本发明的VAP-1抑制剂的药用盐是非毒性的和药用常规盐，例举 为与无机碱或有机碱的盐如碱金属盐(例如钠盐，钾盐等)，碱土金 属盐(例如钙盐，镁盐等)，铵盐，和胺盐(例如三乙胺盐，N-苄基 -N-甲胺盐等)。
VAP-1抑制剂也可以配制为药用酸加成盐。用于药物组合物的药 用酸加成盐的实例包括衍生于无机酸和有机酸的那些，所述无机酸如 盐酸，氢溴酸，氢碘酸，磷酸，偏磷酸，硝酸和硫酸，所述有机酸如 酒石酸，乙酸，柠檬酸，苹果酸，乳酸，富马酸，苯甲酸，羟基乙酸， 葡糖酸，琥珀酸和芳基磺酸，例如对甲苯磺酸。
作为由式(I)表示的VAP-1抑制剂的药用盐，优选药用酸加成 盐如(一，二或三)盐酸盐和氢碘酸盐，特别是盐酸盐。
上述VAP-1抑制剂可以商购获得或者可以基于已知参考文献生 产。
此外，可以按照以下给出的生产方法合成化合物(I)，特别是化 合物A：N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2- 基}乙酰胺和化合物B：N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3- 噻唑-2-基]乙酰胺。
不可商购的那些化合物或其衍生物可以使用本领域已知的有机 合成方法制备。
VAP-1抑制剂或其药用盐可以按照本发明的方法通过任何适当途 径施用。给药的适当途径包括系统给药，如口服或通过注射，局部， 眼周(例如眼球筋膜下)，结膜下，眼内，玻璃体内，眼房内 (intracameral)，视网膜下，脉络膜上和眼球后给药。VAP-1抑制剂 的施用方式部分取决于血管渗透性过高疾病(除黄斑水肿以外)的治 疗是预防性的或治疗性的。
在已经确定受试者如哺乳动物、特别是人处于血管渗透性过高疾 病(除黄斑水肿以外)的危险下(预防性治疗)或已经开始发展血管渗 透性过高疾病(除黄斑水肿以外)(治疗性治疗)以后，优选尽可能快 地施用VAP-1抑制剂。治疗将部分取决于所用的具体VAP-1抑制剂， 施用的VAP-1抑制剂的量，给药途径，和显现的血管渗透性过高疾 病(除黄斑水肿以外)的原因和程度(如果存在)。
本领域技术人员应当理解可以获得用于本发明的适当的施用 VAP-1抑制剂的方法。尽管可以使用多于一种途径施用具体VAP-1 抑制剂，特定途径可以提供比另一途径更直接和更有效的反应。因此， 所述给药途径只是例举性的而决不是限制。
按照本发明，施用于给药受试者的VAP-1抑制剂的剂量应当足以 在合理时限内在受试者中实现所需反应，所述受试者如包括人类的动 物，特别是人。本领域技术人员应当理解剂量将取决于多种因素，包 括使用的具体VAP-1抑制剂的强度，受试者的年龄，物种，症状或 病状，和体重，以及血管渗透性过高疾病(除黄斑水肿以外)的程度。 剂量的大小还通过给药的途径、时间安排和频率以及可能伴随具体 VAP-1抑制剂的给药的任何不利副作用的存在、性质和程度和所需的 生理效果确定。本领域技术人员应当理解不同病症或病状可能需要延 长的治疗，包括多次给药。
通过本领域普通技术人员已知的常规范围发现技术可以确定适 当的剂量和剂量给药方案。通常，治疗从小于化合物最适剂量的较小 剂量开始。此后，通过小增量增加剂量直至获得在各种情形下的最佳 效果。
通常，VAP-1抑制剂可以以0.001μg/kg/天到约300mg/kg/天，优 选约0.01μg/kg/天至约10mg/kg/天的剂量施用，该剂量以单剂量或 一天2-4个剂量或以持续方式提供。
用于本发明方法的药物组合物优选包含“药用载体”和一定量的 足以预防性或治疗性治疗血管渗透性过高疾病(除黄斑水肿以外)的、 作为有效成分的VAP-1抑制剂。该载体可以是常规使用的那些中的 任何一种并且仅受化学-物理考虑如溶解性和缺乏与化合物的反应性 以及受给药途径所限制。
组合物中VAP-1抑制剂的量可以根据组合物的配方而变化，并且 通常可以是0.00001-10.0wt％，优选0.0001-5wt％，更优选0.001-1 wt％。
VAP-1抑制剂可以以各种方式施用以获得所需的VAP-1抑制效 果。VAP-1抑制剂可以单独施用或者与药用载体或稀释剂结合施用， 所述药用载体和稀释剂的性能和性质通过所选抑制剂的溶解性和化 学性质、所选给药途径和标准药学惯例确定。VAP-1抑制剂可以以固 体剂型(例如胶囊，片剂，粉剂)或以液体剂型(例如溶液或混悬剂) 口服施用。抑制剂还可以以无菌溶液或混悬剂的形式肠胃外注射。固 体口服形式可以含有常规赋形剂，例如乳糖，蔗糖，硬脂酸镁，树脂 和类似物质。液体口服形式可以含有各种调味剂，着色剂，防腐剂， 稳定剂，增溶剂或悬浮剂。肠胃外制剂是无菌水性或非水性溶液或混 悬剂，其可以含有某些不同的防腐剂，稳定剂，缓冲剂，增溶剂或悬 浮剂。如果需要，可以加入添加剂如盐水或葡萄糖而使溶液等渗。
本发明的方法还可以包括共同施用其它药学活性化合物。“共同 施用”是指在相同制剂或分开制剂中在VAP-1抑制剂之前或与VAP-1 抑制剂同时例如结合给药，或者在如上所述的VAP-1抑制剂给药以 后给药。例如可以共同施用皮质甾类，泼尼松，甲泼尼龙，地塞米松， 或曲安奈德，或非皮质甾类抗炎化合物，如布洛芬或氟苯布洛芬。类 似地，可以共同施用维生素和矿物质，例如锌，抗氧化剂，例如类葫 萝卜素(如叶黄素类葫萝卜素如玉米黄质或叶黄素)，和微量营养物。
另外，本发明提供了VAP-1抑制剂在制备用于治疗血管渗透性过 高疾病(除黄斑水肿以外)的药物中的应用。
化合物(I)的制备方法
按照下列步骤制备化合物(I)，但不限于此。本领域技术人员应 当认识到这些步骤可以按照本身已知的常规方法修改。
步骤A：合成其中Y是键的化合物(I)
其中
L1是离去基团如卤素(例如氯，溴，碘)；
Z如上定义；
X如上定义，在本情形中，
R1是酰基；且
L2是离去基团如-OH，卤素(例如氯，溴，碘)，-O-酰基，其中所 述酰基如上定义(例如H-O-乙酰基等)。
噻唑部分X的形成
化合物(1)与化合物(2)或其盐反应产生化合物(3)。
化合物(2)的适当盐可以与对于化合物(1)例举的那些相同。
化合物(1)和(2)或其盐可以商购获得或者可以按照本身已知 的方法制备(见制备实施例11)。
反应通常在常规溶剂如乙醇，丙酮，二氯甲烷，乙酸和不负面影 响反应的其它有机溶剂或它们的混合物中进行。
反应温度不是关键的，反应可以在冷却或加热下进行。
如此获得的化合物(3)可以通过已知的分离或纯化方法分离或 纯化，并且可以转化为与对于化合物(I)例举的那些相同的盐，所 述分离或纯化方法如浓缩，真空浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相 转移，色谱法等。
酰化
化合物(3)或其盐与化合物(4)反应产生化合物(5)。由于 R1是酰基，该反应是酰化作用。
常规酰化方法可以用于本发明。
化合物(4)可商购或可以按照本身已知的方法制备。
反应通常在常规溶剂如二氯甲烷，氯仿，甲醇和不负面影响反应 的其它有机溶剂或它们的混合物中进行。
该反应还优选在常规碱如4-二甲基氨基吡啶，吡啶等的存在下进 行。液体碱也可以用作溶剂。
反应温度不是关键的，反应可以在冷却或加热下进行。
如此获得的化合物(5)可以通过已知的分离或纯化方法分离或 纯化，并且可以转化为与对于化合物(I)例举的那些相同的盐，所 述分离或纯化方法如浓缩，真空浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相 转移，色谱法等。
酰化可以预先用于化合物(1)。
在化合物(1)，(2)，(3)或(5)中的氮原子可以根据需要按照 本身已知的方法保护或脱保护，所述方法如在John Wiley和Sons (1980)出版的the methods described in Protective Groups in Organic Synthesis中描述的方法等。
方法B：合成其中Y是低级亚烷基如1，2-亚乙基(即-CH2-CH2-)或低级 亚链烯基如1，2-亚乙烯基(即-CH＝CH-)的化合物(I)，例如，
(6) (7) (8) (9)
其中
L3是离去基团如卤素(例如氯，溴，碘)；且
R1，X和Z如上定义。
烯烃化合物的形成
化合物(6)或其盐与化合物(7)或其盐反应生成烯烃化合物(8)。
化合物(6)和(7)的适当盐可以与对于化合物(I)例举的那些 相同。
化合物(6)和(7)或其盐可以商购获得或者可以按照本身已知 的方法制备(见制备实施例1和3)。
反应通常在常规溶剂如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃， 二氯甲烷和不负面影响反应的其它有机溶剂或它们的混合物中进行。
该反应还通常在三苯膦和常规碱如叔丁醇钾、氢化钠、氢氧化钠 等的存在下进行。
反应温度不是关键的，反应可以在冷却或加热下进行。
如此获得的化合物(8)可以通过已知的分离或纯化方法分离或 纯化，并且可以转化为与对于化合物(I)例举的那些相同的盐，所 述分离或纯化方法如浓缩，真空浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相 转移，色谱法等。
反应
按照常规方法将化合物(8)或其盐还原以生产化合物(9)。
常规还原包括氢化，催化氢化等。
其中，优选催化氢化。
催化氢化在催化剂如披钯碳、优选10％披钯碳的存在下进行。
催化氢化通常在常规溶剂如四氢呋喃，乙醇，乙酸乙酯和不负面 影响反应的其它溶剂或它们的混合物中进行。
催化氢化也优选在常规酸如乙酸、盐酸等的存在下进行。液体酸 也可以用作溶剂。
反应温度不是关键的，反应可以在冷却或加热下进行。
如此获得的化合物(9)可以通过已知的分离或纯化方法分离或 纯化，并且可以转化为与对于化合物(I)例举的那些相同的盐，所 述分离或纯化方法如浓缩，真空浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相 转移，色谱法等。
因此，化合物(11)或其盐可以以类似于上述方式由化合物(10) 或其盐制备。化合物(10)和(11)的适当盐可以与对于化合物(I) 例举的那些相同。
化合物(6)，(7)，(8)，(9)，(10)或(11)中的氮原子可以根 据需要按照本身已知的方法保护或脱保护，所述方法如在John Wiley 和Sons(1980)出版的the methods described in Protective Groups in Organic Synthesis中描述的方法等。
步骤C：合成其中Y是-CONH-的化合物(I)
(12) (13) (14)
其中
L4是氢原子或保护基，其本身已知，如在以上“任选保护的氨基” 中描述的叔丁氧羰基(见John Wiley和Sons(1980)出版的Protective Groups in Organic Synthesis等)；且
R1，X和Z如上定义。
酰胺化
化合物(12)或其反应性衍生物，或其盐与化合物(13)或其盐 反应生成酰胺化的化合物(14)。
化合物(12)的适当反应性衍生物包括酰基卤，酸酐和活化酯。
适当的实例可以是酰基氯；酰基叠氮；与酸如取代的磷酸(例如 二烷基磷酸，苯基磷酸，二苯基磷酸，二苄基磷酸，卤代磷酸等)， 二烷基磷酸，亚硫酸，硫代硫酸，链烷磺酸(例如甲磺酸，乙磺酸等)， 硫酸，烷基碳酸，脂族羧酸(例如特戊酸，戊酸，异戊酸，2-乙基丁 酸，三氯乙酸等)的混合酸酐；芳族羧酸(例如苯甲酸等)；对称酸 酐；与咪唑、4-取代咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑的活化酰胺；活 化酯(例如氰基甲酯，甲氧基甲酯，二甲基亚氨基甲[(CH3)2N+＝CH-] 酯，乙烯酯，炔丙基酯，对硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯， 五氯苯酯，甲磺酰基苯酯，苯基偶氮苯酯，苯基硫酯，对硝基苯基硫 酯，对甲苯基硫酯，羧甲基硫酯，吡喃基酯，吡啶基酯，哌啶基酯， 8-喹啉基硫酯等)；或与N羟基化合物(例如N，N-二甲基羟胺，1-羟 基-2-(1H)-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基苯并三唑，N-羟基苯 邻二甲酰亚胺，1-羟基-6-氯-1H-苯并三唑等)的酯。这些反应性衍生 物可以任选地按照所用的化合物(12)的种类选择。
化合物(12)及其反应性衍生物以及化合物(13)的适当盐可以 是与对于化合物(I)例举的那些相同。
化合物(12)及其反应性衍生物以及化合物(13)或它们的盐可 以商购或者可以按照本身已知的方法制备(见制备实施例7)。
常规酰胺化方法可以用于本发明。
反应通常在常规溶剂如二氯甲烷，甲醇，乙醇，丙酮，四氢呋喃， N，N-二甲基甲酰胺和不负面影响反应的其它任何有机溶剂或它们的 混合物中进行。
反应还优选在常规缩合剂如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚 胺盐酸盐，N，N’-二环己基碳二亚胺，N，N’-羰基双(2-甲基咪唑)三苯膦， 和添加剂如1-羟基苯并三唑，1-羟基琥珀酰亚胺，3，4-二氢-3-羟基-4- 氧代-1，2，3-苯并三嗪的存在下进行。
反应温度不是关键的，反应可以在冷却或加热下进行。
如此获得的化合物(14)可以通过已知的分离或纯化方法分离或 纯化，并且可以转化为与对于化合物(I)例举的那些相同的盐，所 述分离或纯化方法如浓缩，真空浓缩，溶剂萃取，结晶，重结晶，相 转移，色谱法等。
化合物(12)，(13)或(14)中的氮原子可以根据需要按照本身 已知的方法保护或脱保护，所述方法如在John Wiley和Sons(1980) 出版的the methods described in Protective Groups in Organic Synthesis 中描述的方法等。
下面通过制备实施例和实施例更详细地解释本发明，这些实施例 不应认为是限制性的。
用于实施例中的试验化合物是在制备实施例1中合成的 N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺(以下称为化合物A)和在制备实施例16中合成的N-[4-(2-{4-[(氨 基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(以下称为化合物B)。
制备实施例1
步骤1
将乙酸3-氯-2-氧代丙酯(5g)和硫脲(2.5g)在乙醇(25ml)中的混 合物回流4小时。将反应混合物冷却至环境温度并通过过滤收集获得 的结晶沉淀，用乙醇(20ml)洗涤以获得乙酸(2-氨基-1，3-噻唑-4-基) 甲酯盐酸盐(3.5g)，为白色晶体。1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)： 2.07(3H，s)，4.92(2H，s)，6.87(1H，s).
MS：173(M+H)+
步骤2
在30分钟期间内在5℃下向乙酸(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)甲酯盐酸 盐(56g)和吡啶(45g)在二氯甲烷(560ml)中的混合物中加入乙酰氯(23 g)，在相同温度下搅拌反应混合物10分钟。将反应混合物倒入水(500 ml)中并用氯仿(1L)萃取。通过硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。通过 用异丙基醚过滤收集残余物以提供乙酸(2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基) 甲酯(47g)，为白色晶体。1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.12(3H，s)， 2.29(3H，s)，5.08(2H，s)，6.93(1H，s).
MS：215(M+H)+
步骤3
在环境温度下将乙酸(2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基)甲酯(46g)和碳 酸钾(30g)在甲醇(640ml)中的混合物搅拌3小时。将反应混合物真空 浓缩。用氯仿稀释残余物，滤去不溶性物质。在硅胶上用甲醇/氯仿 (1/99)通过快速柱色谱法纯化获得的溶液。通过用异丙基醚过滤收集 获得的固体以提供N-(4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(35g)，为 白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，4.44(2H，d，J＝5.0Hz)， 5.20(1H，t，J＝5.0Hz)，6.88(1H，s)，12.02(1H，brs)。
MS：173(M+H)+
步骤4
将N-(4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(2.8g)溶解在甲醇(10 ml)和氯仿(200ml)中。然后在氮气氛下将氧化锰(IV)(28.3g)加入溶 液。室温下搅拌反应混合物7小时，滤过硅藻土垫。真空浓缩滤液。 用乙醚洗涤所得到的固体，获得N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺 (2.01g)，为灰白色固体。
mp.195.5-199℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，8.28(1H，s)，9.79(1H，s)， 12.47(1H，brs).
步骤5
在氮气氛下合并1-(溴甲基)-4-硝基苯(1.9g)，三苯膦(2.31g)和 N，N-二甲基甲酰胺(20ml)。室温下搅拌反应混合物2.5小时。然后 加入叔丁醇钾(1.19g)和N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.5g)， 室温下搅拌混合物14小时。将反应混合物倒入冰水并用乙酸乙酯萃 取。用1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，通过无水硫酸钠 干燥，真空浓缩。在硅胶上用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)→(1∶2)作为洗脱 剂通过快速柱色谱法纯化残余物，用乙醚研磨以提供N-{4-[(Z)-2-(4- 硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1.59g)，为黄色固体。
mp.155-157℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3H，s)，6.64(1H，d，J＝12.5Hz)， 6.71(1H，d，J＝12.5Hz)，7.18(1H，s)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，8.17(2H，d， J＝9.0Hz)，12.02(1H，brs).
MS：290(M+H)+
步骤6
在环境温度下在4atm氢下将N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(2g)和10％披钯碳(400mg)在甲醇(25ml)， 四氢呋喃(25ml)和乙酸(18ml)中的混合物搅拌5小时。将反应混合 物滤过硅藻土垫，真空浓缩滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯中。用饱 和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机溶液，通过无水硫酸镁干 燥，真空浓缩。在硅胶上用正己烷/乙酸乙酯(1∶2)→乙酸乙酯作为 洗脱剂通过快速柱色谱法纯化残余物，用乙醇/乙醚研磨以提供 N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(539.6mg)，为灰白 色固体。
mp.102.5-104℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.75(4H，brs)，4.82(2H， s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，s)，6.83(2H，d，J＝8.5Hz)，12.07(1H， brs).
MS：262(M+H)+
步骤7
化合物A
向N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(26g)在乙醇 (500ml)中的混悬液中加入在乙酸乙酯(25ml)中的4N盐酸和氨腈 (6.3g)。将混合物回流26小时。将反应混合物冷却至环境温度并倒 入乙酸乙酯(500ml)和饱和碳酸氢钠溶液(500ml)的混合物中。通过 过滤收集获得的沉淀并用水(300ml)和乙醇(300ml)洗涤，获得 N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]-氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺(18g)，为白色晶体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.85(4H，s)，6.79(1H，s)， 6.83(2H，d，J＝7Hz)，7.10(2H，d，J＝7Hz)。
MS：304(M+H)+
制备实施例2：合成N-(4-(2-(4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基) 乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
在氮气氛下合并以类似于制备实施例1的步骤6的方式制备的 N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.8g)，2-(甲硫 基)-4，5-二氢-1，3-噻唑(918mg)，盐酸浓缩物(0.57ml)和2-甲氧基乙 醇(28ml)，在120℃搅拌10小时。在冷却至室温后，真空浓缩反应 混合物。将残余物溶解在四氢呋喃/水中，用碳酸钾水溶液使之变为 碱性。用乙酸乙酯萃取混合物。通过硫酸镁干燥有机层，真空蒸发。 在硅胶上用氯仿/甲醇(30∶1→20∶1)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯 化残余物，用乙酸乙酯研磨，得到N-(4-(2-(4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基 氨基)苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(484.7mg)，为灰白色固体。
mp.218-219.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.84(4H，s)，3.26(2H，t， J＝7.5Hz)，3.35(2H，t，J＝7.5Hz)，4.02(1H，brs)，6.71(1H，brs)，7.05(2H，d， J＝8.5Hz)，7.51(1H，brs)，9.25(1H，brs)，12.10(1H，brs)。
MS：347(M+H)+
制备实施例3：合成N-(4-{(E)-2-[4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基) 苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
步骤1
在室温下将4-硝基苄基溴(6.35g)，三苯膦(7.71g)和N，N-二甲基 甲酰胺(50ml)的混合物搅拌5小时。向混合物中加入丁醇钾(3.96g)， 然后按照制备实施例1的步骤4以类似方式制备N-(4-甲酰基-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺(5.0g)，在相同温度下搅拌混合物13小时。将反应 混合物倒入乙酸乙酯(200ml)和水(200ml)中。用水(20ml)洗涤有机 层，通过硫酸钠干燥并真空浓缩。收集结晶残余物和用30％乙酸乙 酯/二异丙基醚洗涤，得到N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑 -2-基}乙酰胺(7.8g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，7.29(1H，d，J＝16Hz)， 7.48(1H，d，J＝16Hz)，7.88(2H，d，J＝7Hz)，8.22(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝290
步骤2
在氢气氛下室温搅拌N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑 -2-基}乙酰胺(250mg)，披钯碳(25mg)和甲醇(2.5ml)的混合物2小 时。滤去催化剂并真空浓缩滤液。收集结晶残余物并用异丙醚洗涤， 得到N-{4-[(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(160 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，5.33(2H，s)，6.55(2H，d， J＝7Hz)，6.82(1H，d，J＝10Hz)，6.44(1H，s)，7.09(1H，d，J＝10Hz)，7.20(2H， d，J＝7Hz)。
MS：260(M+H)+
步骤3
将N-{4-[(E)-2-(4-氨基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(200 mg)，2-(甲硫基)-4，5-二氢-1，3-噻唑(103mg)，盐酸(0.064ml)和2-甲 氧基乙醇(2ml)的混合物在120℃下搅拌8小时。真空浓缩反应混合 物。用己烷∶乙酸乙酯(3∶1)作为洗脱剂通过硅胶快速柱色谱法纯化残 余物。收集结晶残余物并用乙酸乙酯洗涤，得到N-(4-{(E)-2-[4-(4，5- 二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(150 mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.27(3H，s)，3.33-3.40(2H，m)， 3.57-3.65(2H，m)，6.94(1H，s)，7.05(1H，d，J＝12Hz)，7.29(1H，d，j＝12Hz)， 7.30(2H，d，J＝7Hz)，7.57(2H，d，J＝7Hz)。
MS：345(M+H)+
制备实施例4：合成甲基N-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑4-基]乙 基}苯基)亚氨基硫代氨基甲酸酯氢碘酸盐
步骤1
向冰冷的以类似于制备实施例1步骤6的方式制备的N-(4-(2-(4- 氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(300mg)在丙酮(5ml)中的溶 液中加入苯甲酰异硫氰酸酯(187mg)，将混合物回流2小时。将反应 混合物冷却至0℃。滤去沉淀晶体和用冰冷的丙酮洗涤，得到 N-{4-[2-(4-{[(苯甲酰基氨基)carbonothioyl]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑 -2-基}乙酰胺(359mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.25(3H，s)，2.90-3.05(4H，m)，6.51(1H， s)，7.21(2H，d，J＝7Hz)，7.50-7.70(5H，m)，7.89(2H，d，J＝7Hz)，9.03(1H， s)，9.12(1H，s)。
MS(M+H)＝425
步骤2
在60℃下将N-{4-[2-(4-{[(苯甲酰基氨基)carbonothioyl]氨基}苯 基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(200mg)，6N氢氧化钠水溶液(0.19ml) 和乙醇(2ml)的混合物搅拌2小时。将反应混合物冷却至环境温度并 用1N盐酸(1.2ml)中和。滤去沉淀的晶体和用水洗涤，得到 N-[4-(2-{4-[(氨基carbonothioyl)-氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰 胺(120mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.88(4H，s)，6.75(1H，s)， 7.15(2H，d，J＝7Hz)，7.27(2H，d，J＝7Hz)，9.60(1H，s)。
MS(M+H)＝321
步骤3
将N-[4-(2-{4-[(氨基carbonothioyl)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2- 基]乙酰胺(100mg)，甲基碘(0.023ml)和甲醇(2ml)的混合物回流3 小时。真空浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释残余物并搅拌30分钟。 过滤沉淀的晶体和用乙酸乙酯洗涤，得到甲基N-(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)亚氨基硫代氨基甲酸酯氢碘酸盐(130 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3H，s)，2.68(3H，s)， 2.87-3.05(4H，m)，6.75(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7Hz)，7.35(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝463
制备实施例5：合成N-(4-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基)苯基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
在65℃下将以类似于制备实施例1步骤6的方式制备的 N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(65mg)，2-(甲硫 基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸乙酯(56mg)，乙酸(0.1ml)，乙醇(0.9 ml)的混合物搅拌6小时，然后回流5小时。将反应混合物倒入乙酸 乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液中。过滤沉淀的固体，将固体溶解 在50％甲醇/氯仿中。滤去不溶性物质，真空浓缩滤液。合并固体残 余物，用乙酸乙酯洗涤以提供N-(4-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基氨基) 苯基]-乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(40mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.72(4H，s)，3.33(4H，s)， 6.73(1H，s)，6.85-7.08(4H，m)。
MS(M+H)＝330
制备实施例6：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基丙酰胺
步骤1
向以类似于下列制备实施例7步骤1的方式制备的2-氨基-1，3-噻 唑-4-羧酸乙酯(2g)，吡啶(1.3ml)和二氯甲烷(20ml)的冰冷的混合物 中加入异丁酰氯(0.91ml)并搅拌30分钟。向混合物中加入饱和碳酸 氢钠水溶液(30ml)，分离有机层，通过硫酸钠干燥和真空浓缩。收集 结晶残余物，用乙酸乙酯洗涤以提供2-(异丁酰基氨基)-1，3-噻唑-4- 羧酸乙酯(1.34g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.30(6H，d，J＝7Hz)，1.40(3H，t，J＝7Hz)， 2.57-2.73(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7Hz)，7.83(1H，s)，8.98(1H，s)。
MS：243(M+H)+
步骤2
向2-(异丁酰基氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(1.4g)和四氢呋喃(28 ml)的混合物中逐滴加入氢硼化锂(252mg)，将混合物回流6小时。将 反应混合物冷却至0℃，用甲醇(5ml)淬灭，真空浓缩。用10％甲醇 /氯仿(100ml)悬浮残余物，将不溶性物质滤去。在硅胶上用5％甲醇 /氯仿作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化滤液。收集结晶残余物和用 二异丙基醚洗涤以提供N-[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酰胺 (1.0g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.32(6H，d，J＝5Hz)，2.58-2.73(1H，m)， 4.68(2H，s)，6.82(1H，s)。
MS(M+H)＝200
步骤3
将N-[4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基丙酰胺(520mg)，氧化 锰(IV)(2.26g)，甲醇(0.5ml)和氯仿(5ml)的混合物在环境温度下搅 拌18小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，真空浓缩滤液。收集 结晶残余物，用二异丙基醚洗涤以提供N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-2- 甲基丙酰胺(365mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.13(6H，d，J＝5Hz)，2.60-2.77(1H，m)， 7.86(1H，s)。
MS(M+H)＝199
步骤4
将4-硝基苄基溴(381mg)，三苯膦(463mg)和N，N-二甲基甲酰胺 (3ml)的混合物在室温下搅拌5小时。向混合物中加入丁醇钾(238mg) 和然后N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基丙酰胺(350mg)，将混合 物在相同温度下搅拌13小时。将反应混合物倒入乙酸乙酯(20ml) 和水(20ml)。用水(20ml)洗涤有机层，通过硫酸钠干燥，真空浓缩。 收集结晶残余物并洗涤以提供2-甲基-N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯 基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺(360mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.25(6x2/3H，d，J＝5Hz)，1.30(6x1/3H，d， J＝5Hz)，2.50-5.70(1H，m)，6.63(1H，s)，6.79(1x2/3H，s)，6.97(1x2/3H，s)， 7.14(1x1/3H，d，J＝12Hz)，7.33(1x1/3H，d，J＝12Hz)，7.53(2x2/3H，d， J＝7Hz)，7.62(2x1/3H，d，J＝7Hz)，8.13(2x2/3H，d，J＝7Hz)，8.22(2x1/3H，d， J＝7Hz)。
MS(M+H)＝318
步骤5
在氢气氛(4atm)下于环境温度将2-甲基-N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺(333mg)，披钯碳(33mg)，乙酸(1 ml)，甲醇(2ml)和四氢呋喃(2ml)的混合物搅拌5小时。滤去催化 剂，真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法在硅胶上用5％甲醇/乙酸乙酯 作为洗脱剂纯化残余物。收集固体残余物和用二异丙基醚洗涤以提供 N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基丙酰胺(260mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.38(6H，d，J＝5Hz)，2.57-2.73(1H，m)， 2.39-2.43(4H，m)，6.45(1H，s)，6.62(2H，d，J＝7Hz)，6.97(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝290
步骤6
以类似于制备实施例1步骤7的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.01(6H，d，J＝5Hz)，2.62-2.78(1H， m)，2.83(4H，s)，6.72(2H，d，J＝7Hz)，6.75(1H，s)，7.04(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝332
制备实施例7：合成2-(乙酰氨基)-N-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基} 苯基)-1，3-噻唑-4-酰胺
步骤1
将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(100g)，硫脲(39g)和乙醇(500ml)的混 合物回流2小时。真空浓缩反应混合物。收集晶体残余物和用乙酸乙 酯洗涤以提供2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐(116g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7Hz)，4.26(2H，q， J＝7Hz)，7.60(1H，s)。
步骤2
在0℃下向冰冷的2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐(80g)， 吡啶(52.5g)和二氯甲烷(800ml)的混合物中逐滴加入乙酰氯(27.3 g)，相同温度下搅拌混合物30分钟。用水(500ml)洗涤反应混合物， 通过硫酸钠干燥，真空浓缩。收集结晶残余物，用乙酸乙酯洗涤以提 供2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(60g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29(3H，t，J＝7Hz)，2.15(3H，s)， 4.27(2H，q，J＝7Hz)，8.03(1H，s)。
MS(M+H)＝215
步骤3
在环境温度下搅拌2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(2g)，2N 氢氧化钠(7ml)和甲醇(13ml)的混合物5小时。通过1N盐酸(14ml) 中和反应混合物。滤去沉淀晶体和用水洗涤以提供2-(乙酰氨基)-1，3- 噻唑-4-羧酸(1.3g)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，7.94(1H，s)。
步骤4
在环境温度下将2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-羧酸(500mg)，4-氨基 苯基氨基甲酸叔丁酯(615mg)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚 胺盐酸盐(566mg)，1-羟基苯并三唑(399mg)和二氯甲烷(5ml)的混 合物搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，真空浓缩 有机层。通过快速柱色谱法在硅胶上用3％甲醇/氯仿作为洗脱剂纯 化残余物。收集结晶残余物和用乙酸乙酯洗涤以提供4-({[2-(乙酰氨 基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基氨基甲酸叔丁酯(580mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(9H，s)，2.18(3H，s)，7.42(2H，d， J＝7Hz)，7.61(2H，d，J＝7Hz)，7.91(1H，s)，9.32(1H，s)，9.63(1H，s)。
MS(M+H)＝377
步骤5
向4-({[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]羰基}氨基)苯基氨基甲酸叔丁 酯(85mg)在甲醇(1ml)中的溶液中加入在乙酸乙酯(1ml)中的4N 盐酸，在环境温度下搅拌混合物1小时。真空浓缩反应混合物。收集 固体残余物，用乙酸乙酯洗涤以提供2-(乙酰氨基)-N-(4-氨基苯 基)-1，3-噻唑-4-酰胺盐酸盐(70mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，7.42(2H，d，J＝7Hz)， 7.37(2H，d，J＝7Hz)，7.41(1H，s)。
MS(M+H)＝313
步骤6
将2-(乙酰氨基)N-(4-氨基苯基)-1，3-噻唑-4-酰胺盐酸盐(70mg)， 氨腈(11mg)和2-甲氧基乙醇(2ml)的混合物在100℃搅拌72小时。 真空浓缩反应混合物。向残余物中加入乙酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢 钠水溶液(5ml)。过滤沉淀的固体和用乙酸乙酯和水洗涤以提供2-(乙 酰氨基)-N-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)-1，3-噻唑-4-酰胺(45 mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，7.60-7.88(4H，br)， 7.95(1H，s)。
MS(M+H)＝319
制备实施例8：合成N-(4-{2-[4-(乙亚氨基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺
合并以类似于制备实施1步骤6的方式制备的N-(4-(2-(4-氨基苯 基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(100mg)，乙亚氨基硫代酸甲酯氢碘 酸盐(methyl ethanimidothioate hydriodide)(166mg)和甲醇(3ml)， 回流1.5小时。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。在NH硅胶上用 氯仿/甲醇(20∶1→10∶1)作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化残余物， 以提供N-(4-{2-[4-(乙亚氨基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺 (165mg)，为淡黄色无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.03(3H，brs)，2.19(3H，s)，2.92(4H，s)， 6.47(1H，s)，6.78(2H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H，d，J＝8.0Hz)。
MS：303(M+H)+
制备实施例9：合成N-[4-(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}乙 基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺盐酸盐
步骤1
在氮气氛下合并4-(溴甲基)苄腈(1.73g)，三苯膦(2.31g)和N，N- 二甲基甲酰胺(20ml)。室温下搅拌反应混合物1.5小时。然后将以类 似于制备实施例1步骤4的方式制备的叔丁醇钾(1.19g)和N-(4-甲酰 基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.5g)加入混合物，室温下搅拌3小时。将 反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸、水和饱和氯 化钠溶液洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，真空浓缩。通过快速柱 色谱法在硅胶上用正己烷/乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂纯化残余物，用 乙醚研磨以获得N-{4-[(Z)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺和N-{4-[(E)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(Z∶E＝ 3∶1)(1.63g)的混合物，为淡黄色固体。
mp.175-176℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3Hx3/4，s)，2.16(3Hx1/4，s)， 6.59(1Hx3/4，d，J＝13.0Hz)，6.65(1Hx3/4，d，J＝13.0Hz)，7.11(1Hx3/4，s)， 7.24(1Hx1/4，d，J＝16.0Hz)，7.28(1Hx1/4，s)，7.40(1Hx1/4，d，J＝16.0Hz)， 7.65(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)，7.74(2Hx1/4，d，J＝8.5Hz)，7.75(2Hx3/4，d， J＝8.5Hz)，7.83(2Hx1/4，d，J＝8.5Hz)，12.00(1H，brs)。
MS：270(M+H)+
步骤2
合并N-{4-[(Z)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和 N-{4-[(E)-2-(4-氰基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(Z∶E＝3∶1) (1.5g)，10％披钯碳(323mg)，甲醇(20ml)，四氢呋喃(10ml)和乙 酸(5ml)。在环境温度下在4atm氢下搅拌反应混合物9小时，通过 硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法在硅胶上用正己烷 /乙酸乙酯(1∶1)→氯仿/甲醇(30∶1)作为洗脱剂纯化残余物，用乙醚 研磨以提供N-{4-[2-(4-氰基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1.18 g)，为无色固体。
mp.205-206.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.90(2H，t，J＝8.0Hz)， 3.01(2H，t，J＝8.0Hz)，6.73(1H，s)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.74(2H，d， J＝8.0Hz)，12.09(1H，brs)。
MS：272(M+H)+
步骤3
将N-{4-[2-(4-氰基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(600mg)溶 解在乙醇(5ml)和氯仿(5ml)中，然后在搅拌下在0℃下鼓泡氯化氢 酸性气体5分钟。静置反应混合物15小时，真空浓缩。用二乙醚洗 涤残余固体以提供4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯亚氨酸 乙酯盐酸盐(924.7mg)，为淡绿色固体。
mp.129-130℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.48(3H，t，J＝7.0Hz)，2.12(3H，s)， 2.95(2H，t，J＝8.0Hz)，3.07(2H，t，J＝8.0Hz)，4.61(2H，q，J＝7.0Hz)， 6.72(1H，s)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)，8.02(2H，d，J＝8.5Hz)，11.25(1H，brs)， 11.98(1H，brs)，12.11(1H，brs)。
MS：318(M+H)+游离
步骤4
将4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯亚氨酸乙酯盐酸盐 (300mg)溶解在乙醇(6ml)中。然后将甲醇(1ml)中的氯化铵(68mg) 和氨加入溶液。在氮气氛下将反应混合物回流5小时。在冷却至室温 后，真空过滤混悬液。真空浓缩滤液，用乙醇/二乙醚固化残余物以 提供N-[4-(2-{4-[氨基(亚氨基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺 盐酸盐(234mg)，为无色固体。
mp.229.5-231℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.94(2H，t，J＝8.0Hz)， 3.06(2H，t，J＝8.0Hz)，6.75(1H，s)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.76(2H，d， J＝8.5Hz)，12.10(1H，brs).
MS：289(M+H)+游离
制备实施例10：合成N-（4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} 苯基)-2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-乙酰胺盐酸盐
步骤1
在环境温度下将以类似于制备实施例1步骤6的方式制备的 N-(4-(2-(4-氨基苯基)乙基)-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(100mg)，((叔丁氧 羰基)氨基)乙酸(74mg)，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸 盐(81mg)，1-羟基苯并三唑(57mg)和二氯甲烷(5ml)的混合物搅拌 3小时。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应混合物，真空浓缩有机层。 通过快速柱色谱法在硅胶上用3％甲醇/氯仿作为洗脱剂纯化残余 物。收集晶体残余物和用乙酸乙酯洗涤以提供2-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(580 mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，2.25(3H，s)，2.92(4H，s)， 3.92(2H，d，J＝5Hz)，6.46(1H，s)，7.10(2H，d，J＝7Hz)，7.38(2H，d，J＝7Hz).
MS(M+H)＝419
步骤2
向在乙酸乙酯(1ml)中的2-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基] 乙基}苯基)氨基]-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(100mg)溶液中加入在 乙酸乙酯(1ml)中的4N盐酸，环境温度下搅拌混合物103小时。过 滤沉淀固体，用乙酸乙酯洗涤以提供N-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑 -4-基]乙基}苯基)-2-氨基乙酰胺盐酸盐(80mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.87(4H，s)，6.70(1H，s)， 7.17(2H，d，J＝7Hz)，7.49(2H，d，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝319
步骤3
以类似于制备实施例1的步骤7的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.80-2.95(4H，m)， 3.76(2H，s)，6.70(1H，s)，7.26(2H，d，J＝7Hz)，7.49(2H，d，J＝7Hz)， 8.16(2H，s)。
MS(M+H)＝361
制备实施例11：合成N-{4-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙基) 苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
将氯化铝(1.63g)溶解在1，2-二氯乙烷(15mL)中。在0℃将氯乙 酰氯(0.732mL)加入混合物中，另外搅拌20分钟，然后滴加1，2-二氯 乙烷(5mL)中的N-(2-苯基乙基)乙酰胺(1g)。室温搅拌混合物1小 时，然后倒入冰水中。用氯仿萃取混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗 涤，通过硫酸钠干燥和真空浓缩。用乙酸乙酯和乙醚洗涤固体，真空 干燥以提供N-{2-[4-(2-氯乙酰基)苯基]乙基}-乙酰胺，为白色粉末 (1.18g，80.4％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.92(2H，d，J＝6Hz)， 7.34(2H，d，J＝6Hz)，5.66(1H，br)，4.70(2H，s)，3.55-3.60(2H，m)， 2.90-2.94(2H，m)，1.98(3H，s).
步骤2
将N-{2-[4-(2-氯乙酰基)苯基]乙基}乙酰胺(1.06g)和硫脲(505 mg)溶解在乙醇(20mL)中。将混合物回流1小时和使得冷却至室温。 通过过滤收集白色固体和用乙醇洗涤以提供N-{2-[4-(2-氨基-1，3-噻 唑-4-基)苯基]乙基}乙酰胺盐酸盐(1.19g，90.4％)。
MS m/z 262(M++1).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.93-7.96(2H，m)， 7.69(2H，d，J＝6Hz)，7.30(2H，d，J＝6Hz)，7.16(1H，s)，3.23-3.30(2H，m)， 2.70-2.76(2H，m)，1.78(3H，s).
步骤3
将N-{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}乙酰胺(0.6g)溶解 在乙醇(10mL)和盐酸浓缩物(10mL)中。将混合物回流5小时。真空 蒸发溶剂。用乙醚洗涤残余物以提供4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑 -2-胺二盐酸盐(0.5g，84.6％)。
MS m/z 220(M++1).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.15(3H，br)，7.78(2H，d， J＝6Hz)，7.39(2H，d，J＝6Hz)，7.24(1H，s)，3.03-3.10(2H，m)，2.90-2.98(2H， m).
步骤4
将4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-胺二盐酸盐(0.45g)溶解在 1，4-二噁烷(10mL)，水(3mL)和1N氢氧化钠溶液(3.1mL)中。在 0℃加入二碳酸二叔丁酯(336mg)。室温搅拌混合物过夜，然后用乙 酸乙酯萃取，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和真空浓 缩。用乙醚洗涤固体，真空干燥以获得{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基) 苯基]乙基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(311mg，63.2％)。
MS m/z 320(M++1).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.69(2H，d，J＝6Hz)， 7.18(2H，d，J＝6Hz)，7.02(2H，br)，7.69(1H，s)，3.10-3.27(2H，m)， 2.65-2.72(2H，m)，1.37(9H，s).
步骤5
将{2-[4-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}氨基甲酸叔丁酯(290 mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，然后加入乙酸酐(0.103mL)，4-二甲基 氨基吡啶(10mg)和吡啶(0.147mL)。搅拌混合物过夜。用氯仿萃取 混合物，用水和饱和氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥和真空浓缩。 用乙醚洗涤固体，真空干燥以提供(2-{4-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基] 苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(280mg，85.3％)。
MS m/z 362(M++1).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.80(2H，d，J＝6Hz)， 7.53(1H，s)，7.24(2H，d，J＝6Hz)，6.90(1H，m)，3.12-3.18(2H，m)， 2.16-2.63(2H，m)，2.16(3H，s)，1.37(9H，s).
步骤6
将(2-{4-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯 (250mg)溶解在乙酸乙酯(4mL)和在乙酸乙酯(2mL)中的4N盐酸 中。真空蒸发溶剂。用乙酸乙酯和乙醚洗涤固体以提供N-{4-[4-(2- 氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐(220mg，106％)。
MS m/z 262(M++1).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：8.05(3H，br)，7.85(2H，d， J＝6Hz)，7.58(1H，s)，7.32(2H，d，J＝6Hz)，3.12-3.18(2H，m)，2.88-2.94(2H， m)，2.16(3H，s).
步骤7
将N-{4-[4-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐(200 mg)和二异丙基乙胺(0.175mL)溶解在四氢呋喃(5mL)中。室温下搅 拌混合物过夜，然后真空蒸发。用硅胶色谱法(5％甲醇/氯仿)纯化残 余物以提供{[(2-{4-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基]亚 甲基}-双氨基甲酸二叔丁酯(268mg，79.2％)。
MS m/z 504(M++1).
步骤8
将{[(2-{4-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基]亚甲基} 双氨基甲酸二叔丁酯(268mg，79.2％)(170mg)溶解在在1，4-二噁烷 (5mL)中的4N盐酸中。室温搅拌混合物2天，然后真空蒸发。用乙 醚洗涤残余物，真空干燥以提供N-{4-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基} 乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐(50mg，43.6％)。
MS m/z 304(M++1).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：7.83(2H，d，J＝8Hz)， 7.62-7.66(1H，m)，7.56(1H，s)，7.34(2H，d，J＝8Hz)，3.37-3.45(2H，m)， 2.78-2.85(2H，m)，2.16(3H，s).
制备实施例12：合成N-(4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑 -2-基)乙酰胺
步骤1
向以类似于下列制备实施例16步骤3的方式制备的 N-(4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(50mg)，四 溴化碳(72mg)和二氯甲烷(1ml)的混合物中加入三苯膦(71mg)， 在环境温度下搅拌混合物1小时。通过快速柱色谱法在硅胶上用1％ 甲醇/氯仿作为洗脱剂纯化反应混合物。收集结晶残余物和用二异丙 基醚洗涤以提供N-(4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰 胺(48mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.25(3H，s)，2.85-3.03(4H，m)，4.49(2H， s)，6.48(1H，s)，7.13(2H，d，J＝7Hz)，7.30(2H，d，J＝7Hz).
MS(M+H)＝339
步骤2
向N-(4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(100 mg)，四氢呋喃(2ml)和N，N-二甲基甲酰胺(2ml)的混合物中加入二 甲酰亚胺钠(42mg)，环境温度下搅拌混合物1小时。用水(3ml)稀 释反应混合物，过滤沉淀的固体和用水洗涤，以提供N-[4-(2-{4-[(二 甲酰基氨基)-甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(80mg).
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.23(3H，s)，2.83-3.00(4H，m)，4.72(2H， s)，6.48(1H，s)，7.10(2H，d，J＝7Hz)，7.38(2H，d，J＝7Hz).
MS(M+H)＝318
步骤3
向N-[4-(2-{4-[(二甲酰基氨基)甲基]-苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙 酰胺(56mg)在甲醇(0.5ml)中的溶液中加入在乙酸乙酯(0.5ml)中 的4N盐酸，将混合物在环境温度下搅拌1小时。真空浓缩反应混合 物。将残余物在氯仿(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)之间分配， 用氯仿(5ml)萃取水层。通过硫酸钠干燥有机层和真空浓缩以提供 N-(4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(50mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)， 3.92-4.05(2H，m)，6.72(1H，s)，7.24(2H，d，J＝7Hz)，7.37(2H，d，J＝7Hz).
MS(M+H)＝276
制备实施例13：合成4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙 基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯盐酸盐
步骤1：4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯
将4-(氯甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯(500mg)在1，4-二噁烷 (5ml)和水(10ml)中的混合溶液在搅拌下回流3.5小时。在冷却后， 将其减压浓缩。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。分离有机相，用 盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，减压浓缩。通过柱色谱法在硅胶(10g) 上使用己烷和乙酸乙酯(2∶1)的混合溶剂纯化残余物。收集含有目标 化合物的级分并减压蒸发以提供无色淤浆(450mg，98.2％)。
MS(ES+)；203(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，4.39(2H，q， J＝7.0Hz)，4.61(2H，s)，6.80(1H，s).
步骤2：4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯
在室温向4-(羟基甲基)-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯(446mg)在 氯仿(30ml)和甲醇(3ml)中的混合溶液中逐滴加入处理的氧化锰 (IV)化学物质(1.92g)。在相同温度下搅拌混合物2小时后，然后向溶 液中再次加入处理的氧化锰(IV)化学物质(250mg)，将其在50℃搅拌 3小时。通过过滤去除氧化锰(IV)和减压浓缩滤液。通过柱色谱法在 硅胶(10g)上使用己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶剂纯化残余物。收集 含有目标化合物的级分并减压蒸发以提供无色粉末(470mg， 106.4％)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q， J＝7.0Hz)，7.83(1H，s)，9.54(1H，br)，9.88(1H，s)。
步骤3
以类似于制备实施例1步骤5的方式获得4-[2-(4-硝基苯基)乙烯 基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯(E-Z混合物)。
1H-NMR(CDCl3)(顺-反产物混合物)，δ(ppm)：1.20-1.40(3H，m)， 4.20-4.40(2H，m)，6.60，6.66(1.2H，ABq，J＝13Hz)，6.74(0.6H，s)， 6.94(0.4H，s)，7.12，7.30(0.8H，ABq，J＝16Hz)，7.53(1.2H，d，J＝8.9Hz)， 7.61(0.8H，d，J＝8.9Hz)，8.11(1.2H，d，J＝8.9Hz)，8.22(0.8H，d，J＝8.9Hz).
步骤4
以类似于制备实施例1步骤6的方式获得4-[2-(4-氨基苯基)乙 基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸乙酯。
MS(ES+)；292(M+H)+
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，2.65-2.80(4H， m)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.82(2H，br)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.69(1H，s)， 6.84(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤5
以类似于以下制备实施例14步骤3的方式获得4-[2-(4-{N’，N”- 双(叔丁氧羰基)-[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨 基甲酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.40-1.70(18H，m)， 2.94(4H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，6.45(1H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，10.25(1H，s).
步骤6
以类似于下列制备实施例14步骤5的方式制备标题化合物。
MS(ES+)；334(M+H)+游离
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，2.80-3.00(4H， m)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.76(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d， J＝8.4Hz)，7.46(3H，br)，9.91(1H，s).
制备实施例14：合成N-{4-[2-(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1：N-{442-(3-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 (E-Z混合物)
在室温下向1-(溴甲基)-3-硝基苯(276mg)在N，N-二甲基甲酰胺 (7mL)中的溶液中加入三苯膦(335mg)。在搅拌混合溶液4小时后， 在相同温度下向溶液中连续加入叔丁醇钾(172mg)和N-(4-甲酰基 -1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(217mg)。在室温下搅拌整个溶液5小时后， 将混合物倒入水中，用1N盐酸将水层的pH调节至7。用乙酸乙酯 萃取获得的混合物。用盐水洗涤萃取物，通过硫酸钠干燥和减压蒸发。 通过柱色谱法在硅胶(10g)上使用正己烷和乙酸乙酯(4∶1)的混合溶 剂纯化获得的残余物。收集含有目标化合物的级分，减压蒸发以提供 标题化合物棕色粉末(E-Z混合物)(323mg，87.4％)。
1H-NMR(DMSO-d6)(顺-反产物混合物)，δ(ppm)：2.11(2.49H，s)， 2.16(0.51H，s)，6.66(1.66H，s)，7.13(0.83H，s)，7.28(0.17H，s)，7.29， 7.46(0.34H，ABq，J＝16Hz)，7.60(1H，t，J＝7.9Hz)，7.91(0.83H，d， J＝7.9Hz)，8.01(0.17H，d，J＝7.9Hz)，8.09-8.13(1H，m)，8.28(0.83H，m)， 8.38(0.17H，m).
步骤2：N-{4-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
在4.3个大气压下在室温下将在甲醇(3ml)，四氢呋喃(6ml)和乙 酸(1ml)的混合溶剂中的N-{4-[2-(3-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺(E，Z混合物)(315mg)在10％披钯碳(50％湿，200mg)上氢 化3小时。通过过滤去除催化剂，真空蒸发滤液。将残余物倒入水中， 用碳酸氢钠水溶液将水层的pH调节至9。用乙酸乙酯萃取获得的混 合物。用盐水洗涤萃取液，通过硫酸镁干燥和减压蒸发。通过柱色谱 法在硅胶(9g)上使用正己烷和乙酸乙酯(2∶1至1∶1)的混合溶剂纯 化获得的残余物。收集含有目标化合物的级分和减压蒸发以提供淤 浆。将目标化合物的淤浆在冰箱中变成固体(275mg，96.6％)。
MS(ES+)；262(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.23(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)，3.60(2H， br)，6.51(1H，s)，6.45-6.65(3H，m)，7.06(1H，t，J＝7.9Hz)，9.45(1H，br).
步骤3：N-{4-[2-(3-{[N’，N”-双(叔丁氧羰基)氨基-(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
在室温下向N-{4-[2-(3-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 (267mg)在四氢呋喃(3ml)中的溶液中加入N，N’-双(叔丁氧羰 基)-1H-吡唑-1-甲脒(317mg)。在相同温度下搅拌混合溶液3天后，然 后减压蒸发，通过柱色谱法在硅胶(10g)上使用正己烷和乙酸乙酯 (4∶1-3∶2)的混合溶剂纯化获得的残余物。收集含有目标化合物的级分 和减压蒸发以提供标题化合物的无色泡沫(316mg，61.4％)。
MS(ES+)；504(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.40-1.80(18H，m)，2.25(3H，s)，2.97(4H， m)，6.37(1H，m)，6.53(1H，s)，6.91(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)， 7.34(1H，s)，7.52(1H，d，J＝7.9Hz)，7.63-7.64(1H，m)，10.28(1H，s).
步骤4：N-{4-[2-(3-{[N’，N”-双(叔丁氧羰基)氨基-(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
室温下向N-{4-[2-(3-{[N’，N”-双(叔丁氧羰基)氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(115mg)在甲醇(3ml)中的 混悬液中加入N-溴琥珀酰亚胺(44.7mg)。在相同温度下搅拌混合溶 液1小时以后，通过过滤收集获得的沉淀，用二异丙基醚和正己烷 (1∶1)的混合溶剂洗涤。获得标题化合物，为白色粉末(70mg，52.6％)。
MS(ES+)；582(M+H)+
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.40-1.75(18H，m)，2.21(3H，s)， 2.85-3.00(4H，m)，6.93(1H，d，J＝7.9Hz)，7.23(1H，t，J＝7.9Hz)，7.30(1H， s)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，9.26(1H，br)，10.26(1H，br)，11.63(1H，br).
步骤5
室温下向N-{4-[2-(3-{[N’，N”-双(叔丁氧羰基)氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(64mg)在二氯甲烷(0.5 ml)中的溶液中滴加在1，4-二噁烷(2ml)中的4N盐酸。在相同温度下 搅拌20小时后，减压浓缩反应混合物。将获得的残余物溶解在最少 甲醇中，用乙酸乙酯逐渐稀释溶液。通过过滤收集获得的沉淀，用二 异丙基醚洗涤。获得标题化合物，为无色粉末(37mg，80.4％)。
MS(ES+)；382(M+H)+游离
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)， 7.00-7.15(3H，m)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.51(4H，br)，10.01(1H，br)， 12.42(1H，br).
制备实施例15：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1-a
以类似于以下制备实施例18的步骤5的方式由制备实施例1的 步骤6的化合物制备{[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基) 氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
mp.275.5-276℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.11(3H，s)， 2.82-2.96(4H，m)，6.74(1H，s)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d， J＝8.5Hz)，9.94(1H，brs)，11.44(1H，brs)，12.09(1H，brs).
MS：504(M+H)+
步骤1-b
在氮气氛下将以类似于以下制备实施例18步骤5的方式制备的 {[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基 甲酸二叔丁酯(310mg)溶解在甲醇(6ml)和四氢呋喃(3ml)中。然后 在0℃下将N-溴琥珀酰亚胺(164mg)加入溶液中。将反应混合物在 室温下搅拌4小时，真空浓缩。向残余物中加入氯仿和饱和碳酸氢钠 溶液。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，真 空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上用正己烷/乙酸乙酯(2∶1)作为洗 脱剂纯化残余物，以获得{[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-溴-1，3-噻唑-4-基]乙 基}苯基)氨基]-亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯(271.4mg)，为无色无定 形物质。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)， 2.90(4H，s)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(2H，d，J＝8.0Hz).
MS：582(M+H)+
步骤2
在氮气氛下合并{[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-溴-1，3-噻唑-4-基]乙基} 苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯(113mg)和在1，4-二噁烷溶 液(2ml)中的4N盐酸。室温下搅拌反应混合物24小时。真空去除溶 剂。用乙酸乙酯洗涤残余物以提供N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨 基}苯基)乙基]-5-溴-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐(16.8mg)，为淡黄 色无定形固体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)， 7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，brs)，9.81(1H，brs)， 12.41(1H，brs).
MS：382(M+H)+游离
制备实施例16：合成N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙 基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
步骤1
在氮气氛下合并[4-(甲氧羰基)苄基](三苯基)溴化鏻(6.06g)和 N，N-二甲基甲酰胺(50ml)。然后在0℃下将叔丁醇钾(1.66g)和以 类似于制备实施例1步骤4的方式制备的N-(4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基) 乙酰胺(2.1g)加入混悬液。室温下搅拌反应混合物6小时，倒入冰 水中和用乙酸乙酯萃取。用1N盐酸、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机 层，通过无水硫酸镁干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上用 氯仿/甲醇(20∶1→10∶1)作为洗脱剂纯化残余物，用乙醚研磨以提供 4-{(Z)-2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯甲酸甲酯和 4-{(E)-2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙烯基}苯甲酸甲酯(Z∶E＝3∶1) (4.05g)的混合物，为无色固体。
mp.164-165.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3Hx3/4，s)，2.16(3Hx1/4，s)， 3.85(3H，s)，6.61(2Hx3/4，s)，7.05(1Hx3/4，s)，7.26(1Hx1/4，d，J＝15.5Hz)， 7.27(1Hx1/4，s)，7.37(1Hx1/4，d，J＝15.5Hz)，7.64(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)， 7.69(2Hx1/4，d，J＝8.5Hz)，7.90(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)，7.94(2Hx1/4，d， J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs).
MS：303(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例9的步骤2的方式制备4-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酸甲酯。
mp.170-171℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.86-2.95(2H，m)， 2.97-3.05(2H，m)，3.83(3H，s)，6.72(1H，s)，7.35(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，12.08(1H，brs).
MS：305(M+H)+
步骤3
在-78℃下在15分钟内在氮气氛下向搅拌的4-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯甲酸甲酯(1.8g)在无水四氢呋喃(36ml)中 的溶液中滴加1.0M二异丁基氢化铝的甲苯溶液(20.7ml)。室温搅拌 反应混合物1.5小时，然后用水(1ml)淬灭反应。室温下搅拌混合物 30分钟，用无水硫酸镁干燥，通过硅藻土垫过滤。真空蒸发溶剂。 用乙醚洗涤残余固体以提供N-(4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻 唑-2-基)乙酰胺(1.03g)，为无色固体。
mp.162-165℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.80-2.95(4H，m)， 4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，5.09(1H，t，J＝5.5Hz)，6.72(1H，s)，7.14(2H，d， J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，brs).
MS：277(M+H)+
步骤4
在氮气氛下合并N-(4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基) 乙酰胺(250mg)，2-羟基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(155mg)，三苯膦 (249mg)和四氢呋喃(5ml)，然后在0℃下向溶液中加入偶氮二甲酸 二乙酯(0.15ml)。室温下搅拌反应混合物6小时，倒入饱和碳酸氢钠 溶液中，用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机层，通过无水 硫酸镁干燥和真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上用氯仿/甲醇 (20∶1)作为洗脱剂纯化残余物，用乙酸乙酯研磨以提供 N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}苯基) 乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(218.2mg)，为无色固体。
mp.225-226℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.82-3.00(4H，m)， 5.12(2H，s)，6.69(1H，s)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)， 7.86(4H，s)，12.08(1H，brs).
MS：422(M+H)+
步骤5
N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}苯 基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}
在氮气氛下合并乙酰胺(200mg)，甲肼(0.038ml)和二氯甲烷 (4ml)。室温下搅拌反应混合物1.5小时，真空过滤。用饱和碳酸氢 钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤滤液，通过无水硫酸镁干燥，真空 浓缩。用乙腈洗涤残余固体以提供N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基} 乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(81.8mg)，为无色固体。
mp.130-130.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)， 4.51(2H，s)，6.01(2H，s)，6.73(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d， J＝8.0Hz)，12.09(1H，brs).
MS：292(M+H)+
制备实施例17：合成N-{4-[2-(4-{[亚甲基氨基)氧基]甲基}苯基) 乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
在氮气氛下合并以类似于制备实施例16的方式制备的 N-[4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(30 mg)，37％甲醛(8μl)和无水甲醇(1ml)。室温下搅拌反应混合物6 小时并真空浓缩。通过制备硅胶柱色谱法使用氯仿/甲醇(20∶1)作为 洗脱剂纯化残余物，用乙醚研磨以提供N-{4-[2-(4-{[(亚甲基氨基)氧 基]甲基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(20.9mg)，为无色固体。
mp.136.5-137℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.83-2.97(4H，m)， 5.01(2H，s)，6.61(1H，d，J＝7.5Hz)，6.73(1H，s)，7.09(1H，d，J＝7.5Hz)， 7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，brs).
MS：304(M+H)+
制备实施例18：合成N-{5-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
在室温下搅拌1，1，3，3-四甲氧基丙烷(10g)和盐酸浓缩物(0.43ml) 在水(11ml)中的溶液10分钟。室温下在50分钟内向溶液逐滴加入 溴(3.14ml)。室温下搅拌反应混合物20分钟，真空浓缩。用水洗涤 残余固体以提供2-溴丙醛(3.6g)，为黄色固体。
mp.147-148℃
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.73-4.80(1H，m)，8.47(2H，brs).
MS：149(M-H)+
步骤2
在氮气氛下合并N’-((E)-乙酰基)亚氨甲酰基硫代酸 (carbamimidothioic acid)(2.74g)和丙酮(20ml)。然后在回流下将 2-溴丙醛(3.5g)加入溶液。将反应混合物回流1小时，冷却至室温。 真空过滤沉淀。用水和丙酮洗涤固体，在硅胶上用氯仿/甲醇(20∶1) 作为洗脱剂通过快速柱色谱法纯化以提供N-(5-甲酰基-1，3-噻唑-2-基) 乙酰胺(1.21g)，为灰白色固体。
mp.235-235.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.21(3H，s)，8.41(1H，s)，9.95(1H，s)， 12.71(1H，brs).
MS：169(M-H)+
步骤3
以类似于制备实施例1步骤5的方式制备N-{5-[(Z)-2-(4-硝基苯 基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
mp.221-223℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，6.63(1H，d，J＝12.0Hz)， 6.92(1H，d，J＝12.0Hz)，7.55(1H，s)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，8.24(2H，d， J＝9.0Hz)，12.16(1H，brs).
MS：290(M+H)+
步骤4
在环境温度下在4atm氢下搅拌N-{5-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1g)和10％披钯碳(1.04g)在乙酸乙酯 (100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中的混合物4小时。将反应混 合物过滤通过硅藻土垫，真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法在硅胶上 用氯仿/甲醇(30∶1→20∶1)作为洗脱剂纯化残余物，用乙醚研磨以提 供N-{5-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(240.9mg)为灰 白色固体。
mp.218-219.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.70(2H，t，J＝7.5Hz)， 2.92(2H，t，J＝7.5Hz)，4.85(2H，s)，6.47(2H，d，J＝8.5Hz)，6.86(2H，d， J＝8.5Hz)，7.08(1H，s)，11.86(1H，brs).
MS：262(M+H)+
步骤5
在氮气氛下合并N-{5-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺(100mg)，N，N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(119mg)，N，N-二 甲基甲酰胺(1ml)和四氢呋喃(2ml)。在50℃下搅拌反应混合物5.5 小时。在冷却至室温后，真空浓缩反应混合物。通过制备硅胶柱色谱 法用正己烷/乙酸乙酯(1∶2)作为洗脱剂纯化残余物，以获得 {[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-5-基]乙基}苯基)氨基]-亚甲基}双氨基 甲酸二叔丁酯(93.9mg)，为无色固体。
mp.203-205℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40(9H，s)，1.51(9H，s)，2.10(3H，s)， 2.87(2H，t，J＝7.5Hz)，3.02(2H，t，J＝7.5Hz)，7.11(1H，s)，7.21(2H，d， J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，9.96(1H，brs)，11.43(1H，brs)，11.88(1H， brs).
MS：504(M+H)+
步骤6
以类似于制备实施例15步骤2的方式制备标题化合物。
mp.105-107℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.91(2H，t，J＝7.5Hz)， 3.04(2H，t，J＝7.5Hz)，7.14(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d， J＝8.5Hz)，7.46(3H，brs)，9.89(1H，s)，11.95(1H，brs).
MS：304(M+H)+游离
制备实施例19：合成N-{4-[2-(4-{[亚氨基(甲基氨基)甲基]氨基} 苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将以类似于制备实施例4的方式制备的N-(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)亚氨基硫代氨基甲酸甲酯氢碘酸盐(50 mg)，40％甲基胺在甲醇(0.056ml)和乙醇(1ml)中的混合物在环境温 度下搅拌20小时。过滤沉淀的晶体，用乙醇洗涤以提供 N-{4-[2-(4-{[亚氨基(甲基氨基)甲基]氨基}苯基)-乙基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺(18mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.64(3H，s)，2.83(4H，s)， 6.67(2H，d，J＝7Hz)，6.73(1H，s)，7.01(2H，d，J＝7Hz).
MS(M+H)＝318
制备实施例20：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)-甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-氯-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
在氮气氛下将以类似于制备实施例18步骤5制备的{[(4-{2-[2-(乙 酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯 (150mg)溶解在甲醇(1.5ml)和四氢呋喃(3ml)中。然后在0℃下将 N-氯琥珀酰亚胺(59.7mg)加入溶液。将反应混合物在室温下搅拌29 小时，稀释在乙酸乙酯中。用饱和碳酸氢钠溶液、水和饱和氯化钠溶 液洗涤有机溶液，通过无水硫酸镁干燥，真空浓缩。用乙醚洗涤残余 固体以提供{[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-氯-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基] 亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯(111mg)，为灰白色固体。
mp.220-221℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.13(3H，s)， 2.81-2.94(4H，m)，7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，9.95(1H， brs)，11.43(1H，brs)，12.38(1H，brs).
MS：538(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例15步骤2的方式制备标题化合物。
mp.82-84℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)， 7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(3H，brs)，9.85(1H，brs)， 12.38(1H，brs).
MS：338(M+H)+游离
制备实施例21：合成N-(4-{2-[4-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}甲基) 苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
在环境温度下搅拌以类似于制备实施例12的方式制备的 N-(4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(20mg)， N，N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(23mg)和四氢呋喃(0.5ml)的 混合物1小时。真空浓缩反应混合物，通过快速柱色谱法在硅胶上用 氯仿作为洗脱剂纯化残余物。收集晶体残余物和用二异丙基醚洗涤以 提供{[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)氨基]亚甲基}双 氨基甲酸二叔丁酯(22mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，1.50(9H，s)，2.24(3H，s)， 2.87-3.03(4H，m)，6.50(1H，s)，7.13(2H，d，J＝7Hz)，7.22(2H，d，J＝7Hz).
MS(M+H)＝518
步骤2
将{[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苄基)氨基]亚甲基} 双氨基甲酸二叔丁酯(20mg)，二氯甲烷(2滴)和4N盐酸在1，4-二噁 烷(0.5ml)中的混合物搅拌15小时。过滤获得的沉淀晶体和用1，4- 二噁烷洗涤以获得N-(4-{2-[4-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}-甲基)苯基] 乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(13mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.80-3.00(4H，m)， 4.32(2H，d，J＝7Hz)，6.73(1H，s)，7.20(4H，s)，8.04(1H，t，J＝7Hz)。
MS(M+H)＝318
制备实施例22：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯盐酸盐
步骤1
将4-氯-3-氧代丁酸乙酯(35g)溶解在二氯甲烷(70ml)中，然后向 溶液中在0℃在15分钟内、在氮气氛下滴加在二氯甲烷(20ml)中的 磺酰氯(17.1ml)。室温下搅拌反应混合物3小时，真空浓缩。合并残 余的油，N’-((E)-乙酰基)亚氨甲酰基硫代酸(25.1g)和丙酮(600ml)。 将反应混合物回流2.5小时。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。用 水和异丙基醚洗涤残余固体以提供2-(乙酰氨基)-4-(氯甲基)-1，3-噻唑 -5-羧酸乙酯(21.2g)，为淡黄色固体。
mp.164-165℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，2.19(3H，s)， 4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，5.00(2H，s)，12.72(1H，s).
MS：263(M+H)+
步骤2：2-(乙酰氨基)-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5- 羧酸乙酯
在室温下向搅拌的2-(乙酰氨基)-4-(氯甲基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯 (1.0g，3.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入三苯 膦(1.2g，4.57mmol)。在65℃搅拌获得的混合物5小时。在5℃向 混合物中加入叔丁醇钾(555mg，4.95mmol)，在5℃搅拌获得的混合 物30分钟。在5℃加入对硝基苯甲醛(805mg，5.33mmol)。在室温搅 拌1小时后，用水淬灭反应，过滤混合物以提供标题化合物(1.0g， 72.7％)，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.33(3H，s)， 4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.59(1H，d，J＝16.0Hz)，7.70(2H，d，J＝8.8Hz)， 8.18(1H，d，J＝16.0Hz)，8.22(2H，d，J＝8.8Hz)，8.90(1H，m).
步骤3
以类似于制备实施例1步骤6的方式制备2-(乙酰氨基)-4-[2-(4- 氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.27(3H，s)， 2.84(2H，m)，3.28(2H，m)，3.56(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，6.61(2H，d， J＝8.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.3Hz)，9.12(1H，m).
步骤4
以类似于制备实施例18步骤5的方式制备2-(乙酰氨 基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基)亚氨基]甲基}-氨 基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.36(3H，t，J＝7.4Hz)，1.49(9H，s)， 1.53(9H，s)，2.25(3H，s)，2.94(2H，m)，3.34(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.4Hz)， 7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，9.69(1H，m)，10.20(1H，s)， 11.63(1H，s).
步骤5
以类似于制备实施例15的步骤2的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.18(3H，s)， 2.94(2H，m)，3.28(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37(3H，s)，9.71(1H，s)，12.55(1H，s).
制备实施例23：合成N-{4-[2-(4-{[乙基氨基)(亚氨基)甲基]氨基} 苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
以类似于制备实施例19的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.13(3H，t，J＝6Hz)，2.11(3H，s)， 2.70-3.00(6H，m)，6.70(1H，s)，6.77(2H，d，J＝7Hz)，7.17(2H，d，J＝7Hz).
MS(M+H)＝332
制备实施例24：合成4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙 基]-1，3-噻唑-2-氨基甲酸苄酯
步骤1
向冰冷的2-氨基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(5g)，吡啶(3.36ml)和二 氯甲烷(50ml)的混合物中加入苄氧基碳酰氯(3.1ml)，在环境温度下 搅拌混合物1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤反应混合物， 用硫酸钠干燥和真空浓缩。收集晶体残余物和用二异丙基醚洗涤以提 供2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(5.1g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.48(3H，t，J＝7Hz)，4.38(2H，q，J＝7Hz)， 5.27(2H，s)，7.36-7.44(5H，m)，7.82(1H，s).
MS(M+H)＝307
步骤2
以类似于制备实施例6步骤2的方式制备4-(羟基甲基)-1，3-噻唑 -2-基氨基甲酸苄酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：4.56(2H，s)，5.27(2H，s)，6.80(1H，s)， 7.30-7.46(5H，m).
MS(M+H)＝265
步骤3
以类似于制备实施例6步骤3的方式制备4-甲酰基-1，3-噻唑-2- 基氨基甲酸苄酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：5.29(2H，s)，7.35-7.45(5H，m)，7.81(1H， s)，9.80(1H，s).
MS(M+H)＝263
步骤4
以类似于制备实施例6步骤4的方式制备4-[(E)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：5.23(2x3/5H，s)，5.25(2x2/5H，s)， 6.56-6.70(1H，m)，7.23(1H，s)，7.30-7.50(5H，m)，7.82(2x2/5H，d，J＝7Hz)， 7.92(2x3/5H，d，J＝7Hz)，8.14(2x3/5H，d，J＝7Hz)，8.21(2x2/5H，d， J＝7Hz).
MS(M+H)＝382
步骤5
在氢气氛(4atm)下在环境温度下搅拌4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯 基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(1.4g)，披钯碳(140mg)和甲醇(2 ml)的混合物8小时。滤去催化剂，真空浓缩滤液以提供4-[2-(4-氨基 苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.77-2.90(4H，m)，5.22(2H，s)，6.43(1H， s)，6.60(2H，d，J＝7Hz)，6.92(2H，d，J＝7Hz)，7.32-7.40(5H，m).
MS(M+H)＝354
步骤6
在100℃下搅拌4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸 苄酯(25mg)，氨腈(6.0mg)，4N盐酸在乙酸乙酯(0.018ml)和乙醇 (1ml)中的混合物72小时。真空浓缩反应混合物。向残余物中加入乙 酸乙酯(5ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)。滤去沉淀固体和用乙酸 乙酯和水洗涤以提供4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙 基]-1，3-噻唑-2-氨基甲酸苄酯(15mg)。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.63-2.75(4H，m)，5.07(2H，s)， 6.40(1H，s)，6.94(2H，d，J＝7Hz)，7.25-7.40(7H，m).
MS(M+H)＝396
制备实施例25：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲酰胺盐酸盐
步骤1
合并以类似于制备实施例24步骤4的方式制备的4-[(E)-2-(4-硝 基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基氨基甲酸苄酯(2.7g)和6N盐酸(50 ml)。将反应混合物回流3小时。在冷却至室温后，真空过滤沉淀。 用水和乙腈洗涤固体以提供4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2- 胺(1.34g)，为黄色固体。
mp.278-278.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：7.02(1H，s)，7.33(2H，s)，7.77(2H，d， J＝8.5Hz)，8.25(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：248(M+H)+
步骤2
在氮气氛下合并4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-胺 (300mg)和N，N-二甲基苯胺(4ml)，然后向混悬液滴加苯甲酰氯(0.31 ml)。在110℃搅拌反应混合物2小时。在冷却至室温后，用乙酸乙 酯稀释混合物。用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶 液洗涤有机溶液，通过无水硫酸镁干燥并真空浓缩。用乙醚洗涤残余 固体以提供N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲酰胺 (298.6mg)，为黄色固体。
mp.224.5-225℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：7.40(1H，d，J＝16.0Hz)，7.45(1H，s)， 7.53(1H，d，J＝16.0Hz)，7.56(2H，t，J＝7.0Hz)，7.66(1H，t，J＝7.0Hz)， 7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(2H，d，J＝7.0Hz)，8.23(2H，d，J＝8.5Hz)， 12.80(1H，brs).
MS：352(M+H)+
步骤3
以与制备实施例9步骤2类似的方式制备N-{4-[2-(4-氨基苯基) 乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.82(4H，s)，3.57(2H，brs)，6.53(1H，s)， 6.61(2H，d，J＝8.0Hz)，6.92(2H，d，J＝8.0Hz)，7.50(2H，t，J＝7.0Hz)， 7.60(1H，t，J＝7.0Hz)，7.93(2H，d，J＝7.0Hz)，10.15(1H，brs).
MS：324(M+H)+
步骤4
以与制备实施例18步骤5类似的方式制备{[(4-{2-[2-(苯甲酰基氨 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
mp.143-144℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.95(4H，s)， 6.86(1H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，t， J＝7.5Hz)，7.63(1H，t，J＝7.5Hz)，8.10(2H，d，J＝7.5Hz)，9.94(1H，s)， 11.44(1H，brs)，12.66(1H，brs).
MS：566(M+H)+
步骤5
以与制备实施例15步骤2类似的方式制备标题化合物。
mp.229-232℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.91-3.05(4H，m)，6.88(1H，s)， 7.15(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(3H，brs)，7.54(2H，t， J＝7.5Hz)，7.64(1H，t，J＝7.5Hz)，8.10(2H，d，J＝7.5Hz)，9.88(1H，s).
MS：366(M+H)+游离
制备实施例26：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
合并4-(甲硫基)苯甲醛(31.8g)，(乙酰氨基)乙酸(24.5g)和乙酸 酐(35ml)，然后在氮气氛下在室温下向混悬液中加入乙酸钠(8.57g)。 将反应混合物回流3.5小时。在冷却至室温后，在搅拌下将混合物倒 入冰水和乙酸乙酯中，真空过滤。分离滤液。用饱和氯化钠溶液洗涤 有机层，通过无水硫酸镁干燥和真空浓缩。合并残余物和先前获得的 固体，通过快速柱色谱法在硅胶上用氯仿/乙酸乙酯(30∶1)作为洗脱 剂纯化混合物，用异丙基醚研磨以提供(4Z)-2-甲基-4-(4-(甲硫基)亚苄 基)-1，3-噁唑-5(4H)-酮(17.8g)，为棕色固体。
mp.154-155℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.38(3H，s)，2.53(3H，s)，7.19(1H，s)， 7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，8.12(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2
合并(4Z)-2-甲基-4-(4-(甲硫基)亚苄基)-1，3-噁唑-5(4H)-酮(17.5 g)，1，4-二噁烷(100ml)和4N-盐酸(27ml)。将反应混合物回流3小 时。在冷却至室温后，真空浓缩混合物。将乙酸乙酯和水加入残余物， 将沉淀真空过滤以提供3-(4-(甲硫基)苯基)-2-氧代丙酸(6.7g)，为淡棕 色固体。
mp.165-167℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.48(3H，s)，6.37(1H，s)，7.23(2H，d， J＝8.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.5Hz)，9.44(1H，s).
MS：209(M-H)+
步骤3
在0℃下在氮气氛下合并3-(4-(甲硫基)苯基)-2-氧代丙酸(16.2g)， N，N-二甲基甲酰胺(81ml)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(11.5 ml)。在相同温度下搅拌混合物1小时，然后在相同温度下向溶液中 加入碘甲烷(9.59ml)。室温下搅拌反应混合物4小时，倒入1N-盐酸， 用乙酸乙酯萃取(两次)。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，用 无水硫酸镁干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上用氯仿/乙 酸乙酯(30∶1)作为洗脱剂纯化残余物，用异丙基醚/正己烷研磨以提 供3-(4-(甲硫基)苯基)-2-氧代丙酸甲酯(8.6g)，为暗黄色固体。
mp.112-113℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.48(3H，s)，3.79(3H，s)，6.41(1H，s)， 7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.72(2H，d，J＝8.5Hz)，9.52(1H，brs).
MS：223(M-H)+
步骤4
在0℃下在氮气氛下合并3-(4-(甲硫基)苯基)-2-氧代丙酸甲酯 (2.84g)，三溴吡啶鎓(4.95g)，二氯甲烷(140ml)和乙酸(0.5ml)。在 0℃搅拌反应混合物2小时，倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物(两 次)。用无水硫酸镁干燥合并的有机层，真空浓缩。将残余的油溶解 在乙醇(55ml)中，然后将硫脲(1.25g)加入溶液。将反应混合物在氮 气氛下回流1小时。在冷却至0℃后，将水加入溶液。真空过滤沉淀 以提供2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(2.67g)，为棕 色固体。
mp.184-185℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.50(3H，s)，3.64(3H，s)，7.25(2H，d， J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：281(M+H)+
步骤5
将2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(8.8g)溶解在 吡啶(88ml)中，然后在0℃下在氮气氛下向溶液滴加乙酰氯(6.7 ml)。在室温下搅拌反应混合物30分钟和在50℃下搅拌2小时。在 冷却至0℃后，将水加入溶液。真空过滤沉淀，用乙醚洗涤固体以提 供2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(9.3g)，为 灰白色固体。
mp.253-254.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.52(3H，s)，3.70(3H，s)， 7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：323(M+H)+
步骤6
将2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(200 mg)溶解在四氢呋喃(2ml)中，然后在0℃下向溶液中逐份加入氢化 铝锂(35.3mg)。在0℃搅拌反应混合物30分钟和在室温下搅拌30分 钟，用甲醇淬灭。将乙酸乙酯和1N盐酸加入混合物并萃取。用乙酸 乙酯萃取水层(两次)。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机层，通过 无水硫酸镁干燥，并真空浓缩。将残余的固体溶解在甲醇(0.4ml)和 氯仿(7ml)中。在氮气氛下将氧化镁(IV)(1.08g)加入溶液。室温下搅 拌反应混合物13小时，通过硅藻土垫过滤。将滤液真空浓缩。通过 快速柱色谱法在硅胶上用氯仿/甲醇(20∶1)作为洗脱剂纯化残余物以 获得N-{4-甲酰基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(153.6 mg)，为浅棕色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.54(3H，s)，7.38(2H，d， J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，9.77(1H，s)，12.59(1H，brs).
MS：293(M+H)+
步骤7
以类似于制备实施例9的步骤1的方式制备N-{5-{4-(甲硫基)苯 基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
mp.228-230℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.19(3H，s)，2.54(3H，s)，7.32(1H，d， J＝16.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝16.0Hz)，7.47(2H，d， J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝9.0Hz)，8.19(2H，d，J＝9.0Hz)，12.38(1H，brs).
MS：412(M+H)+
步骤8
将过氧化一硫酸钾(408mg)悬浮在水(1ml)和四氢呋喃(1ml) 中，然后在0℃下向混悬液中滴加在四氢呋喃(3ml)中的N-{5-[4-(甲 硫基)苯基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(182 mg)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后向混悬液中加入水。 真空过滤沉淀。用水和乙酸乙酯洗涤固体以提供N-{5-[4-(甲磺酰基) 苯基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(83mg)， 为黄色固体。
mp.294-295℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.21(3H，s)，3.30(3H，s)，7.40(1H，d， J＝16.0Hz)，7.54(1H，d，J＝16.0Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d， J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝8.5Hz)，8.20(2H，d，J＝8.5Hz)，12.51(1H，brs).
MS：442(M-H)+
步骤9
以类似于制备实施例9步骤2的方式制备N-{4-[2-(4-氨基苯基) 乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
mp.202-204℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.77-2.88(4H，m)， 3.24(3H，s)，6.84(2H，brs)，6.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，12.34(1H，brs).
MS：416(M+H)+
步骤10
以类似于制备实施例18步骤5的方式制备{[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-(4-(甲磺酰基)苯基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双 氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.17(3H，s)， 2.97(4H，s)，3.24(3H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.43(1H，brs)， 12.34(1H，brs).
MS：658(M+H)+
步骤11
以类似于制备实施例15步骤2的方式制备标题化合物。
mp.145-146.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.99(4H，brs)，3.25(3H， s)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.22(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(3H，brs)，7.57(2H，d， J＝8.0Hz)，7.94(2H，d，J＝8.0Hz)，9.79(1H，s)，12.36(1H，brs).
MS：458(M+H)+游离
制备实施例27：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-甲基-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
在氮气氛下将以类似于制备实施例22步骤3的方式制备的 2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯(310mg) 溶解在四氢呋喃(6ml)中。然后在室温下向溶液中加入在四氢呋喃 (1ml)中的二碳酸二叔丁酯(223mg)。将反应混合物回流2小时。在 冷却至室温后，真空浓缩混合物。用乙醚洗涤残余固体以提供2-(乙 酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}-乙基)-1，3-噻唑-5-羧酸乙酯 (370.7mg)，为灰白色固体。
mp.213-214℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.46(9H，s)， 2.17(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.23(2H，t，J＝7.5Hz)，4.22(2H，q， J＝7.0Hz)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.23(1H，brs)， 12.55(1H，brs).
MS：434(M+H)+
步骤2
合并2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}-乙基)-1，3-噻 唑-5-羧酸乙酯，1N氢氧化钠水溶液(17.3ml)和乙醇(30ml)，将混合 物回流5小时。在冷却至室温后，真空去除有机溶剂。用1N-盐酸酸 化水溶液(pH＝4)，用乙酸乙酯萃取(两次)。通过无水硫酸镁干燥合 并的有机层，真空浓缩。将残余的固体溶解在吡啶(45ml)中，然后 在氮气氛下在0℃下向溶液中滴加乙酰氯(1.48ml)。室温下搅拌反 应混合物13小时，真空去除吡啶。向残余物中加入水，用1N-盐酸 酸化。真空收集沉淀。用水和乙醚洗涤固体以提供2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)-氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-羧酸(2.23 g)，为灰白色固体。
mp.237-238℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.16(3H，s)，2.85(2H，m)， 3.23(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24(1H，s)， 12.46(1H，s).
MS：404(M-H)+
步骤3
在环境温度下搅拌2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基} 乙基)-1，3-噻唑-5-羧酸(80mg)，在乙醇溶液(0.02ml)中的30％甲胺， 在二氯甲烷(1ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)中的1-羟基苯并三 唑(29.3mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(39.7 mg)的混合物20小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠溶液，用氯仿 萃取。用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥，真 空浓缩以提供4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基} 乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(92.8mg)，为灰白色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.69(3H，d， J＝4.5Hz)，2.78-2.86(2H，m)，3.12-3.20(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，q，J＝4.5Hz)，9.22(1H，brs)，12.34(1H， brs).
MS：419(M+H)+
步骤4
在0℃合并4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基} 乙基)苯基氨基甲酸叔丁酯(95mg)和三氟乙酸(2ml)。室温下搅拌反 应混合物1小时，真空浓缩。将残余物溶解在氯仿中。用1N氢氧化 钠溶液、水和饱和氯化钠溶液洗涤有机溶液，用无水硫酸镁干燥，真 空浓缩。通过制备硅胶柱色谱法用氯仿/甲醇(10∶1)作为洗脱剂纯化 残余物，产生2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-甲基-1，3-噻唑 -5-酰胺(49mg)，为灰白色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.68(3H，d，J＝4.5Hz)， 2.67-2.75(2H，m)，3.05-3.15(2H，m)，4.83(2H，brs)，6.47(2H，d，J＝8.5Hz)， 6.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(1H，q，J＝4.5Hz)，12.33(1H，brs).
MS：319(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例18步骤5的方式制备{[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-(甲基氨基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]-亚甲基}双氨基 甲酸二叔丁酯。
mp.245-246℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40(9H，s)，1.51(9H，s)，2.14(3H，s)， 2.68(3H，d，J＝4.5Hz)，2.85-2.94(2H，m)，3.14-3.25(2H，m)，7.17(2H，d， J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.88(1H，q，J＝4.5Hz)，9.94(1H，s)， 11.44(1H，brs)，12.38(1H，brs).
MS：561(M+H)+
步骤6
以类似于制备实施例15步骤2的方式制备标题化合物。
mp.101-104℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.67(3H，d，J＝4.5Hz)， 2.86-2.96(2H，m)，3.16-3.26(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d， J＝8.5Hz)，7.41(3H，brs)，7.99(1H，q，J＝4.5Hz)，9.81(1H，s)，12.36(1H， brs).
MS：361(M+H)+游离
制备实施例28：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-苯基-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
将2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑 -5-羧酸(80mg)，苯胺(0.019ml)，苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷-鏻 六氟磷酸盐(113mg)和N，N-二异丙基乙胺(0.076ml)在N，N-二甲基 甲酰胺(2ml)中的混合物在环境温度下搅拌21小时和在55℃下搅拌 3小时。将反应混合物倒入1N盐酸和用氯仿萃取。用水，饱和碳酸 氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，通过无水硫酸镁干燥并真空 浓缩。用乙醚洗涤残余的固体以提供4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-(苯胺基羰 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基氨基甲酸叔丁酯(57.2mg)，为无色固 体。
mp.199-200℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.18(3H，s)， 2.81-2.91(2H，m)，3.14-3.24(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.08(1H，t， J＝8.5Hz)，7.26-7.36(4H，m)，7.64(2H，d，J＝8.5Hz)，9.22(1H，brs)， 9.95(1H，brs)，12.44(1H，brs).
MS：481(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例27步骤4的方式由4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基氨基甲酸叔丁酯制备 2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-苯基-1，3-噻唑-5-酰胺。
mp.104-105℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.71-2.81(2H，m)， 3.09-3.18(2H，m)，5.07(2H，brs)，6.48(2H，d，J＝8.0Hz)，6.85(2H，d， J＝8.0Hz)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)，7.33(2H，t，J＝8.0Hz)，7.65(2H，d， J＝8.0Hz)，9.93(1H，brs)，12.44(1H，brs).
MS：381(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例18步骤5的方式由2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨 基苯基)乙基]-N-苯基-1，3-噻唑-5-酰胺制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲 酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.18(3H，s)， 2.87-2.98(2H，m)，3.17-3.29(2H，m)，7.08(1H，t，J＝8.0Hz)，7.16(2H，d， J＝8.5Hz)，7.31(2H，t，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.64(2H，d， J＝8.0Hz)，9.93(2H，s)，11.43(1H，brs)，12.46(1H，brs).
MS：623(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例27步骤6的方式由{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-(苯胺基羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲 酸二叔丁酯制备标题化合物。
mp.152-155℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.19(3H，s)，2.90-3.01(2H，m)， 3.17-3.29(2H，m)，7.09(1H，t，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.26(2H，d， J＝8.0Hz)，7.33(2H，t，J＝8.0Hz)，7.40(3H，brs)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)， 9.79(1H，s)，10.02(1H，s)，12.46(1H，s).
MS：423(M+H)+游离
制备实施例29：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例27步骤3的方式由制备实施例27步骤2 的化合物制备[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4- 基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.14(3H，s)，2.84(4H，s)， 2.85(6H，s)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)，7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，9.21(1H，brs)， 12.33(1H，brs).
MS：433(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例27步骤4的方式由[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯 制备2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-酰 胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.14(3H，s)，2.70-2.77(4H，m)， 2.86(6H，s)，4.83(2H，s)，6.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)， 12.32(1H，brs).
MS：333(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例18步骤5的方式由2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨 基苯基)乙基]-N，N-二甲基-1，3-噻唑-5-酰胺制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双 氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.14(3H，s)， 2.85(6H，s)，2.89(4H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)， 9.92(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.36(1H，brs).
MS：575(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例27步骤6的方式由((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双 氨基甲酸二叔丁酯制备标题化合物。
mp.78-80℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.81-2.96(4H，m)， 2.88(6H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)，7.38(3H，brs)， 9.77(1H，s)，12.34(1H，s).
MS：375(M+H)+游离
制备实施例30：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-苄基-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例27步骤3的方式由制备实施例27步骤2 的化合物制备[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基} 乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。
mp.184-185℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)， 2.79-2.87(2H，m)，3.12-3.22(2H，m)，4.37(2H，d，J＝6.5Hz)，7.02(2H，d， J＝8.5Hz)，7.18-7.36(7H，m)，8.56(1H，t，J＝6.5Hz)，9.22(1H，brs)， 12.37(1H，brs).
MS：495(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例27步骤4的方式由[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯制 备2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-苄基-1，3-噻唑-5-酰胺。
mp.200-201℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.66-2.76(2H，m)， 3.07-3.15(2H，m)，4.38(2H，d，J＝6.0Hz)，4.83(2H，s)，6.46(2H，d， J＝8.5Hz)，6.81(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20-7.36(5H，m)，8.52(1H，t，J＝6.0Hz)， 12.32(1H，brs).
MS：395(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例18步骤5的方式由2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨 基苯基)乙基]-N-苄基-1，3-噻唑-5-酰胺制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨 基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)， 2.85-2.94(2H，m)，3.16-3.25(2H，m)，4.37(2H，d，J＝6.0Hz)，7.12(2H，d， J＝8.5Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，8.32(1H，s)，8.54(1H， t，J＝6.0Hz)，9.94(1H，brs)，11.44(1H，brs).
MS：637(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例27步骤6的方式由((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[(苄基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨 基甲酸二叔丁酯制备标题化合物。
mp.128-130℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.85-2.96(2H，m)， 3.16-3.27(2H，m)，4.36(2H，d，J＝6.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.17-7.35(7H，m)，7.40(3H，brs)，8.66(1H，t，J＝6.0Hz)，9.78(1H，s)， 12.38(1H，s).
MS：437(M+H)+游离
制备实施例31：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
将2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑 -5-羧酸(100mg)，(4-硝基苄基)胺盐酸盐(46.5mg)，1-羟基苯并三唑 (36.7mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(40.2mg)在DMF (2ml)中的混合物在环境温度下搅拌73小时。将反应混合物倒入饱和 NaHCO3，用CHCl3萃取。用水和盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩以提供{4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰 基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(123.7mg)，为淡黄色 固体。
mp.204-205℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.16(3H，s)， 2.77-2.91(2H，m)，3.12-3.27(2H，m)，4.49(2H，d，J＝5.5Hz)，7.01(2H，d， J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，8.21(2H，d， J＝8.5Hz)，8.68(1H，t，J＝5.5Hz)，9.21(1H，s)，12.40(1H，s).
MS：540(M+H)+
步骤2
在0℃下合并{4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰 基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(135mg)和TFA(2 ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，真空浓缩。将残余物溶解 在MeOH和CHCl3中，通过1N-NaOH变碱性(pH＝8)。真空浓缩混合 物。用水洗涤残余固体以提供2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙 基]-N-(4-硝基苄基)-1，3-噻唑-5-酰胺(92.5mg)，为淡黄色固体。
mp.120-121℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.65-2.81(2H，m)， 3.04-3.21(2H，m)，4.49(2H，d，J＝5.5Hz)，5.65(2H，brs)，6.54(2H，d， J＝8.0Hz)，6.86(2H，d，J＝8.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，8.21(2H，d， J＝8.5Hz)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，12.39(1H，s).
MS：440(M+H)+
步骤3
在N2气氛下合并2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-N-(4-硝基 苄基)-1，3-噻唑-5-酰胺(83mg)，N，N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲 脒(58.6mg)和THF(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，真 空浓缩。用AcOEt洗涤残余固体以提供[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨 基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲 基]双氨基甲酸二叔丁酯(95.4mg)，为灰白色固体。
mp.251-253℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(9H，s)，1.51(9H，s)，2.16(3H，s)， 2.81-2.98(2H，m)，3.16-3.29(2H，m)，4.49(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d， J＝8.0Hz)，7.40(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，8.20(2H，d， J＝8.5Hz)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.42(1H，s).
MS：682(M+H)+
步骤4
在N2气氛下合并[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[(4-硝基苄基)氨基] 羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯 (70mg)和在1，4-二噁烷溶液(1.5ml)中的4N HCl。室温下搅拌反应混 合物14小时。真空去除溶剂。用AcOEt洗涤残余物以提供2-(乙酰 氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-N-(4-硝基苄 基)-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐(63.7mg)，为淡绿色固体。
mp.138-140℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.81-3.00(2H，m)， 3.17-3.30(2H，m)，4.48(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H， d，J＝8.0Hz)，7.40(3H，s)，7.55(2H，d，J＝8.0Hz)，8.21(2H，d，J＝8.0Hz)， 8.80(1H，t，J＝5.5Hz)，9.81(1H，s)，12.42(1H，s).
MS：482(M+H)+游离
制备实施例32：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]N-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
将2-(乙酰氨基)4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑 -5-羧酸(120mg)，[4-(甲硫基)苄基]胺(45.4mg)，1-羟基苯并三唑(44 mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(59.6mg)在 DMF(2ml)中的混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物倒入饱 和NaHCO3，用CHCl3萃取。用水和盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过制备硅胶色谱法用CHCl3/AcOEt(1∶1)作为洗脱 剂纯化残余物，提供(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[4-(甲硫基)苄基]氨基} 羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(163.5mg)，为灰白 色固体。
mp.182-183℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.45(3H，s)， 2.77-2.91(2H，m)，3.09-3.24(2H，m)，4.32(2H，d，J＝5.5Hz)，7.02(2H，d， J＝8.5Hz)，7.22(4H，s)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，8.54(1H，t，J＝5.5Hz)， 9.22(1H，s)，12.36(1H，s).
MS：541(M+H)+
步骤2
将过氧一硫酸钾(264mg)悬浮在水(1ml)和THF(1ml)中，然后 在0℃下向混悬液中滴加在THF(2ml)中的(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-({[4-(甲硫基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲 酸叔丁酯(155mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后将水 加入混悬液。用AcOEt萃取溶液(两次)。用盐水洗涤合并的有机层， 通过无水MgSO4干燥和真空浓缩以提供(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基 甲酸叔丁酯(140.6mg)，为灰白色固体。
mp.192.5-193℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.16(3H，s)， 2.73-2.90(2H，m)，3.11-3.27(2H，m)，3.18(3H，s)，4.47(2H，d，J＝5.5Hz)， 7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.68(1H，t，J＝5.5Hz)，9.22(1H，s)，12.39(1H，s).
MS：573(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤2的方式制备2-(乙酰氨基)-4-[2-(4- 氨基苯基)乙基]-N-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-5-酰胺。
mp.78-80℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.65-2.80(2H，m)， 3.04-3.22(2H，m)，3.19(3H，s)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，4.82(2H，s)， 6.46(2H，d，J＝8.0Hz)，6.81(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.0Hz)， 7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，8.63(1H，t，J＝5.5Hz)，12.39(1H，s).
MS：473(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-({[4-(甲磺酰基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基] 亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.16(3H，s)， 2.81-2.98(2H，m)，3.18(3H，s)，3.18-3.29(2H，m)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)， 7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)， 12.41(1H，s).
MS：715(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
mp.94-96℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.85-2.99(2H，m)， 3.19(3H，s)，3.19-3.30(2H，m)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，7.13(2H，d， J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，s)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.89(2H，d，J＝8.5Hz)，8.78(1H，t，J＝5.5Hz)，9.80(1H，s)，12.41(1H，s).
MS：515(M+H)+游离
制备实施例33：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-羧酸制备 (4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基] 乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.16(3H，s)， 2.73-2.92(2H，m)，3.12-3.25(2H，m)，4.45(2H，d，J＝5.5Hz)，7.01(2H，d， J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.47(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d， J＝8.5Hz)，8.64(1H，t，J＝5.5Hz)，9.22(1H，s)，12.39(1H，s).
MS：563(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤2的方式制备2-(乙酰氨基)-4-[2-(4- 氨基苯基)乙基]-N-[4-(三氟甲基)苄基]-1，3-噻唑-5-酰胺。
mp.199-201℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.63-2.78(2H，m)， 3.02-3.18(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，4.81(2H，s)，6.46(2H，d， J＝8.0Hz)，6.81(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(2H，d， J＝8.0Hz)，8.44(1H，t，J＝5.5Hz)，12.39(1H，s).
MS：463(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-({[4-(三氟甲基)苄基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基] 亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
mp.188-190℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.16(3H，s)， 2.83-2.97(2H，m)，3.17-3.29(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d， J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.69(2H，d， J＝8.0Hz)，8.63(1H，t，J＝5.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)，12.40(1H，s).
MS：705(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
mp.156-158℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.82-2.99(2H，m)， 3.18-3.31(2H，m)，4.44(2H，d，J＝5.5Hz)，7.12(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H， d，J＝8.0Hz)，7.40(3H，s)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，7.71(2H，d，J＝8.0Hz)， 8.76(1H，t，J＝5.5Hz)，9.81(1H，s)，12.41(1H，s).
MS：505(M+H)+游离
制备实施例34：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-酰胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例31步骤2的方式由2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-羧酸制备
2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-羧酸。
mp.211.5-212℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.67-2.80(2H，m)， 3.09-3.23(2H，m)，6.51(2H，d，J＝8.0Hz)，6.85(2H，d，J＝8.0Hz)，12.44(1H， brs).
MS：306(M+H)+
步骤2
在N2气氛下将2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5- 羧酸(106mg)悬浮在THF(2ml)中。在室温下将双(三甲基甲硅烷基) 乙酰胺(0.253ml)加入混悬液，将混合物在室温下搅拌15分钟。然 后，在室温下将N，N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(119mg)加入 溶液。将反应混合物在室温下搅拌20小时，真空浓缩。将残余物溶 解在CHCl3中。用1N-HCl，水和盐水洗涤有机溶液，通过无水MgSO4干燥并真空浓缩。用乙醚洗涤残余固体以提供2-(乙酰氨 基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基](叔丁氧羰基)亚氨基甲基}氨基) 苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-羧酸(115.8mg)，为淡棕色固体。
mp.221.5-223℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.44(18H，brs)，2.16(3H，s)，2.91(2H， t，J＝7.0Hz)，3.26(2H，t，J＝7.0Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d， J＝8.5Hz)，9.95(1H，brs)，11.43(1H，brs)，12.48(1H，s).
MS：548(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例32步骤1的方式制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[(3-吡啶基氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基) 双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.19(3H，s)， 2.87-3.00(2H，m)，3.19-3.32(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.35(1H，dd， J＝8.5，4.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，8.07(1H，m)，8.28(1H，dd，J＝4.5， 1.5Hz)，8.81(1H，d，J＝1.5Hz)，9.93(1H，s)，10.11(1H，s)，11.43(1H，s)， 12.51(1H，s).
MS：624(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.21(3H，s)，2.84-3.07(2H，m)， 3.19-3.39(2H，m)，7.13(2H，d，J＝7.5Hz)，7.28(2H，d，J＝7.5Hz)，7.45(3H， brs)，7.37-8.81(4H，m)，9.93(1H，s)，10.75(1H，s)，12.61(1H，s).
MS：424(M+H)+游离
制备实施例35：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-(4-苯氧基苄基)-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[(4-苯氧基苄基)氨 基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔丁 酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)， 2.81-2.97(2H，m)，3.13-3.28(2H，m)，4.35(2H，d，J＝5.5Hz)，6.97(4H，d， J＝8.5Hz)，7.11(1H，t，J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29-7.41(6H，m)， 8.54(1H，t，J＝5.5Hz)，9.93(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.37(1H，brs).
MS：729(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.81-3.00(2H，m)， 3.13-3.30(2H，m)，4.35(2H，d，J＝5.5Hz)，6.98(4H，d，J＝8.5Hz)，7.12(2H， d，J＝8.5Hz)，7.13(1H，t，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d， J＝8.5Hz)，7.40(2H，t，J＝8.5Hz)，7.46(3H，brs)，8.67(1H，t，J＝5.5Hz)， 9.92(1H，s)，12.39(1H，brs).
MS：529(M+H)+游离
制备实施例36：合成4-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-1-哌嗪羧酸乙酯
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备4-[(2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨 基][(叔丁氧羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)羰 基]-1-哌嗪羧酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，brs)， 1.50(9H，brs)，2.15(3H，s)，2.90(4H，m)，3.38(8H，brs)，4.03(2H，q， J＝7.0Hz)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，s)， 11.46(1H，brs)，12.40(1H，brs).
MS：688(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例48步骤2的方式制备标题化合物。
mp.180-182.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，2.07(3H，s)， 2.77(4H，s)，3.43(8H，brs)，4.05(2H，q，J＝7.0Hz)，6.89(2H，d，J＝7.5Hz)， 7.02(2H，d，J＝7.5Hz).
MS：488(M+H)+
制备实施例37：合成N-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)羰 基]-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由在制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基) 羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，brs)，1.50(9H，brs)， 1.98(3H，s)，2.15(3H，s)，2.90(4H，m)，3.40(8H，brs)，7.13(2H，d， J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.40(1H， brs).
MS：658(M+H)+
步骤2
以类似于下列制备实施例48步骤2的方式制备标题化合物。
mp.206-207.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.01(3H，s)，2.05(3H，s)，2.73(4H，s)， 3.42(8H，brs)，6.77-7.08(4H，m).
MS：458(M+H)+
制备实施例38：合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-{[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]羰基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例31步骤1的方式由制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[4-(甲磺酰基)-1-哌 嗪基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔 丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)， 2.89(3H，s)，2.82-2.96(4H，m)，3.01-3.13(4H，m)，3.44-3.59(4H，m)， 7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，brs)， 12.40(1H，brs).
MS：694(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
mp.118-119℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.90(3H，s)， 2.83-2.98(4H，m)，3.06-3.18(4H，m)，3.50-3.61(4H，m)，7.12(2H，d， J＝8.5Hz)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(3H，s)，9.90(1H，s)，12.41(1H，s).
MS：494(M+H)+游离
制备实施例39：合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-(4-硫代吗啉基羰基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由在制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-(4-硫代吗啉基羰 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)， 2.45-2.61(4H，m)，2.79-2.99(4H，m)，3.55-3.70(4H，m)，7.13(2H，d， J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.38(1H， brs).
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
mp.134-135.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.47-2.62(4H，m)， 2.80-3.00(4H，m)，3.59-3.73(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d， J＝8.5Hz)，7.39(3H，s)，9.80(1H，s)，12.38(1H，s).
MS：433(M+H)+游离
制备实施例40：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-[(1，1-二环氧-4-硫代吗啉基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸 盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤2的方式由在制备实施例39步骤1 中获得的化合物制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[(1，1-二环氧-4-硫代 吗啉基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二 叔丁酯。
mp.270-271.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.15(3H，s)， 2.85-2.96(4H，m)，3.09-3.21(4H，m)，3.69-3.83(4H，m)，7.13(2H，d， J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.47(1H，brs)，12.42(1H， brs).
MS：665(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
mp.185-186℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.92(4H，s)， 3.11-3.28(4H，m)，3.76-3.91(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d， J＝8.5Hz)，7.40(3H，s)，9.84(1H，s)，12.40(1H，s).
MS：465(M+H)+游离
制备实施例41：合成1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-4-哌啶羧酸乙酯盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由在制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备1-{[2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨 基][(叔丁氧羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基]羰 基}-4-哌啶羧酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.32-1.56(2H， m)，1.39(9H，s)，1.50(9H，s)，1.73-1.89(2H，m)，2.15(3H，s)，2.44-2.64(1H， m)，2.80-3.01(6H，m)，3.74-3.93(2H，m)，4.06(2H，q，J＝7.0Hz)，7.11(2H， d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.45(1H，brs)，12.36(1H， brs).
MS：687(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29-1.54(2H， m)，1.73-1.93(2H，m)，2.15(3H，s)，2.44-2.71(1H，m)，2.79-3.09(6H，m)， 3.79-3.96(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H， d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，s)，9.83(1H，s)，12.37(1H，s).
MS：487(M+H)+游离
制备实施例42：合成1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-4-哌啶酰胺盐酸盐
步骤1
在0℃下合并1-[(2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨 基][(叔丁氧羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)羰 基]-4-哌啶羧酸乙酯(277.9mg)，1N-NaOH(1.01ml)和1，4-二噁烷(3 ml)，在室温下搅拌反应混合物3小时。用1N-HCl中和混合物，真空 蒸发有机溶剂。用AcOEt萃取残余水溶液。用水和盐水洗涤有机层， 通过无水MgSO4干燥，真空浓缩以提供1-[(2-(乙酰氨 基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基)亚氨基]甲基}氨基) 苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)羰基]-4-哌啶羧酸(262.4mg)，为淡黄色无 定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.28-1.59(2H，m)，1.45(18H，s)， 1.72-1.90(2H，m)，2.15(3H，s)，2.40-2.59(1H，m)，2.78-3.03(6H，m)， 3.77-3.94(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H， brs)，11.44(1H，brs)，12.36(1H，s).
MS：659(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例32步骤1的方式制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨 基)-5-{[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基) 亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29-1.55(2H，m)，1.39(9H，s)， 1.50(9H，s)，1.62-1.79(2H，m)，2.14(3H，s)，2.22-2.43(1H，m)， 2.78-2.99(6H，m)，3.89-4.07(2H，m)，6.80(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.27(1H，s)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.93(1H，s)，11.44(1H，brs)，12.36(1H， s).
MS：658(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27-1.52(2H，m)， 1.64-1.79(2H，m)，2.15(3H，s)，2.25-2.44(2H，m)，2.76-3.02(6H，m)， 6.82(1H，br)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34(1H，br)， 7.41(4H，s)，9.83(1H，s)，12.36(1H，s).
MS：458(M+H)+游离
制备实施例43：合成1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N-甲基-4-哌啶酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由在制备实施例42步骤1 中获得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({4-[(甲基氨基)羰 基]-1-哌啶基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲 酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30-1.75(4H，m)，1.39(9H，s)， 1.50(9H，s)，2.14(3H，s)，2.22-2.42(1H，m)，2.55(2H，d，J＝4.5Hz)， 2.78-2.99(6H，m)，3.90-4.03(2H，m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d， J＝8.5Hz)，7.73(1H，q，J＝4.5Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，brs)，12.36(1H， brs).
MS：672(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29-1.52(2H，m)， 1.60-1.77(2H，m)，2.15(3H，s)，2.55(3H，d，J＝4.5Hz)，2.78-2.98(6H，m)， 3.88-4.06(3H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.19(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(4H， br)，7.81(1H，m)，9.75(1H，s)，12.36(1H，s).
MS：472(M+H)+游离
制备实施例44：合成1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N，N-二甲基-4-哌啶酰胺盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由在制备实施例42步骤1 中获得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({4-[(二甲基氨基)羰 基]-1-哌啶基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲 酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30-1.70(4H，m)，1.39(9H，s)， 1.50(9H，s)，2.15(3H，s)，2.80(3H，s)，2.79-3.01(7H，m)，3.00(3H，s)， 3.88-4.06(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H， s)，11.42(1H，brs)，12.36(1H，brs).
MS：686(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27-1.51(2H，m)， 1.55-1.72(2H，m)，2.15(3H，s)，2.80(3H，s)，2.81-3.00(6H，m)，3.03(3H，s)， 3.89-3.96(3H，m)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(4H， br)，9.79(1H，s)，12.36(1H，s).
MS：486(M+H)+
制备实施例45：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
在N2气氛下在0℃合并2-氧代-3-苯基丙酸(20g)，DMF(100ml) 和DBU(18.2ml)，将混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下向溶液 中加入碘甲烷(15.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，倒入 1N-HCl。用AcOEt萃取混合物(两次)。用盐水洗涤合并的有机层， 通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上用 CHCl3/AcOEt(30∶1)作为洗脱剂纯化残余物，用IPE/正己烷研磨以提 供2-氧代-3-苯基丙酸甲酯(11.2g)，为淡黄色蜡。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.92(3H，s)，6.42(1H，s)，6.53(1H，s)， 7.28-7.42(3H，m)，7.77(2H，dd，J＝8.5，1.5Hz).
MS：179(M+H)+
步骤2
在N2气氛下在0℃下合并2-氧代-3-苯基丙酸甲酯(11g)，三溴吡 啶鎓(24.1g)，CH2Cl2(490ml)和AcOH(1.5ml)。在0℃下搅拌反应 混合物1.5小时，倒入水中并沉淀。通过无水MgSO4干燥有机层，真 空浓缩。将残余油溶解在EtOH(190ml)中，然后将硫脲(6.11g)加入 溶液。将反应混合物在N2气氛下回流1小时。在冷却至0℃后，将 水加入溶液。真空过滤沉淀以提供2-氨基-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸甲 酯(6.63g)，为灰白色固体。
mp.208-208.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：3.67(3H，s)，7.38-7.53(5H，m).
MS：235(M+H)+
步骤3
将2-氨基-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(3g)溶解在吡啶(30ml) 中，然后在0℃在N2气氛下将乙酰氯(2.73ml)滴加到溶液中。将反 应混合物在室温下搅拌1.5小时。在0℃下将水加入溶液。真空过滤 沉淀，用乙醚洗涤固体以提供2-(乙酰氨基)-5-苯基-1，3-噻唑4-羧酸甲 酯(2.37g)，为淡棕色固体。
mp.224.5-225.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，3.68(3H，s)， 7.39-7.57(5H，m)，12.56(1H，s).
MS：277(M+H)+
步骤4
将2-(乙酰氨基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-羧酸甲酯(2.34g)悬浮在THF (23ml)中，然后在0℃将氢化铝锂(482mg)逐份加入溶液。将反应混 合物在0℃下搅拌1.5小时，用MeOH淬灭。向混合物中加入AcOEt和1N HCl，萃取混合物。用AcOEt萃取水层(两次)。用盐水洗涤 合并的有机层，通过无水MgSO4干燥并真空浓缩。将残余固体溶解 在MeOH(5ml)和CHCl3(90ml)中。然后在N2气氛下将氧化锰(IV)(11 g)加入溶液。将反应混合物在室温下搅拌13小时，通过硅藻土垫过 滤。真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法在硅胶上用CHCl3/MeOH(20∶1) 作为洗脱剂纯化残余物以提供N-(4-甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙 酰胺(705.2mg)，为棕色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.19(3H，s)，7.49-7.58(3H，m)， 7.60-7.69(2H，m)，9.78(1H，s)，12.60(1H，s).
MS：247(M+H)+
步骤5
在N2气氛下合并1-(溴甲基)-4-硝基苯(1.03g)，三苯膦(1.25g) 和DMF(14ml)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。然后将叔丁醇 钾(629mg)和N-(4-甲酰基-5-苯基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(690mg)加 入混合物，将混合物在室温下搅拌13小时。将反应混合物倒入冰水， 用AcOEt萃取。用1N-HCl，水和盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上用CHCl3/AcOEt(1∶1) 作为洗脱剂纯化残余物以提供N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯 基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基 -1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(E∶Z＝2∶1)(1.02g)的混合物，为橙色蜡。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3Hx1/3，s)，2.19(3Hx2/3，s)， 6.65(1Hx1/3，d，J＝12.5Hz)，6.78(1Hx1/3，d，J＝12.5Hz)，7.32(1Hx2/3，d， J＝15.5Hz)，7.39-7.59(5H+1Hx2/3，m)，7.61(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)， 7.77(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，8.13(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，8.19(2Hx2/3，d， J＝9.0Hz)，12.33(1H，brs).
MS：366(M+H)+
步骤6
合并N-{4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺和N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 (E∶Z＝2∶1)(600mg)，10％披钯碳(657mg)，MeOH(6ml)，THF(6 ml)和AcOH(1ml)的混合物。将反应混合物在3atm H2下室温下搅拌 3.5小时，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。将1N-NaOH加入残 余物中，用AcOEt萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，真空浓缩以提供N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-苯基-1，3-噻唑-2- 基}乙酰胺(528.6mg)，为淡棕色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.80(4H，s)，4.82(2H，s)， 6.45(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21-7.44(5H，m)，12.18(1H， brs).
MS：338(M+H)+
步骤7
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰 氨基)-5-苯基-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔 丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(9H，s)，1.44(9H，s)，2.15(3H，s)， 2.83-2.98(4H，m)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.47(7H，m)，9.92(1H，s)， 11.43(1H，s)，12.22(1H，s).
MS：580(M+H)+
步骤8
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
mp.80-82℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.83-3.08(4H，m)， 7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)，7.29-7.54(8H，m)，9.94(1H， s)，12.22(1H，brs).
MS：380(M+H)+游离
制备实施例46：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-苄基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
向溴化铜(II)(9.75g)在AcOEt(150ml)中的混悬液中加入2-氧代 -4-苯基丁酸乙酯(3g)在75mlCHCl3中的溶液。将反应混合物回流23 小时，冷却至室温和通过短硅胶垫过滤，用AcOEt/正己烷(1∶1)洗脱。 真空去除溶剂以提供3-溴-2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(4.2g)，为黄色液 体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，3.25(1H，dd， J＝14.5，7.5Hz)，3.54(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.0Hz)， 5.27(1H，d，J＝7.5Hz)，7.18-7.41(5H，m).
步骤2
将3-溴-2-氧代-4-苯基丁酸乙酯(5.8g)溶解在EtOH(110ml)中， 然后将硫脲(3.1g)加入溶液。在N2气氛下将反应混合物回流2小时。 真空蒸发冷却的反应混合物。将残余固体悬浮在饱和NaHCO3和水中 (pH＝8)。通过过滤收集固体，通过快速柱色谱法纯化，在硅胶上用 CHCl3/MeOH(10∶1)作为洗脱剂，提供2-氨基-5-苄基-1，3-噻唑-4-羧酸 乙酯(808.2mg)，为黄色蜡。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，4.21(2H，q， J＝7.0Hz)，4.33(2H，s)，7.02(2H，s)，7.11-7.39(5H，m).
MS：263(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例45步骤3的方式制备2-(乙酰氨基)-5-苄基 -1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
mp.178-180℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)， 4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，4.48(2H，s)，7.19-7.39(5H，m)，12.41(1H，s).
MS：305(M+H)+
步骤4
将2-(乙酰氨基)-5-苄基-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯(1.0g)溶解在 THF(20ml)中，然后在0℃下向溶液中逐份加入氢硼化锂(124mg)。 将反应混合物回流4.5小时，用MeOH淬灭。真空浓缩混合物，通过 快速柱色谱法在硅胶上用CHCl3/MeOH(20∶1)作为洗脱剂纯化。将残 余的无定形物质溶解在MeOH(1ml)和CHCl3(8ml)中。在N2气氛下 将氧化锰(IV)(1.26g)加入溶液中。将反应混合物在室温下搅拌12小 时，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法在硅胶上 用CHCl3/MeOH(20∶1)作为洗脱剂纯化残余物以提供N-(5-苄基-4-甲 酰基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(251mg)，为淡黄色固体。
mp.191-192.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，4.53(2H，s)， 7.19-7.40(5H，m)，10.04(1H，s)，12.34(1H，s).
MS：261(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例45步骤5的方式制备N-{5-苄基 -4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
Z∶E＝2∶1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3Hx2/3，s)，2.12(3Hx1/3，s)， 4.08(2Hx2/3，s)，4.34(2Hx1/3，s)，6.72(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)， 6.86(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，7.17-7.39(5H+2Hx1/3，m)，7.66(2Hx2/3，d， J＝9.0Hz)，7.92(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，8.14(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)， 8.22(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，11.85(1Hx2/3，s)，12.16(1Hx1/3，s).
MS：380(M+H)+
步骤6
以类似于制备实施例45步骤6的方式制备N-{4-[2-(4-氨基苯 基)乙基]-5-苄基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，2.59-2.85(4H，m)， 3.85(2H，s)，4.84(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.16-7.31(3H，m)，11.96(1H，s).
MS：352(M+H)+
步骤7
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-苄基-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁 酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.07(3H，s)， 2.85(4H，s)，3.89(2H，s)，7.05-7.33(7H，m)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)， 9.95(1H，s)，11.44(1H，s)，11.99(1H，s).
MS：594(M+H)+
步骤8
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
mp.97-99℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.93(2H，s)， 7.05-7.37(9H，m)，7.47(3H，s)，9.98(1H，s)，12.01(1H，brs).
MS：394(M+H)+游离
制备实施例47：合成N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
合并3-(4-巯基苯基)丙酸(5g)，K2CO3(11.4g)和DMF(30ml)，在 0℃在N2气氛下向混合物中滴加碘甲烷(5.12ml)。将反应混合物在 室温下搅拌13小时，倒入冰水。用AcOEt萃取混合物。用水(两次) 和盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩以提供3-[4-(甲 硫基)苯基]丙酸甲酯(4.19g)，为淡黄色油。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.47(3H，s)，2.61(2H，t，J＝8.0Hz)， 2.91(2H，t，J＝8.0Hz)，3.67(3H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d， J＝8.5Hz).
步骤2
在0℃搅拌下将甲醇钠，在MeOH(3.67ml)中的28％溶液滴加到 3-[4-(甲硫基)苯基]丙酸甲酯(4g)和草酸二乙酯(5.17ml)的混合物中。 将反应混合物在65℃下减压搅拌30分钟。将15％含水H2SO4(35ml) 加入混合物，将混合物回流15小时。在冷却至室温后，用AcOEt萃 取混合物。用水和盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓 缩。将残余油溶解在EtOH(20ml)中，将浓H2SO4(0.4ml)滴加到溶 液中。将反应混合物回流2小时。在冷却至室温后，真空去除EtOH。 将AcOEt和水加入残余物并萃取。用水和盐水洗涤有机层，无水 MgSO4干燥并真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上用正己烷/AcOEt(6∶1)作为洗脱剂纯化残余物以提供4-[4-(甲硫基)苯基]-2-氧代丁酸乙 酯(2.43g)，为黄色液体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.46(3H，s)， 2.92(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)， 7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤3
以类似于制备实施例46步骤1的方式制备3-溴-4-[4-(甲硫基) 苯基]-2-氧代丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，2.47(3H，s)， 3.20(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，3.49(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，4.35(2H，q， J＝7.0Hz)，5.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.20(2H，d， J＝8.5Hz).
步骤4
以类似于制备实施例46步骤2的方式制备2-氨基-5-[4-(甲硫基) 苄基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，2.44(3H，s)， 4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.28(2H，s)，7.02(2H，s)，7.19(4H，s).
MS：309(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例45步骤3的方式制备2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲 硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
mp.205-206℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)， 2.45(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.43(2H，s)，7.22(4H，s)，12.41(1H，s).
MS：351(M+H)+
步骤6
以类似于制备实施例46步骤4的方式制备N-{4-甲酰基-5-[4-(甲 硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.45(3H，s)，4.48(2H，s)， 7.23(4H，s)，10.03(1H，s)，12.33(1H，s).
MS：307(M+H)+
步骤7
以类似于制备实施例45步骤5的方式制备N-{5-[4-(甲硫基)苄 基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
Z∶E＝2∶1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3Hx2/3，s)，2.12(3Hx1/3，s)， 2.44(3H，s)，4.04(2Hx2/3，s)，4.30(2Hx1/3，s)，6.71(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)， 6.84(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，7.18(4Hx2/3，s)，7.23(4Hx1/3，s)， 7.24(1Hx1/3，d，J＝15.5Hz)，7.40(1Hx1/3，d，J＝15.5Hz)，7.65(2Hx2/3，d， J＝9.0Hz)，7.92(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，8.12(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)， 8.22(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，11.85(1Hx2/3，brs)，12.16(1Hx1/3，brs).
MS：426(M+H)+
步骤8
以类似于制备实施例32步骤2的方式制备N-{5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
Z∶E＝2∶1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3Hx2/3，s)，2.13(3Hx1/3，s)， 3.18(3H，s)，4.24(2Hx2/3，s)，4.49(2Hx1/3，s)，6.73(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)， 6.86(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，7.33(1Hx1/3，d，J＝15.5Hz)，7.41-7.97(5/3H， m)，7.48(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，7.55(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，7.65(2Hx2/3，d， J＝9.0Hz)，7.85(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，8.14(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)， 8.22(2Hx1/3，d，J＝9.0Hz)，11.90(1Hx2/3，s)，12.22(1Hx1/3，s).
MS：458(M+H)+
步骤9
以类似于制备实施例45步骤6的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.58-2.87(4H，m)， 3.18(3H，s)，3.98(2H，s)，4.85(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d， J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，12.02(1H，s).
MS：430(M+H)+
制备实施例48：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基1氨基}苯基) 乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
以类似于制备实施例31步骤3的方式由实施例47获得的化合物 制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙 基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.08(3H，s)， 2.86(4H，s)，3.16(3H，s)，4.03(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d， J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，9.97(1H，s)， 11.45(1H，s)，12.05(1H，s).
MS：672(M+H)+
步骤2
在N2气氛下合并((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯 (953mg)和在1，4-二噁烷溶液(10ml)中的4N HCl。将反应混合物在室 温下搅拌7小时。真空去除溶剂。将残余物溶解在水和AcOEt中。 通过饱和NaHCO3使得溶液变碱性(pH＝8)。真空过滤沉淀以提供 N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(667.7mg)，为淡黄色固体。
mp.228-229.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.79(4H，m)，3.18(3H，s)， 4.05(2H，s)，6.72(2H，d，J＝8.0Hz)，6.99(2H，d，J＝8.0Hz)，7.37(2H，d， J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：472(M+H)+
制备实施例49：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
以类似于制备实施例31步骤4的方式由制备实施例48获得的化 合物制备标题化合物。
mp.107-110℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.87(4H，s)，3.19(3H，s)， 4.08(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d， J＝8.5Hz)，7.44(3H，s)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，9.94(1H，s)，12.05(1H，brs).
MS：472(M+H)+游离
制备实施例50：合成N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
向N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2- 基}乙酰胺(247.6mg)在丙酮(4.8ml)中的冰冷溶液中加入异硫氰酸 苯甲酰酯(94.1mg)，将混合物在室温下搅拌1小时。将水加入混合 物，用AcOEt萃取混合物。用水和盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。将残余无定形物质溶解在EtOH(5ml)中，在0℃ 将6N-NaOH(0.288ml)加入溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时， 在0℃下用1N-HCl中和。用AcOEt萃取混合物。用水和盐水洗涤有 机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。用乙醚固化残余物以提供 N-{4-(2-{4-[(氨基carbonothioyl)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(290.7mg)，为灰白色固体。
mp.102-103℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.18(3H，s)， 4.03(2H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)，7.36(2H，d， J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，9.64(1H，s)，12.04(1H，s).
MS：489(M+H)+
步骤2
将N-{4-(2-{4-[(氨基carbonothioyl)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲磺酰 基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(281.8mg)，甲基碘(0.0431ml)和 MeOH(3ml)的混合物回流3.5小时。真空浓缩反应混合物。用AcOEt稀释残余物并搅拌30分钟。过滤沉淀的晶体并用AcOEt洗涤以提供 N-[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基] 亚氨基硫代氨基甲酸甲酯氢碘酸盐(291.5mg)，为灰白色无定形固体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.68(3H，s)，2.90(4H，s)， 3.18(3H，s)，4.07(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝8.5Hz)，9.22(1H，brs)，11.11(1H，brs)， 12.03(1H，s).
MS：503(M+H)+游离
步骤3
以类似于下列制备实施例58的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.87(4H，s)，3.19(3H，s)， 4.08(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d， J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，8.92(2H，brs)，12.03(1H，brs).
MS：487(M+H)+
制备实施例51：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-[4-(乙磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例47步骤1的方式由4-(2-羧基乙基)苯硫酚制 备3-[4-(乙硫基)苯基]丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.23(3H，t，J＝7.0Hz)，1.29(3H，t， J＝7.0Hz)，2.60(2H，t，J＝8.5Hz)，2.82-2.99(4H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)， 7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2
以类似于制备实施例47步骤2的方式制备4-[4-(乙硫基)苯基]-2- 氧代丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.31(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36(3H，t， J＝7.0Hz)，2.92(2H，q，J＝7.0Hz)，2.93(2H，t，J＝7.0Hz)，3.16(2H，t， J＝7.0Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，7.08(2H，d，J＝9.0Hz)，7.26(2H，d， J＝9.0Hz).
步骤3
以类似于制备实施例46步骤1的方式制备3-溴-4-[4-(乙硫基)苯 基]-2-氧代丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.31(3H，t，J＝7.5Hz)，1.38(3H，t， J＝7.5Hz)，2.93(2H，q，J＝7.5Hz)，3.21(1H，dd，J＝14.5，7.5Hz)，3.49(1H， dd，J＝14.5，7.5Hz)，4.35(2H，q，J＝7.5Hz)，5.23(1H，t，J＝7.5Hz)，7.16(2H， d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤4
以类似于制备实施例46步骤2的方式制备2-氨基-5-[4-(乙硫基) 苄基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.22(6H，t，J＝7.0Hz)，2.94(2H，q， J＝7.0Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.29(2H，s)，7.03(2H，s)，7.18(2H，d， J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：323(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例45步骤3的方式制备2-(乙酰氨基)-5-[4-(乙 硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
mp.189.5-190℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，1.28(3H，t， J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)，2.95(2H，q，J＝7.5Hz)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)， 4.44(2H，s)，7.22(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，12.42(1H，s).
MS：365(M+H)+
步骤6
以类似于制备实施例46步骤4的方式制备N-{5-[4-(乙硫基)苄 基]-4-甲酰基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.5Hz)，2.17(3H，s)， 2.95(2H，q，J＝7.5Hz)，4.49(2H，s)，7.26(4H，s)，10.03(1H，s)，12.34(1H， s).
步骤7
以类似于制备实施例45步骤5的方式制备N-{5-[4-(乙硫基)苄 基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
Z∶E＝3∶2
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.20(3H，t，J＝7.5Hz)，2.08(3Hx3/5， s)，2.12(3Hx2/5，s)，2.93(2H，q，J＝7.5Hz)，4.05(2Hx3/5，s)，4.31(2Hx2/5， s)，6.71(1Hx3/5，d，J＝12.5Hz)，6.84(1Hx3/5，d，J＝12.5Hz)， 7.13-8.16(6H+4/5H，m)，8.12(2Hx3/5，d，J＝9.0Hz)，8.22(2Hx2/5，d， J＝9.0Hz)，11.86(1Hx3/5，brs)，12.18(1Hx2/5，brs).
MS：440(M+H)+
步骤8
以类似于制备实施例32步骤2的方式制备N-{5-[4-(乙基磺酰基) 苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
Z∶E＝3∶2
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.06(3H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3Hx3/5， s)，2.13(3Hx2/5，s)，3.25(2H，q，J＝7.5Hz)，4.24(2Hx3/5，s)，4.50(2Hx2/5， s)，6.73(1Hx3/5，d，J＝12.5Hz)，6.87(1Hx3/5，d，J＝12.5Hz)， 7.43-8.31(8H+4/5H，m)，11.91(1Hx3/5，brs)，12.22(1Hx2/5，brs).
MS：472(M+H)+
步骤9
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(乙基磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基) 双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.05(3H，t，J＝7.5Hz)，1.39(9H，s)， 1.51(9H，s)，2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.22(2H，q，J＝7.5Hz)，4.04(2H，s)， 7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，9.97(1H，s)，11.44(1H，s)，12.05(1H，s).
MS：686(M+H)+
步骤10
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.07(3H，t，J＝7.5Hz)，2.09(3H，s)， 2.86(4H，s)，3.26(2H，q，J＝7.5Hz)，4.09(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)， 7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.44(3H，brs)，7.60(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d， J＝8.0Hz)，9.89(1H，s)，12.05(1H，brs).
MS：486(M+H)+游离
制备实施例52：合成{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙 基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯
步骤1
在N2气氛下将N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(300mg)溶解在THF(3ml)中。然后在室温 下将在THF(3ml)中的二碳酸二叔丁酯(168mg)加入溶液。将反应混 合物在室温下搅拌14小时，真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上 用CHCl3/AcOEt(1∶1)作为洗脱剂纯化残余物以提供[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(甲磺酰基)-苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯 (248.5mg)，为灰白色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，2.08(3H，s)，2.82(4H，s)， 3.16(3H，s)，3.99(2H，s)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24(1H，s)，12.03(1H，s).
MS：530(M+H)+
步骤2
合并[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙 基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯(230mg)，1N-NaOH(1.09ml)和EtOH(5 ml)，将混合物回流16小时。在冷却至室温后，真空去除有机溶剂。 用1N-HCl中和水溶液，用AcOEt萃取。用水和盐水洗涤有机层，通 过无水MgSO4干燥并真空干燥。通过制备硅胶色谱法用CHCl3/MeOH(30∶1)作为洗脱剂纯化残余物，获得[4-(2-{2-氨基-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(151.2mg)，为灰白色 无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，2.58-2.82(4H，m)， 3.16(3H，s)，3.84(2H，s)，6.73(2H，s)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.21(2H，d， J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.77(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24(1H，s).
MS：488(M+H)+
步骤3
在N2气氛下将[4-(2-{2-氨基-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基} 乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(140mg)溶解在吡啶(2ml)中。然后，在 0℃下将氯甲酸乙酯(30.2ml)加入溶液。将反应混合物在室温下搅拌 2小时，真空浓缩。将残余物溶解在AcOEt中，用1N-HCl，水和盐 水洗涤。通过无水MgSO4干燥有机层并真空浓缩以提供{4-(2-{4-[(叔 丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基 甲酸乙酯(155.8mg)，为灰白色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.47(9H，s)， 2.79(4H，s)，3.16(3H，s)，3.97(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，7.00(2H，d， J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d， J＝8.5Hz)，9.54(1H，s)，11.64(1H，brs).
MS：560(M+H)+
步骤4
在N2气氛下合并{4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙 基)-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯(140mg)和在 1，4-二噁烷溶液(3ml)中的4N HCl。将反应混合物在室温下搅拌2小 时。真空去除溶剂。将残余物溶解在水和AcOEt中。通过1N-NaOH将混合物变为碱性(pH＝8)。用水和盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩以提供{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-2-基}氨基甲酸乙酯(125.6mg)，为灰白色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，2.60-2.80(4H， m)，3.18(3H，s)，3.97(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)，4.85(2H，brs)， 6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d，J＝8.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，11.62(1H，brs).
MS：460(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备((Z)-{[4-(2-{2-[(乙氧 羰基)氨基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚 甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.21(3H，t，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)， 1.51(9H，s)，2.84(4H，s)，3.16(3H，s)，4.01(2H，s)，4.14(2H，q，J＝7.0Hz)， 7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，9.97(1H，s)，11.45(1H，s)，11.61(1H，brs).
MS：702(M+H)+
步骤6
以类似于制备实施例48步骤2的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.57(4H，s)， 3.17(3H，s)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，4.03(2H，s)，7.00(4H，s)，7.42(2H，d， J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：502(M+H)+
制备实施例53：合成N-{4-{2-[4-(氨基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲 磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
在N2气氛下合并[4-(甲氧羰基)苄基](三苯基)溴化鏻(4.81g)和 DMF(60ml)。然后在0℃下将叔丁醇钾(1.32g)和N-{4-甲酰基 -5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(3g)加入混悬液。在室温 下搅拌反应混合物18小时，倒入冰水中并用AcOEt萃取。用水和盐 水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱 法在硅胶上用CHCl3/AcOEt(2∶1)作为洗脱剂纯化残余物。将固体悬浮 在AcOEt中，过滤混悬液。真空浓缩滤液以提供4-((Z)-2-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯(4.16g)， 为黄色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.43(3H，s)，3.84(3H，s)， 3.96(2H，s)，6.67(1H，d，J＝12.5Hz)，6.74(1H，d，J＝12.5Hz)，7.11(2H，d， J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d， J＝8.5Hz)，11.88(1H，s).
MS：439(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例32步骤2的方式制备4-((Z)-2-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯。
Z∶E＝2∶1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3Hx2/3，s)，2.12(3Hx1/3，s)， 3.18(3H，s)，3.84(3Hx2/3，s)，3.86(3Hx1/3，s)，4.15(2Hx2/3，s)， 4.47(2Hx1/3，s)，6.68(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，6.77(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)， 7.30(1Hx1/3，d，J＝15.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50-7.97(19/3H，m)， 11.93(1Hx2/3，s)，12.19(1Hx1/3，s).
MS：471(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例45步骤6的方式制备4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯。
mp.209-210℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.94(4H，m)，3.17(3H，s)， 3.84(3H，s)，4.01(2H，s)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.76(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs).
MS：473(M+H)+
步骤4
在-78℃在N2气氛下向搅拌的4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯(2g)在无水THF(40ml)中的 溶液滴加在甲苯(14.8ml)中的1.0M氢化二异丁基铝溶液。将反应混 合物在室温下搅拌4小时，然后用MeOH淬灭。向混合物中加入 AcOEt和1N-HCl并萃取。用盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥， 真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上用CHCl3/MeOH(20∶1)作为洗 脱剂纯化残余物，产生N-{4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲磺 酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(552.3mg)，为无色固体。
mp.209.5-211℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.17(3H，s)， 4.01(2H，s)，4.46(2H，d，J＝5.5Hz)，5.12(1H，t，J＝5.5Hz)，7.09(2H，d， J＝8.0Hz)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d， J＝8.5Hz)，12.04(1H，brs).
MS：445(M+H)+
步骤5
在N2气氛下合并N-{4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰 基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(539.5mg)，CH2Cl2(5ml)和DMF(5 ml)。然后，在0℃下将Et3N(0.211ml)和MsCl(0.108ml)加入混悬液。 将反应混合物在室温下搅拌3.5小时。将反应混合物倒入水中，用 CHCl3萃取。用盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。 用乙醚洗涤残余固体以提供N-{4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲 磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(537.5mg)，为灰白色固体。
mp.202-203℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.88(4H，s)，3.17(3H，s)， 4.01(2H，s)，4.73(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.34(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs).
MS：463(M+H)+
步骤6
将N-{4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑 -2-基}乙酰胺(150mg)悬浮在CH3CN(6ml)中，然后在0℃下向混悬 液中加入28％氨溶液(0.4ml)。将反应混合物在室温下搅拌16小时， 真空浓缩。用水洗涤残余固体，通过制备硅胶柱色谱法用 CHCl3/MeOH(10∶1)作为洗脱剂纯化，产生N-{4-{2-[4-(氨基甲基)苯 基]乙基}-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(32.1mg)，为淡 黄色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.17(3H，s)， 3.69(2H，s)，4.01(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.21(2H，d，J＝8.0Hz)， 7.29(2H，d，J＝g.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：444(M+H)+
制备实施例54：合成N-{4-{2-[4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)苯 基]乙基}-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
在120℃下在N2气氛下将N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲磺 酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}-乙酰胺(200mg)，2-(甲硫基)-4，5-二氢-1，3- 噻唑(62mg)，浓HCl(0.064ml)和2-甲氧基乙醇(3ml)的混合物搅拌 13小时。在冷却至室温后，用饱和NaHCO3使反应混合物变为碱性。 用AcOEt萃取混合物。用无水MgSO4干燥有机层，真空浓缩。通过 制备硅胶柱色谱法用CHCl3/MeOH(10∶1)作为洗脱剂纯化残余物，获 得N-{4-{2-[4-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰 基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(139.8mg)，为淡黄色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.82(4H，s)，3.16(3H，s)， 3.17-3.34(4H，m)，3.98(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d， J＝8.5Hz)，7.45(2H，brd，J＝8.5Hz)，7.80(2H，d，J＝8.5Hz)，9.24(1H，brs)， 12.04(1H，s).
MS：515(M+H)+
制备实施例55：合成N-{4-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑基-2-基氨基) 苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2- 基}乙酰胺(150mg)，2-(甲硫基)-4，5-二氢-1H-咪唑-1-羧酸乙酯(78.9 mg)，AcOH(0.3ml)和EtOH(3ml)的混合物在N2气氛下回流7小时。 在冷却至室温后，用饱和NaHCO3使反应混合物变为碱性。用AcOEt萃取混合物。用盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。 通过制备硅胶柱色谱法用CHCl3/MeOH(10∶1)作为洗脱剂纯化残余 物。用乙醚固化无定形物质以提供N-{4-{2-[4-(4，5-二氢-1H-咪唑基-2- 基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(17.9 mg)，为灰白色无定形固体。
mp.139-140℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.71-2.87(4H，m)， 3.18(3H，s)，3.25-3.41(4H，m)，4.03(2H，s)，6.95(4H，s)，7.32(2H，d， J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：498(M+H)+
制备实施例56：合成N-{4-{2-[4-(乙亚氨基氨基)苯基]乙 基}-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
在N2气氛下合并N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(200mg)，乙亚氨基硫代酸甲酯氢碘酸盐 (202mg)和MeOH(4ml)。将反应混合物回流3小时。在冷却至室温 后，真空浓缩混合物。通过制备NH硅胶柱色谱法用CHCl3/MeOH(10∶1)作为洗脱剂纯化残余物。用乙醚固化无定形物质以提供 N-{4-{2-[4-(乙亚氨基氨基)苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑 -2-基}乙酰胺(102.4mg)，为淡黄色无定形固体。
mp.81.5-83℃
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.83(3H，brs)，2.08(3H，s)，2.81(4H，m)， 3.18(3H，s)，4.02(2H，s)，6.64(2H，brd，J＝8.5Hz)，6.99(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，12.03(1H，brs).
MS：471(M+H)+
制备实施例57：合成N-[4-(2-{4-[(亚氨基甲基)氨基]苯基}乙 基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺
将N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(150mg)溶 解在THF(2ml)和pH＝7缓冲液(2ml)中。然后在0℃下将亚氨甲酸 乙酯盐酸盐(1.26g)加入溶液。将反应混合物在0℃下搅拌2小时， 真空浓缩。通过快速柱色谱法在硅胶上用CH3CN/水(7∶3)作为洗脱剂 纯化残余物。再次通过制备硅胶柱色谱法用CHCl3/MeOH(5∶1)作为洗 脱剂纯化油，产生N-[4-(2-{4-[(亚氨基甲基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑 -2-基]乙酰胺(110mg)，为淡棕色油。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.81-3.01(4H，m)， 6.71(1H，s)，7.09-8.00(7H，m)，12.07(1H，s).
MS：289(M+H)+
制备实施例58：合成N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
将N-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)亚氨基硫代氨 基甲酸甲酯氢碘酸盐(100mg)，肼一水合物(0.0525ml)和THF(3ml) 的混合物在室温下搅拌95小时。滤去沉淀。真空浓缩滤液。通过制 备硅胶色谱法用CHCl3/MeOH(10∶1)作为洗脱剂纯化残余物，获得 N-{4-[2-(4-{[肼基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺(62.7mg)，为淡粉色固体。
mp.216.5-218℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.92(4H，m)，6.75(1H，s)， 7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，8.88(1H，brs)，12.07(1H， brs).
MS：319(M+H)+
制备实施例59：合成N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]乙 基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
步骤1
以类似于制备实施例53步骤5的方式由N-(4-{2-[4-(羟基甲基) 苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺制备N-(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙 基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺。
mp.145-146℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.82-2.99(4H，m)， 4.72(2H，s)，6.73(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)， 12.08(1H，brs).
MS：295(M+H)+
步骤2
合并NaCN(115mg)，KI(130mg)和水(1.8ml)，然后在0℃下将 N-(4-{2-[4-(氯甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(230mg)在 DMF(7ml)中的溶液滴加到混合物中。将反应混合物在室温下搅拌19 小时，倒入水中，用CHCl3萃取。用盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。用乙醚洗涤残余固体以获得N-(4-{2-[4-(氰基甲基) 苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(149.1mg)，为无色固体。
mp.160-161℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.82-2.97(4H，m)， 3.97(2H，s)，6.73(1H，s)，7.21(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)， 12.08(1H，brs).
MS：286(M+H)+
步骤3
将N-(4-{2-[4-(氰基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(600 mg)溶解在MeOH(5ml)和CHCl3(5ml)中，然后在0℃下在搅拌下鼓 泡HCl气体5分钟。将反应混合物静置17小时，真空浓缩。用乙醚 洗涤残余固体以获得2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基) 乙亚氨酸甲酯盐酸盐(632.5mg)，为灰白色固体。
mp.77-78℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.88(4H，s)，4.92(6H， brs)，6.75(1H，s)，7.10-7.20(4H，m)，12.11(1H，brs).
MS：318(M+H)+游离
步骤4
将2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙亚氨酸甲酯 盐酸盐(600mg)溶解在EtOH(12ml)中。然后向溶液中加入在甲醇 (2ml)中的氯化铵(136mg)和氨。将反应混合物在N2气氛下回流4小 时。在冷却至室温后，真空过滤混悬液。真空浓缩滤液，用EtOH/ 二乙醚固化残余物，获得N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]乙 基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐(338.6mg)，为灰白色固体。
mp.190.5-192℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.89(4H，m)，3.68(2H，s)， 6.74(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz).
MS：303(M+H)+游离
步骤5
将N-(4-{2-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙 酰胺盐酸盐(67mg)溶解在水(1ml)和CH3CN(1ml)中。用饱和 NaHCO3使溶液变为碱性(pH＝8)，真空浓缩。通过制备NH硅胶色谱 法用CH3CN/水(7∶3)作为洗脱剂纯化残余物，获得N-(4-{2-[4-(2-氨 基-2-亚氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(26mg)，为灰白 色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.89(4H，m)，3.59(2H，s)， 6.72(1H，s)，7.20(2H，d，J＝8.0Hz)，7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，9.38(3H，brs)。
MS：303(M+H)+
制备实施例60：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
在N2气氛下将N-{5-[4-(甲硫基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{5-[4-(甲硫基)苄基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯 基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(Z∶E＝2∶1)(570mg)的混合物溶 解在CH2Cl2(6ml)中。在0℃下将间-CPBA(254mg)逐份加入溶液。 将反应混合物在室温下搅拌1.5小时，稀释在MeOH/CHCl3中。用 1N-Na2CO3，水和盐水洗涤有机溶液，用MgSO4干燥，真空浓缩以获 得N-{5-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻 唑-2-基}乙酰胺和N-{5-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-4-[(E)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(Z∶E＝2∶1)(282.8mg)的混合物，为 黄色无定形物质。
Z∶E＝2∶1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3Hx2/3，s)，2.13(3Hx1/3，s)， 2.71(3H，s)，4.18(2Hx2/3，s)，4.44(2Hx1/3，s)，6.73(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)， 6.87(1Hx2/3，d，J＝12.5Hz)，7.34(1Hx1/3，d，J＝15.5Hz)，7.41-8.17(7/3H， m)，7.41(2Hx2/3，d，J＝8.0Hz)，7.50(2Hx1/3，d，J＝8.0Hz)，7.63(2Hx2/3，d， J＝8.0Hz)，7.93(2Hx1/3，d，J＝8.0Hz)，8.14(2Hx2/3，d，J＝8.0Hz)， 8.22(2Hx1/3，d，J＝8.0Hz)，11.89(1Hx2/3，s)，12.20(1Hx1/3，s).
MS：442(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例45步骤6的方式制备N-{4-[2-(4-氨基苯基) 乙基]-5-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.62-2.84(4H，m)， 2.70(3H，s)，3.94(2H，s)，4.85(2H，s)，6.46(2H，d，J＝8.5Hz)，6.77(2H，d， J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.58(2H，d，J＝8.5Hz)，12.00(1H，s).
MS：414(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(甲基亚磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基) 双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)，2.08(3H，s)， 2.69(3H，s)，2.86(4H，s)，3.98(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d， J＝8.0Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.0Hz)，9.95(1H，s)， 11.43(1H，s)，12.02(1H，s).
MS：656(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例48步骤2的方式制备标题化合物。
mp.159.5-161℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，2.44(3H，s)，2.79(4H，s)， 3.86(2H，s)，6.78(2H，d，J＝8.5Hz)，7.02(2H，d，J＝8.5Hz)，7.04(2H，d， J＝8.5Hz)，7.30(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：440(M+H)+
制备实施例61：合成N-{4-[4-(3-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}丙基) 苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
在0℃向4-{[4-(甲硫基)苯基]乙酰基}苯甲酸甲酯(5g)在二氯甲 烷(250ml)中的溶液中加入乙酸(0.65ml)和过溴化溴化吡啶鎓，将混 合物在相同温度下搅拌1小时。将反应混合物倒入水(250ml)并用乙 酸乙酯(250ml)萃取。用水和盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥并蒸 发。用二异丙基乙醚洗涤残余物并通过过滤收集以获得4-{2-溴[4-(甲 硫基)苯基]乙酰基}苯甲酸甲酯，为灰白色固体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.47(3H，s)，3.94(3H，s)，6.33(3H，s)， 7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(2H，d，J＝8.5Hz).
步骤2
以类似于制备实施例46步骤2的方式制备4-{2-氨基-5-[4-(甲硫 基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.47(3H，s)，3.83(3H，s)， 7.08-7.32(4H，m)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：357.1(M+H)+
步骤3
向4-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯甲酸甲酯(100 mg)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中逐份加入氢化铝锂(21.3mg)，将混 合物在20℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(10ml) 和水(3ml)。通过过滤去除获得的沉淀，用盐水洗涤滤液，通过硫酸 钠干燥并蒸发以获得(4-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯 基)甲醇，为黄色固体，将其用作下一反应的粗制品。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.46(3H，s)，4.46(2H，d，J＝6.0Hz)， 5.17(t，1H，J＝5.5Hz)，7.13(d，2H，J＝5.5Hz)，7.17(d，2H，J＝5.5Hz)，7.20(d， 2H，J＝8.5Hz)，7.34(d，2H，J＝8.5Hz).
MS：329.2(M+H)+
步骤4
在0℃下向(4-{2-氨基-5-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)甲 醇(89.3mg)在二氯甲烷(1ml)中的混悬液中加入吡啶(0.11ml)和乙 酰氯(42.5μl)，将混合物在相同温度下搅拌1小时。向反应混合物中 加入1N-盐酸(10ml)，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取混合物。用水和 盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥并蒸发以获得粗制绿色固体(77.6 mg)。在0℃下向粗制绿色固体在二氯甲烷(3ml)中的溶液中加入3- 氯过苯甲酸(80.7mg)，将混合物在20℃下搅拌2小时。向反应混合 物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)，用乙酸乙酯(20ml×2)萃取混 合物，用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，蒸发以获得4-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苄基乙酸酯，为棕色固体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.77(3H，s)，2.14(3H，s)，3.10(3H，s)， 5.12(2H，s)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d， J＝8.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，11.1(1H，brs).
MS：467.0(M+Na)+
步骤5
在20℃下向4-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4- 基}苄基乙酸酯(1.218g)在甲醇(24ml)中的混悬液中加入碳酸钾(379 mg)，将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入0.1N-盐酸(27.4ml)， 用氯仿(500ml)萃取混合物，通过硫酸镁干燥并蒸发以获得 N-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.87(3H，s)，3.09(3H，s)，4.72(2H，s)， 7.31(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.51(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.87(2H，d，J＝8.5Hz)，10.83(1H，brs).
MS：425.0(M+Na)+
步骤6
在20℃在N2气氛下向N-{4-[4-(羟基甲基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基) 苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(867.4mg)在甲醇(0.6ml)和氯仿(10 ml)中的溶液中加入氧化锰(IV)(6.65g)，搅拌混合物19小时。将反应 混合物通过硅藻土垫过滤。蒸发滤液以获得N-{4-(4-甲酰基苯 基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，为黄色固体，将其 作为粗制品用于下一反应。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.20(3H，s)，3.26(3H，s)，7.63(2H，d， J＝8.5Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.92(2H，d， J＝8.5Hz)，10.00(1H，s)，12.5(1H，brs).
步骤7
在20℃下向N-{4-(4-甲酰基苯基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑 -2-基}乙酰胺(360mg)在氯仿(7ml)中的混悬液中加入(乙酯基亚甲 基)三苯基正膦(626mg)，搅拌混合物1小时。蒸发反应混合物。通过 柱色谱法在硅胶(150ml)上用己烷/乙酸乙酯(1∶1-1∶2)作为洗脱剂纯 化残余物，获得(2E)-3-(4-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻 唑-4-基}苯基)丙烯酸乙酯，为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.93(3H，s)， 3.10(3H，s)，4.28(2H，q，J＝7.0Hz)，6.45(1H，d，J＝16.1Hz)，7.48(4H，s)， 7.54(2H，d，J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝16.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.5Hz)， 10.39(1H，s).
MS：493.1(M+Na)+
步骤8
在0℃将(2E)-3-(4-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑 -4-基}苯基)丙烯酸乙酯(306.5mg)在四氢呋喃(3ml)中的混悬液中逐 份加入氢硼化锂(271mg)，在20℃下搅拌混合物6.5小时。在0℃下 将反应混合物倒入饱和氯化铵水溶液(50ml)和氯仿(50ml)的混合物 中。分离有机层，通过硫酸镁干燥并蒸发以获得粗制黄色固体(300 mg)。通过柱色谱法在硅胶(80ml)上用己烷/乙酸乙酯(1∶2-1∶5)作为洗 脱剂纯化残余物以获得N-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.71(3H，s)，1.80-1.99(2H，m)， 2.61-2.82(2H，m)，3.09(3H，s)，3.69(2H，dd，J＝6.0，10.0Hz)，7.17(2H，d， J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d， J＝8.5Hz)，11.1(1H，s).
MS：431.20(M+1)+
步骤9
在0℃向N-{4-[4-(3-羟基丙基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻 唑-2-基}乙酰胺(75mg)在四氢呋喃(0.7ml)中的溶液中加入三苯膦 (68.5mg)和四溴化碳(86.7mg)，将混合物在20℃搅拌1小时。通过 制备薄层色谱法在硅胶上用己烷/乙酸乙酯(1∶2)作为洗脱剂纯化反 应混合物，获得N-{4-[4-(3-溴丙基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3- 噻唑-2-基}乙酰胺，为无色油。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.67(3H，s)，2.08-2.28(2H，m)， 2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.10(3H，s)，3.41(2H，t，J＝6.5Hz)，7.18(2H，d， J＝8.0Hz)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.87(2H，d， J＝8.5Hz)，11.1(1H，s).
MS：515.0(M+Na)+
步骤10
向N-{4-[4-(3-溴丙基)苯基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺(82mg)在N，N-二甲基甲酰胺(0.82ml)中的溶液中加入苯邻 二甲酰亚胺钾盐(30.8mg)，将混合物在50℃下搅拌2小时。将反应 混合物冷却至20℃，然后将水加入反应混合物，用乙酸乙酯萃取混 合物，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发以获得粗制物质(92.0mg)。 通过制备薄层色谱法在硅胶上纯化粗制物，获得N-{4-{4-[3-(1，3-二氧 代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]苯基}-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻 唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.72(3H，s)，1.90-2.13(2H，m)， 2.60-2.79(2H，m)，3.09(3H，s)，3.74(2H，t，J＝7.3Hz)，7.18(2H，d， J＝8.0Hz)，7.37(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.66-7.78(2H，m)， 7.80-7.92(4H，m)，11.0(1H，s).
MS：582.1(M+Na)+
步骤11
在50℃下向N-{4-{4-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙 基]苯基}-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(53.2mg)在乙 腈(0.5ml)中的溶液中加入肼一水合物(46.1μl)，将混合物在50℃下 搅拌30分钟。蒸发挥发物。向混合物中加入氯仿(1ml)，通过过滤 去除不溶性物质。通过制备薄层色谱法在NH硅胶上用氯仿/甲醇 (10∶1)作为洗脱剂纯化滤液，获得N-{4-[4-(3-氨基丙基)苯基]-5-[4-(甲 磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，为黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.69(3H，s)，1.69-1.88(2H，m)， 2.60-2.74(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.0Hz)，3.09(3H，s)，7.15(2H，d， J＝8.5Hz)，7.36(2H，d，J＝8.5Hz)，7.53(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d， J＝8.5Hz).
MS：428.2(M-H)-
步骤12
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备((E)-{[3-(4-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}苯基)丙基]氨基}亚甲基)双 氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.50(9H，s)，1.87-1.97(2H， m)，2.01(3H，s)，2.69(2H，t，J＝8.1Hz)，3.09(3H，s)，3.41-3.54(2H，m)， 7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.54(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.87(2H，d，J＝8.4Hz)，8.38(1H，t，J＝5.1Hz)，9.87(1H，brs)，11.5(1H，s).
MS：694.2(M+Na)+
步骤13
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.72-1.85(2H，m)，2.19(3H，s)， 2.58-2.66(2H，m)，3.08-3.18(2H，m)，3.25(3H，s)，6.65-7.58(4H，brs)， 7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(2H，d，J＝8.1Hz)，7.56(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.67(1H，t，J＝5.1Hz)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，12.4(1H，s).
MS：472.1(M+H)+游离
制备实施例62：合成N-{4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙 基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
以类似于制备实施例53步骤1的方式由N-{5-[4-(甲硫基)苯基]-4- 甲酰基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备4-((E)-2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲硫 基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3Hx1/3，s)，2.19(3Hx2/3，s)， 2.54(3H，s)，3.85(3H，s)，6.55(1Hx1/3，d，J＝12.6Hz)，6.73(1Hx1/3，d， J＝12.6Hz)，7.17-7.72(8H+2Hx2/3，m)，7.84(2Hx1/3，d，J＝8.5Hz)， 7.93(2Hx2/3，d，J＝8.5Hz)，12.31(1H，brs).
MS：423.1(M-H)-
步骤2
以类似于制备实施例32步骤2的方式制备4-((E)-2-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙烯基)苯甲酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3Hx1/5，s)，2.21(3Hx4/5，s)， 3.24(3Hx1/5，s)，3.30(3Hx4/5，s)，3.84(3Hx1/5，s)，3.85(3Hx4/5，s)， 6.64(1Hx1/5，d，J＝12.6Hz)，6.81(1Hx1/5，d，J＝12.6Hz)，7.31(1Hx4/5，d， J＝15.6Hz)，7.52(1Hx4/5，d，J＝15.6Hz)，7.30-8.11(8H，m)，12.24(1Hx1/5， s)，12.49(1Hx4/5，s).
MS：479.0(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例45步骤6的方式制备4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯甲酸甲酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.31(3H，s)，2.97-3.07(4H，m)， 3.08(3H，s)，3.91(3H，s)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)， 7.87(4H，d，J＝8.1Hz)，8.75(1H，s).
MS：481.0(M+Na)+
步骤4
以类似于制备实施例53步骤4的方式制备N-{4-{2-[4-(羟基甲基) 苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.96(4H，s)，3.24(3H，s)， 4.43(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.50(2H，d， J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)，12.33(1H，s).
MS：453.1(M+Na)+
步骤5
在氮气氛下合并N-{4-{2-[4-(羟基甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰 基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(100mg)，N-羟基苯邻二甲酰亚胺 (39.8mg)，三苯膦(64mg)和四氢呋喃(2ml)，然后在0℃下将偶氮 二羧酸二乙酯(在甲苯中40wt％溶液)(0.111ml)加入溶液，将混合物 在20℃搅拌5小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯 仿萃取。用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过制 备薄层色谱法在硅胶上用氯仿/甲醇(30∶1)作为洗脱剂纯化粗制物， 获得N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基} 苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，为黄色泡沫。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.30(3H，s)，2.95-3.00(4H，m)，3.09(3H， s)，5.15(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)，7.21-7.92(10H，m)，9.31(1H，brs).
MS：598.1(M+Na)+，574.0(M-H)-
步骤6
在N2气氛下向N-{4-[2-(4-{[(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2- 基)氧基]甲基}苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺(116.8mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.1ml)中的溶液中加入甲肼 (11.9μl)，将混合物在20℃搅拌4小时。将反应混合物真空浓缩。将 乙酸乙酯加入残余物，滤去沉淀。真空浓缩滤液以获得粗制黄色固体 (105.1mg)。通过制备薄层色谱法在硅胶上用氯仿/甲醇(30∶1)作为洗 脱剂纯化粗制物，获得淡黄色粉末。用乙腈洗涤获得的粉末，通过过 滤收集沉淀，获得N-{4-(2-{4-[(氨基氧基)甲基]苯基}乙基)-5-[4-(甲磺 酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(8.4mg)，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.91-3.02(4H，m)， 3.24(3H，s)，4.51(2H，s)，5.98(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz)，7.19(2H，d， J＝8.1Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.1Hz)，12.33(1H，brs).
MS：468.0(M+H)+
制备实施例63：合成N-{4-{2-[4-({[氨基(亚氨基)甲基]氨基}甲 基)苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
类似于制备实施例61步骤9的方式，由N-(4-[2-{4-(羟基甲基) 苯基}乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺制备 N-{4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.90-3.10(4H，m)， 3.23(3H，s)，4.67(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.1Hz)，7.31(2H，d，J＝8.1Hz)， 7.48(2H，d，J＝8.4Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，12.33(21H，s).
MS：491.0(M-H)-
步骤2
向N-{4-{2-[4-(溴甲基)苯基]乙基}-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑 -2-基}乙酰胺(70mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1ml)中的溶液中加入二 甲酰亚胺钠盐(13.5mg)，在20℃下搅拌混合物10分钟。向反应混合 物中加入水，用乙酸乙酯萃取混合物，用水洗涤两次，通过硫酸镁干 燥，蒸发以获得粗制二甲酰亚胺化合物。将二甲酰亚胺化合物悬浮在 浓盐酸(200μl)，乙醇(2ml)和甲醇(0.5ml)中。将反应混合物在20℃ 下搅拌3小时，然后在50℃下搅拌3小时。蒸发挥发物。向残余物 中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取混合物，通过硫酸镁干燥并 蒸发以提供粗制N-{4-(2-{4-[氨基甲基]苯基}乙基)-5-[4-(甲磺酰基)苯 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺，其用作下一反应的粗制物。
MS：428.8(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备((E)-{[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苄基]氨基}亚甲基)双 氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.48(9H，s)，1.51(9H，s)，2.30(3H，s)， 2.98(4H，s)，3.08(3H，s)，4.57(2H，d，J＝5.1Hz)，7.04(2H，d，J＝8.1Hz)， 7.17(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，7.91(2H，d，J＝8.4Hz)， 8.54(1H，t，J＝5.1Hz)，8.79(1H，s)，11.53(1H，s).
MS：672.2(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.90-3.05(4H，m)， 3.25(3H，s)，4.31(2H，d，J＝6.2Hz)，6.65-7.73(4H，brs)，7.14(2H，d， J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.52(2H，d，J＝8.4Hz)，7.93(2H，d， J＝8.4Hz)，12.35(1H，s).
MS：506.0(M-H)-
制备实施例64：合成4-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例47步骤2的方式由3-(4-碘苯基)丙酸乙酯制 备4-(4-碘苯基)-2-氧代丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，2.90(2H，t， J＝7.5Hz)，3.15(2H，t，J＝7.5Hz)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，6.96(2H，d， J＝8.0Hz)，7.61(8.5Hz).
MS：331.0(M-H)-
步骤2
以类似于制备实施例46步骤1的方式制备3-溴-4-(4-碘苯基)-2- 氧代丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，3.19(1H，dd，J＝7.5， 14.6Hz)，3.47(1H，dd，J＝7.5，14.6Hz)，4.36(2H，q，J＝7.0Hz)，5.21(1H，dd， J＝7.5，7.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.65(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：369.2
步骤3
将3-溴-4-(4-碘苯基)-2-氧代丁酸乙酯(1.32g)溶解在乙醇(26ml) 中，然后将硫脲(244mg)加入溶液。在氮气氛下将反应混合物回流1 小时。真空蒸发冷却的反应混合物。用二乙醚研磨粗制物质，获得 2-氨基-5-(4-碘苄基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐，为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，4.28(2H，q， J＝7.0Hz)，4.31(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.69(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：389.0(M+H)+，411.0(M+Na)+
步骤4
在氮气氛下将2-氨基-5-(4-碘苄基)-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯氢溴酸盐 (1.386g)溶解在二氯甲烷(14ml)中。然后，在0℃下将吡啶(0.765ml) 和乙酰氯(0.336ml)滴加到溶液中。将反应混合物在20℃搅拌1小时。 然后用1N-盐酸，水和盐水洗涤有机溶液，通过硫酸镁干燥并真空浓 缩。用二异丙基醚洗涤残余物，获得2-(乙酰氨基)-5-(4-碘苄基)-1，3- 噻唑-4-羧酸乙酯，为白色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.09(3H，s)， 4.26(2H，q，J＝7.0Hz)，4.43(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67(2H，d， J＝8.0Hz)，12.44(1H，s).
MS：431.0(M+H)+，453.0(M+Na)+
步骤5
以类似于制备实施46步骤4的方式制备N-[4-甲酰基-5-(4-碘苄 基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，4.48(2H，s)，7.11(2H，d， J＝8.5Hz)，7.68(2H，d，J＝8.5Hz)，10.00(1H，s).
MS：409.0(M+Na)+
步骤6
以类似于制备实施45步骤5的方式制备N-{5-(4-碘苄基)-4-[2-(4- 硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.07(3Hx2/3，s)，2.15(3Hx1/3，s)， 3.96(2Hx2/3，s)，4.12(2Hx1/3，s)，6.63(1Hx2/3，d，J＝12.6Hz)， 6.70(1Hx2/3，d，J＝12.6Hz)，6.94(2Hx2/3，d，J＝8.0Hz)，6.99(2Hx1/3，d， J＝8.0Hz)，7.12(1Hx1/3，d，J＝15.6Hz)，7.25(1Hx1/3，d，J＝15.6Hz)， 7.39(2Hx2/3，d，J＝9.0Hz)，7.56(2Hx1/3，d，J＝8.5Hz)，7.62(2Hx2/3，d， J＝8.0Hz)，7.65(2Hx1/3，d，J＝8.5Hz)，8.00(2Hx2/3，d， J＝8.5Hz)，8.22(2Hx1/3，d，J＝8.5Hz)，9.85(1Hx1/3，s)，10.18(1Hx2/3，s).
MS：528.0(M+H)+
步骤7
向甲醇(2.8ml)和N，N-二甲基甲酰胺(5.5ml)中的N-{5-(4-碘苄 基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{5-(4-碘 苄基)-4-[(E)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(Z∶E＝2∶1) (558.2mg)的混合物溶液中加入乙酸钯(II)(49.6mg)，1，3-双(二苯基膦) 丙烷(109mg)和三乙胺(308μl)。在25℃下将一氧化碳气体鼓泡通过 溶液30分钟。然后将反应混合物在70℃在一氧化碳气氛下搅拌6 小时。将反应混合物冷却至25℃，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤， 通过硫酸镁干燥，蒸发以获得粗制黄色泡沫(645mg)。通过快速柱色 谱法在硅胶上用甲苯/乙酸乙酯(2∶1-3∶2)作为洗脱剂纯化粗制泡沫， 用乙醚研磨以获得N-{5-(4-(甲氧羰基)苄基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙 烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺和N-{5-(4-(甲氧羰基)苄基)-4-[(E)-2-(4-硝 基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(Z∶E＝2∶3)的混合物，为黄色固 体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.09(3Hx2/5，s)，2.20(3Hx3/5，s)， 3.91(3H，s)，4.10(2Hx2/5，s)，4.25(2Hx3/5，s)，7.27(2Hx2/5，s)， 7.14(1Hx3/5，d，J＝15.6Hz)，7.25(2Hx2/5，d，J＝9.0Hz)，7.29(1Hx3/5，d， J＝15.6Hz)，7.31(2Hx3/5，d，J＝8.5Hz)，7.38(2Hx2/5，d，J＝9.0Hz)， 7.57(2Hx3/5，d，J＝8.5Hz)，7.97(2Hx2/5，d，J＝8.5Hz)，7.99(2Hx2/5，d， J＝9.0Hz)，8.00(2Hx3/5，d，J＝8.5Hz)，8.20(2Hx3/5，d，J＝9.0Hz)， 9.55(1Hx3/5，brs)，10.11(1Hx2/5，brs).
MS：460.1(M+Na)+
步骤8
以类似于制备实施例45步骤6的方式制备4-({2-(乙酰氨 基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.20(3H，s)，2.80(4H，s)，3.40-3.67(2H， m)，3.83(2H，s)，3.90(3H，s)，6.57(2H，d，J＝8.5Hz)，6.84(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，8.96(1H，brs).
MS：410.2(M+H)+，432.2(M+Na)+
步骤9
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备4-[(2-(乙酰氨 基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基)亚氨基]甲基}氨基) 苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，2.20(2H，s)， 2.83(4H，s)，3.88(2H，s)，3.89(3H，s)，7.03(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d， J＝8.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.0Hz)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，9.09(1H，brs)， 10.24(1H，s)，11.64(1H，s).
MS：652.3(M+H)+，652.3(M+Na)+
步骤10
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，3.83(3H，s)， 3.96-4.10(2H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28(2H， d，J＝8.5Hz)，7.35(4H，s)，7.89(2H，d，J＝8.0Hz)，9.71(1H，s)，12.01(1H，s).
MS：452.2(M+H)-游离
制备实施例65：合成4-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基苯甲酰胺盐酸 盐
步骤1
以类似于制备实施例52步骤1的方式由制备实施例64步骤8中 获得的化合物制备4-{[2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基} 乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.52(9H，s)，2.23(3H，s)，2.81(4H，s)， 3.86(2H，s)，3.90(3H，s)，6.93(2H，d，J＝8.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.19(2H，d，J＝8.0Hz)，7.91(2H，d，J＝8.5Hz)，8.48-9.69(1H，brs).
MS：510.2(M+H)+，532.3(M+Na)+
步骤2
合并4-{[2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙 基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲酸甲酯(287.7mg)，1N-氢氧化钠(1.41 ml)和乙醇(2.9ml)，将混合物回流3小时。在冷却至25℃后，真空 去除有机溶剂。用1N-盐酸(pH＝4)酸化水溶液，真空过滤沉淀以获 得312.5mg淡黄色固体。在氮气氛下将固体溶解在吡啶(4.3ml)中， 然后在0℃下将乙酰氯(0.12ml)滴加到溶液中。将反应混合物在25℃ 搅拌3小时，真空去除吡啶。将残余物悬浮在水中，用1N-盐酸酸化。 真空收集沉淀。用水和二乙醚洗涤固体以获得4-{[2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]甲基}苯甲 酸，为淡黄色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，2.08(3H，s)， 2.70-2.90(4H，m)，3.92(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.4Hz)，7.10(2H，d， J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)，9.24(1H，s)， 12.00(1H，s)，12.84(1H，brs).
MS：494.4(M-H)-
步骤3
向4-{[2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3- 噻唑-5-基]甲基}苯甲酸(50mg)在0.5ml二氯甲烷中的溶液中加入甲 胺盐酸盐(10.7mg)，1-羟基苯并三唑(20.4mg)和1-乙基-3-(3-二甲基 氨基丙基)碳二亚胺(55.3μl)，然后将混合物在25℃下搅拌3小时。 将反应混合物用10ml氯仿稀释并用水和盐水洗涤。通过硫酸镁干燥 有机层，真空蒸发。用乙酸乙酯和二异丙基醚研磨残余物，通过过滤 收集，获得{4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻 唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.51(9H，s)，2.23(3H，s)，2.83(4H，s)， 2.95(3H，s)，3.09(3H，s)，3.82(2H，s)，6.47-6.81(1H，brs)，6.94(2H，d， J＝8.1Hz)，7.05(2H，d，J＝8.1Hz)，7.18(2H，d，J＝8.1Hz)，7.28(2H，d， J＝8.1Hz)，8.50-9.09(1H，brs).
MS：523.3(M+H)+，545.2(M+Na)+
步骤4
在0℃下合并{4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{4-[(二甲基氨基)羰基]苄 基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(39.1mg)和三氟乙酸 (1ml)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时，真空浓缩。将残余物加 入氯仿(20ml)和1N-氢氧化钠(10ml)。分离有机层，用硫酸镁干燥， 蒸发，获得黄色油(33.3mg)。在氮气氛下合并粗制黄色油，N，N ’-双(叔 丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(45.8mg)和四氢呋喃(0.5ml)，将混合物 在25℃下搅拌34小时。向反应混合物中加入N，N’-双(叔丁氧羰 基)-1H-吡唑-1-甲脒(11mg)，将混合物在50℃下搅拌3小时。然后 真空浓缩混合物。通过制备薄层色谱法在硅胶上用氯仿/甲醇(20∶1) 作为洗脱剂纯化残余物，获得[(E)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{4-[(二甲基 氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸 二叔丁酯，为无色油(12.9mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.21(3H，s)， 2.85(4H，s)，2.96(3H，brs)，3.08(3H，brs)，3.86(2H，s)，7.06(2H，d， J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d， J＝8.5Hz)，8.81-9.21(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：665.3(M+H)+，687.2(M+Na)+
步骤5
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.86(4H，s)，2.88(3H，s)， 2.96(3H，s)，3.97(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)， 7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.34(4H，s)，9.70(1H，s)， 12.01(1H，s).
MS：465.2(M+H)+游离
制备实施例66：合成4-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例65步骤3的方式由在制备实施例65步骤2 中获得的化合物制备{4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{4-[(甲基氨基)羰基]苄 基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.52(9H，s)，2.23(3H，s)，2.78-2.89(4H， m)，3.00(3H，d，J＝4.8Hz)，3.83(2H，s)，6.20(2H，d，J＝4.8Hz)， 6.36-6.78(1H，brs)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.05(2H，d，J＝8.4Hz)，7.18(2H， d，J＝8.4Hz)，7.63(2H，d，J＝8.4Hz)，8.60-9.09(1H，brs).
MS：509.2(M+H)+，531.2(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例65步骤4的方式制备[(E)-({4-[2-(2-(乙酰氨 基)-5-{4-[(甲基氨基)羰基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲 基]双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，2.22(3H，s)， 2.83(4H，s)，2.99(3H，d，J＝4.8Hz)，3.86(2H，s)，6.16(1H，d，J＝4.0Hz)， 7.01(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.66(2H，d，J＝8.4Hz)，8.77-9.10(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.62(1H，s).
MS：651.3(M+H)+，673.3(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.76(3H，d，J＝4.8Hz)， 2.86(4H，s)，3.98(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)， 7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(4H，s)，7.74(2H，d，J＝8.1Hz)，8.38(2H，d， J＝4.4Hz)，9.62(1H，s)，11.99(1H，s).
MS：451.3(M+H)-游离
制备实施例67：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺二盐酸盐
步骤1
向N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(500 mg)在乙酸(3ml)中的溶液中加入二甲基胺盐酸盐(169mg)和低聚 甲醛(62.2mg)，将混合物在100℃(浴温)搅拌2小时。真空去除溶 剂，用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物调节至pH＝9，用乙酸乙酯萃取。 用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥并蒸发。通过快速柱色谱法在硅 胶上用二氯甲烷/甲醇(100∶1)→(20∶1)作为洗脱剂纯化粗制化合物， 获得N-{5-[(二甲基氨基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑 -2-基}乙酰胺，为黄色无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.26(6H，s)，3.47(2H，s)， 6.63(1H，d，J＝12.6Hz)，6.70(1H，d，J＝12.6Hz)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)， 8.03(2H，d，J＝9.0Hz)，10.20(1H，brs).
MS：347(M+H)+，369(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例45步骤6的方式制备N-{4-[2-(4-氨基苯基) 乙基]-5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.19(6H，s)，2.23(3H，s)，2.80(4H，s)， 3.30(2H，s)，3.56(2H，s)，6.60(2H，d，J＝8.4Hz)，6.91(2H，d，J＝8.4Hz)， 8.54-8.84(1H，brs).
MS：317.2(M-H)-
步骤3
以类似于制备实施例45步骤7的方式制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨 基)-5-[(二甲基氨基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双 氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(6H，s)， 2.22(3H，s)，2.87(4H，s)，3.36(2H，s)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d， J＝8.5Hz)，8.89-9.97(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：561.3(M+H)+，583.3(M+Na)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.66(3H，s)，2.68(3H，s)， 2.96(4H，s)，4.37(2H，d，J＝4.8Hz)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.32(2H，d， J＝8.4Hz)，7.51(4H，s)，10.08(1H，s)，10.64(1H，t，J＝4.8Hz)，12.33(1H，s).
MS：361.1(M+H)+
制备实施例68：合成N-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲 基]-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备N-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲 基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(6H，s)，2.34-2.59(4H，m)， 3.41-3.53(2H，m)，3.56(2H，s)，3.58-3.69(2H，m)，6.62(1H，d，J＝12.6Hz)， 6.68(1H，d，J＝12.6Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(2H，d，J＝9.0Hz)， 10.18(1H，s).
MS：452.0(M+Na)+
步骤2
在氮气氛下合并N-{5-[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝 基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(1080mg)，甲醇(2ml)，四氢 呋喃(2ml)，乙酸(0.3ml)和然后10％披钯碳(150mg)。将混合物在3 atm氢下在25℃搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，真 空浓缩滤液以获得粗制物质(192.3mg)。向残余物中加入饱和碳酸氢 钠水溶液，然后用氯仿萃取混合物。用盐水洗涤有机层，通过MgSO4干燥，真空浓缩以获得粉红色无定形物质(124.7mg)。在氮气氛下合 并粉红色无定形物质(124.7mg)，N，N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲 脒(93.6mg)和四氢呋喃(2ml)。将反应混合物在25℃搅拌14小时， 真空浓缩。通过制备薄层色谱法在硅胶上用氯仿/甲醇(20∶1)作为洗 脱剂纯化残余物，获得((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[(4-乙酰基-1-哌嗪 基)甲基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁 酯，为无色油(121.1mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.06(3H，s)， 2.24(3H，s)，2.20-2.32(2H，m)，2.33-2.44(2H，m)，2.74-2.96(4H，m)， 3.30-3.45(4H，m)，3.52-3.65(2H，m)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d， J＝8.5Hz)，8.85-10.17(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：644.3(M+H)+，666.1(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.03(3H，s)，2.16(3H，s)， 2.75-3.15(8H，m)，3.16-3.63(4H，m)，4.40(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)， 7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.49(4H，s)，10.07(1H，s)，11.29(1H，brs)， 12.33(1H，s)
MS：444.2(M+H)+游离
制备实施例69：合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-{[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺二盐酸 盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备N-{5-{[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲 基}-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.54-2.66(4H，m)，2.80(3H， s)，3.19-3.34(4H，m)，3.58(2H，s)，6.61(1H，d，J＝12.1Hz)，6.69(1H，d， J＝12.1Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.04(2H，d，J＝8.5Hz)，10.09(1H，s).
MS：467.2(M+H)+，488.1(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例68步骤2的方式制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨 基)-5-{[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基) 亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)， 2.41-2.56(4H，m)，2.76(3H，s)，2.80-2.89(4H，m)，3.12-3.27(4H，m)， 3.42(2H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.57-9.61(1H， brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：680.3(M+H)-，702.2(M+Na)-
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(pppm)：2.16(3H，s)，2.97(4H，s)，3.00(3H，s)， 3.05-3.28(4H，m)，3.28-3.48(2H，m)，3.59-3.81(2H，m)，4.35-4.60(2H， brs)，7.16(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(2H，d，J＝8.1Hz)，7.39(4H，s)，9.84(1H，s)， 10.64-10.89(1H，brs)，12.34(1H，s).
MS：480.1(M+H)-游离
制备实施例70：合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-(4-硫代吗啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备N-[4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯 基]-5-(4-硫代吗啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.57-2.86(8H，m)，3.53(2H， s)，6.62(1H，d，J＝12.6Hz)，6.68(1H，d，J＝12.6Hz)，7.43(2H，d，J＝9.0Hz)， 8.0332(2H，d，J＝9.0Hz)，10.16(1H，s).
MS：405.1(M+H)+，427.1(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例68步骤2的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-(4-硫代吗啉基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双 氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)， 2.63(8H，s)，2.80-2.90(4H，m)，3.39(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.45(2H，d，J＝8.5Hz)，8.82-9.39(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：619.3(M+H)+，641.2(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.69-2.87(2H，m)， 2.97(4H，s)，3.02-3.19(4H，m)，3.48-3.61(2H，m)，4.42(2H，s)，7.15(2H，d， J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(4H，s)，9.86(1H，s)，1051-10.69(1H， brs)，12.34(1H，s).
MS：419.2(M+H)-游离
制备实施例71：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-羧酸制备 (4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3- 噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)， 2.72，2.85(3H，s)，2.89，2.98(3H，s)，3.16(4H，m)，4.01(2H，m)，7.07(2H， d，J＝8.2Hz)，7.32(2H，d，J＝8.2Hz)，7.87-7.95(1H，m)，9.21(1H，s)， 12.36(1H，s).
MS：490(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤2的方式制备2-(乙酰氨基)-4-[2-(4- 氨基苯基)乙基]-N-[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸 盐。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.85(3H，s)， 2.86-2.98(5H，m)，3.22(2H，dd，J＝8.9，5.3Hz)，4.01(2H，d，J＝5.3Hz)， 7.27(2H，d，J＝8.5Hz)，7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，t，J＝5.3Hz)， 10.15(2H，br)，12.38(1H，s).
MS：390(M+H)+游离
步骤3
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-({[2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} 苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)， 2.15(3H，s)，2.85(3H，s)，2.85-2.94(2H，m)，2.97(3H，s)，3.17-3.26(2H，m)， 4.00-4.04(2H，m)，7.19(1H，d，J＝8.0Hz)，7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.88(1H， t，J＝5.4Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.38(1H，s).
MS：632(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。白色粉 末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.84(3H，s)， 2.89-2.695(2H，m)，2.98(3H，s)，3.19-3.26(2H，m)，3.99(2H，m)，7.13(2H， d，J＝8.0Hz)，7.28(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(4H，br)，7.97(1H，br)，9.86(1H， s)，12.38(1H，s).
MS：432(M+H)+游离
制备实施例72：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-羧酸制备 (4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)-1，3- 噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.14(3H，s)， 2.55(2H，m)，2.73-2.94(8H，m)，3.14(2H，dd，J＝9.1，6.1Hz)，3.37(2H，m)， 7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，m)，9.21(1H，s)， 12.33(1H，s).
MS：504(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤2的方式制备2-(乙酰氨基)-4-[2-(4- 氨基苯基)乙基]-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸 盐。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.57(2H，m)， 2.81(3H，s)，2.84-2.98(5H，m)，3.20(2H，dd，J＝8.9，5.4Hz)，3.36(2H，dd， J＝12.8，7.1Hz)，7.26(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32(2H，d，J＝8.6Hz)，7.95(1H，t， J＝5.4Hz)，10.04(2H，br)，12.35(1H，br).
MS：403(M+H)+游离
步骤3
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-({[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} 苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)， 2.14(3H，s)，2.80(3H，s)，2.81-2.93(2H，m)，2.94(3H，s)，3.13-3.29(6H，m)， 3.34-3.43(2H，m)，7.17(2H，d)，7.42(2H，d)，7.89(1H，m)，9.93(1H，s)， 11.43(1H，s)，12.34(1H，m).
MS：646(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ9ppm)：2.16(3H，s)，2.56(2H，m)， 2.81(3H，s)，2.87-2.95(5H，m)，3.19(2H，m)，3.34(2H，m)，7.11-7.38(4H， m)，7.43(4H，s)，8.02(1H，m)，8.55(1H，br)，9.88(1H，br)，12.36(1H，s).
MS：445(M+H)+游离
制备实施例73：合成2-(乙酰氨基)-N-[2-(乙酰氨基)乙 基]-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-羧酸制备 (4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基] 乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，1.79(3H，s)， 2.14(3H，s)，2.84(2H，m)，3.16-3.22(6H，m)，7.06(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，7.99(2H，m)，9.21(1H，s)，12.33(1H，s).
MS：490(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤2的方式制备2-(乙酰氨基)-N-[2-(乙 酰氨基)乙基]-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.79(3H，s)，2.15(3H，s)， 2.90-2.98(2H，dd，J＝10.1，6.6Hz)，3.14-3.26(6H，m)，7.27(2H，d，J＝8.9 Hz)，7.32(2H，d，J＝8.9Hz)，7.97-8.06(2H，m)，10.18(2H，br)，12.35(1H， s).
MS：390(M+H)+游离
步骤3
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-({[2-(乙酰氨基)乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基] 亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)， 1.79(3H，s)，2.15(3H，s)，2.89(2H，m)，3.18(6H，m)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)， 7.42(2H，d，J＝8.0Hz)，7.95(2H，m)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.35(1H， s).
MS：632(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.79(9H，s)，2.16(9H，s)， 2.91(2H，m)，3.10-3.25(6H，m)，7.14(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.2 Hz)，7.42(4H，br)，7.97(1H，br)，8.08(1H，br)，9.83(1H，s)，12.36(1H，s).
MS：432(M+H)+游离
制备实施例74：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸 盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-羧酸制备 [4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[({2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-1，3-噻 唑-4-基}乙基)苯基]氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)， 2.79-2.89(5H，m)，3.05-3.32(6H，m)，7.04-7.14(3H，m)，7.33(2H，d，J＝8.3 Hz)，8.01(1H，br)，9.20(1H，s)，12.35(1H，s).
MS：526(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤2的方式制备2-(乙酰氨基)-4-[2-(4- 氨基苯基)乙基]-N-{2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸 盐。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.89(3H，s)， 2.89-3.27(8H，m)，7.12(1H，t，J＝5.7Hz)，7.24(2H，d，J＝8.5Hz)，7.32(2H， d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，t，J＝5.4Hz)，9.95(2H，br)，12.36(1H，s).
MS：425(M+H)+游离
步骤3
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰 氨基)-5-[({2-[(甲磺酰基)氨基]乙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基) 苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)， 2.15(3H，s)，2.80-2.97(5H，m)，3.00-3.14(2H，m)，3.15-3.30(4H，m)， 7.11(1H，m)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，8.01(1H，m)， 9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.37(1H，s).
MS：668(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
白色粉末
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.90-2.96(5H， m)，3.08(2H，m)，3.19-3.29(4H，q)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d， J＝8.3Hz)，7.43(4H，br)，8.07(1H，m)，9.87(1H，s)，12.38(1H，s).
MS：467(M+H)+游离
制备实施例75：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-N-甲基-1，3-噻唑-5- 酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由在制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[[3-(二甲基氨基)-3- 氧代丙基](甲基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基] 双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)， 2.14(3H，s)，2.56(2H，t，J＝7.3Hz)，2.78(3H，s)，2.84-2.88(6H，m)， 2.93(3H，s)，3.47(3H，m)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)， 9.92(1H，s)，11.43(1H，s)，12.34(1H，s).
MS：659(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.50-2.60(6H， m)，2.79(3H，s)，2.87(3H，s)，2.94(3H，s)，3.39-3.64(2H，m)，7.09-7.26(4H， m)，7.46(4H，br)，9.96(1H，s)，12.35(1H，s).
MS：460(M+H)+游离
制备实施例76：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-{3-[苄基(甲基)氨基]-3-氧代丙基}-1，3-噻唑-5-酰 胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由在制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[({3-[苄基(甲基)氨 基]-3-氧代丙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基) 双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.83(9H，s)，1.50(9H，s)， 1.98-2.15(3H，m)，2.60-2.63(2H，m)，2.80-2.90(5H，m)，3.17-3.21(2H，m)， 3.42-3.47(2H，m)，4.50-4.57(2H，m)，7.12-7.43(9H，m)，7.95(1H，m)， 9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.4(1H，s).
MS：722(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16，2.30(3H，s)，2.64(2H， m)，2.64(2H，m)，2.80-2.90(5H，m)，3.14-3.25(2H，m)，3.43-3.47(2H，m)， 4.51-4.57(2H，m)，7.08-7.42(9H，m)，8.02-8.04(1H，m)，9.83-9.87(1H，m)， 12.36(1H，m).
MS：522(M+H)+游离
制备实施例77：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[4-(二甲基氨基)-4-氧代丁基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[4-(二甲基氨 基)-4-氧代丁基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基} 双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)， 1.68(2H，tt，J＝6.8Hz)，2.14(3H，s)，2.30(2H，t，J＝6.8Hz)，2.80(3H，s)， 2.82-2.95(2H，m)，2.92(3H，s)，3.10-3.28(4H，m)，7.18(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，9.92(1H，s)，11.43(1H，br)，12.3(1H，br).
MS：682(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.69(2H，m)，2.16(2H，s)， 2.31(2H，t，J＝7.2Hz)，2.81(3H，s)，2.87-2.95(2H，m)，2.93(3H，s)， 3.16-3.24(4H，m)，3.57(3H，s)，7.11-7.44(4H，m)，8.06-8.23(1H，m)， 9.83-9.92(1H，m)，12.35(1H，s).
MS：460(M+H)+游离
制备实施例78：合成(2R)-1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨 基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷 酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由在制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({(2R)-2-[(二甲基氨 基)羰基]-1-吡咯烷基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基} 双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)， 1.60-1.93(3H，m)，2.06-2.30(1H，m)，2.14(3H，s)，2.66-3.14(10H，m)， 3.20-3.50(2H，m)，4.89(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0 Hz)，9.92(1H，s)，11.41(1H，s)，12.34(1H，s).
MS：694(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.60-2.00(3H，m)，2.15， 2.48(3H，sx2)，2.65-3.50(12H，m)，3.60-3.75(2H，m)，7.09-7.17(2H，d x2)，7.23-7.31(2H，dx2)，7.47(3H，br)，9.94(1H，br)，12.35，12.59(1H，s x2).
MS：472(M+H)+游离
制备实施例79：合成(2S)-1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨 基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷 酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({(2S)-2-[(二甲基氨 基)羰基]-1-吡咯烷基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基} 双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(3H，s)，1.50(9H，s)， 1.60-1.94(H，m)，2.14(3H，s)，2.10-2.36(1H，m)，2.67-3.11(10H，m)， 3.30-3.52(2H，m)，4.88(1H，m)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0 Hz)，9.92(1H，s)，11.41(1H，s)，12.34(1H，s).
MS：694(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.60-2.00(3H，m)，2.15， 2.48(3H，sx2)，2.65-3.50(12H，m)，3.60-3.75(2H，m)，7.09-7.17(2H，d x2)，7.23-7.31(2H，dx2)，7.47(3H，br)，9.94(1H，br)，12.35，12.59(1H，s x2).
MS：472(M+H)+游离
制备实施例80：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[2-(甲磺酰基)乙基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由在制备实施例34步骤2 中获得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[2-(甲磺酰基)乙基] 氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔 丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.57(9H，s)， 2.15(3H，s)，2.87(2H，dd，J＝8.8，6.5Hz)，3.02(3H，s)，3.19-3.28(2H，dd， J＝9.0，5.5Hz)，3.30-3.36(2H，m)，3.59(2H，dd，J＝12.0，6.0Hz)，7.17(2H， d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，8.17(1H，s)，9.93(1H，s)，11.44(1H， s)，12.40(1H，s).
MS：675(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.88-2.96(2H， m)，3.03(3H，s)，3.20-3.30(4H，m)，3.33-3.60(2H，m)，7.12-7.18(2H，m)， 7.26-7.46(2H，d)，7.46(4H，br)，8.27(1H，t)，9.94(1H，s)，12.41(1H，s).
MS：453(M+H)+游离
制备实施例81：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-(4-吡啶基甲基)-1，3-噻唑-5-酰胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[(4-吡啶基甲基)氨基]羰 基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40-1.50(18H，br)， 2.15(3H，s)，2.89(2H，m)，3.22(2H，m)，4.39(2H，d，J＝5.7Hz)， 7.09-7.18(2H，m)，7.32-7.44(3H，m)，7.66(1H，m)，8.43-8.62(3H，m)， 9.94(1H，s)，11.44(1H，s)，12.40(1H，s).
MS：660(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.92(2H，m)， 3.13-3.28(2H，m)，4.63(2H，m)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4 Hz)，7.47(4H，br)，7.93(2H，d，J＝6.3Hz)，8.88(3H，m)，10.00(1H，s)， 12.43(1H，s).
MS：438(M+H)+游离
制备实施例82：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-(3-吡啶基甲基)-1，3-噻唑-5-酰胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2 获得的化合物制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[(3-吡啶基甲基)氨基] 羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)， 2.16(3H，s)，2.89(2H，dd，J＝8.6，6.7Hz)，3.22(2H，dd，J＝8.6，5.7Hz)， 4.38(2H，d，J＝5.7Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，sx2，J＝5.7Hz)， 7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，8.50(2H，sx2，J＝5.0Hz)，8.62(1H，dd，J＝5.0，5.7 Hz)，9.93(1H，s)，11.43(1H，s)，12.41(1H，s).
MS：660(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.17(3H，s)，2.92(2H，m)， 3.23(2H，m)，4.56(2H，m)，7.10-7.31(4H，m)，7.45(4H，br)，8.01(1H，dd， J＝8.1，5.9Hz)，8.82(1H，d，J＝8.0Hz)，8.84(2H，s)，8.96(1H，s)，12.45(1H， s).
MS：438(M+H)+游离
制备实施例83：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-{2-[(2-苯基乙酰基)氨基]乙基}-1，3-噻唑-5-酰胺盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[({2-[(2-苯基乙酰基)氨 基]乙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲 酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)， 2.15(3H，s)，2.88(2H，m)，3.25-3.31(6H，m)，3.38(2H，s)，7.15-7.44(7H， m)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.98(1H，br)，8.11(1H，br)，9.93(1H，s)， 11.43(1H，s)，12.35(1H，s).
MS：730(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.90(2H，br)， 3.20(6H，m)，7.11-7.31(9H，m)，7.38(3H，s)，8.06-8.16(2H，m)，9.75(1H， s)，12.33(1H，s).
MS：508(M+H)+游离
制备实施例84：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基1 氨基}苯基)乙基]-N-[5-(二甲基氨基)-5-氧代戊基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[5-(二甲基氨基)-5-氧 代戊基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲 酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.39-1.50(4H， m)，1.57(9H，s)，2.14(3H，s)，2.29(2H，br)，2.79(3H，s)，2.84-2.94(2H，m)， 2.94(3H，s)，3.15-3.23(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(2H，d，J＝8.3 Hz)，7.97(1H，br)，9.93(1H，s)，11.44(1H，s)，12.35(1H，s).
MS：696(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39-1.56(4H，m)，2.16(2H， m)，2.29(3H，s)，2.83-2.98(5H，m)，3.06-3.28(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.5 Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(3H，br)，8.06(1H，br)，9.79(1H，s).
MS：474(M+H)+游离
制备实施例85：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[3-(苄基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸 盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[3-(苄基氨基)-3-氧代 丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸 二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.50(9H，s)， 2.15(3H，s)，2.45(2H，t，J＝7.2Hz)，2.73(2H，m)，3.20(2H，m)，3.39(2H， m)，4.26(2H，d，J＝5.8Hz)，7.15-7.28(7H，m)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)， 8.02(1H，t，J＝5.5Hz)，8.40(1H，t，J＝5.5Hz)，9.93(1H，s)，11.4(1H，br)， 12.3(1H，br).
MS：730(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.41(2H，t， J＝7.0Hz)，2.90(2H，m)，3.20(2H，m)，3.39(2H，m)，3.63(2H，m)，4.27(2H， d，J＝5.8Hz)，7.11-7.37(9H，m)，7.37(4H，s)，8.09(1H，t，J＝5.5Hz)， 8.43(1H，t，J＝6.0Hz)，9.74(1H，s)，12.35(1H，s).
MS：508(M+H)+游离
制备实施例86：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[6-(二甲基氨基)-6-氧代己基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[6-(二甲基氨基)-6-氧 代己基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲 酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.13-1.50(24H，m)， 2.14(3H，s)，2.24(2H，t，J＝8.0Hz)，2.78(3H，s)，2.88(2H，m)，2.92(3H，s)， 3.07-3.25(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d，J＝8.5Hz)，7.95(1H， t，J＝5.52Hz)，9.94(1H，s)，11.4(1H，s)，12.3(1H，s).
MS：710(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27-1.34(2H，m)，1.47(4H， m)，2.16(3H，s)，2.26(2H，t，J＝7.2Hz)，2.79(3H，s)，2.94(3H，s)， 2.90-2.94(2H，m)，3.17(4H，m)，7.13(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26(2H，d，J＝8.3 Hz)，7.47(4H，br)，8.05(1H，t，J＝5.4Hz)，9.93(1H，s).
MS：488(M+H)+游离
制备实施例87：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[3-(4-吗啉基)丙基]-1，3-噻唑-5-酰胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[3-(4-吗啉基)丙基]氨 基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁 酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.58(9H，br)，1.62(2H，m)， 2.14(3H，s)，2.31(6H，m)，2.88(2H，m)，2.19(4H，m)，3.58(4H，m)， 7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4Hz)，7.95(1H，t，J＝5.2Hz)， 9.94(1H，s)，11.45(1H，s)，12.30(1H，s).
MS：696(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.90-2.00(2H，br)，2.17(3H， s)，2.83-3.15(6H，m)，3.15-3.30(4H，m)，3.30-3.44(2H，m)，3.77-4.00(4H， m)，7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(4H，br)，8.20(1H， t，J＝5.5Hz)，9.92(1H，s)，11.01(1H，s)，12.38(1H，s).
MS：474(M+H)+游离
制备实施例88：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[3-(2-氧代-1-吡咯烷基)丙基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[3-(2-氧代-1-吡咯烷基) 丙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸 二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.41(9H，br)，1.49(9H，br)， 1.64(2H，t，J＝6.9Hz)，1.90(2H，m)，2.14(3H，s)，2.17(2H，m)，2.91(2H， m)，3.16(6H，m)，3.32(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(2H，d，J＝8.4 Hz)，7.93(1H，t，J＝5.6Hz)，9.93(1H，br)，11.73(1H，br).
MS：694(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.65(2H，m)，1.91(2H，m)， 2.16(3H，s)，2.20(2H，q，J＝7.5Hz)，2.90(2H，m)，3.02-3.27(6H，m)， 3.33(2H，t，J＝7.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)， 8.03(1H，br)，9.92(1H，s)，12.35(1H，s).
MS：472(M+H)+游离
制备实施例89：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-己基-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[(己基氨基)羰基]-1，3-噻 唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：0.85(3H，t，J＝6.4Hz)， 1.25(9H，s)，1.35-1.60(17H，br)，2.14(3H，s)，2.88(2H，m)，3.15(4H，m)， 7.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.92(1H，t，J＝5.7Hz)， 10.00(1H，br)，11.60(1H，br).
MS：653(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6(+D2O))，δ(ppm)：0.86(3H，t，J＝6.53 Hz)，1.18-1.57(8H，m)，2.16(3H，s)，2.91(2H，dd，J＝9.5，6.0Hz)，3.16(4H， m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，8.05(1H，br)，9.91(1H， s)，12.33(1H，s).
MS：431(M+H)+游离
制备实施例90：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[4-氧代-4-(1-哌啶基)丁基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸 盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[4-氧代-4-(1-哌啶基)丁 基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二 叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29-1.59(20H，m)， 1.69(2H，m)，2.14(3H，s)，2.30(2H，t，J＝7.5Hz)，2.89(4H，m)， 3.32-3.45(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.0Hz)，7.41(2H，d，J＝8.0Hz)，7.99(1H， t，J＝5.2Hz)，9.94(1H，s)，11.43(1H，br).
MS：722(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.30-1.79(8H，m)，2.16(3H， s)，2.31(2H，t，J＝7.5Hz)，2.92(2H，m)，3.18(4H，m)，3.38(4H，m)， 7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，7.43(4H，br)，8.09(1H，t， J＝6.0Hz)，9.87(1H，s)，12.34(1H，s).
MS：500(M+H)+游离
制备实施例91：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[4-(4-吗啉基)-4-氧代丁基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸 盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[4-(4-吗啉基)-4-氧代丁 基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二 叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.40(9H，s)，1.50(9H，s)， 1.71(2H，m)，2.14(3H，s)，2.32(2H，t，J＝7.3Hz)，2.89(2H，dd，J＝10.1，6.9 Hz)，3.19(4H，m)，3.42(4H，m)，3.51(4H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)， 7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，7.99(2H，t，J＝5.3Hz)，9.94(1H，s)，11.44(1H，s)， 12.33(1H，s).
MS：724(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70(2H，m)，2.16(3H，s)， 2.33(2H，t，J＝7.0Hz)，2.91(2H，m)，3.19(4H，m)，3.42(4H，m)，3.53(4H， m)，7.13(2H，d，J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(4H，br)，8.07(1H， t，J＝5.0Hz)，9.89(1H，s)，12.34(1H，s).
MS：502(M+H)+游离
制备实施例92：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[4-(甲磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2 获得的化合物制备{(z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[4-(甲硫基)苯基]氨 基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁 酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)， 2.18(3H，s)，2.45(3H，s)，2.82-3.00(2H，m)，3.17-3.30(2H，m)，7.13(2H，d， J＝8.5Hz)，7.23(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61(2H，d， J＝8.5Hz)，9.92(2H，s)，11.43(1H，s)，12.45(1H，s).
MS：691(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例32步骤2的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-({[4-(甲磺酰基)苯基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基] 亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，1.51(9H，s)， 2.18(3H，s)，2.81-3.03(2H，m)，3.18(3H，s)，3.19-3.30(2H，m)，7.16(2H，d， J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.93(2H，d， J＝9.0Hz)，9.92(1H，s)，10.34(1H，s)，11.42(1H，s)，12.52(1H，s).
MS：723(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.20(3H，s)，2.84-3.07(2H， m)，3.17-3.32(2H，m)，3.18(3H，s)，7.12(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(4H，br)， 7.86(2H，d，J＝9.0Hz)，7.92(2H，d，J＝9.0Hz)，9.76(1H，s)，10.42(1H，s).
MS：501(M+H)+游离
制备实施例93：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1，3-噻 唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[(1S)-2-(二甲基氨 基)-1-甲基-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚 甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.40(3H，d，J＝7.0Hz)， 1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)，2.95(2H，m)，3.00(3H，s)，3.10(3H， s)，3.26(2H，m)，5.01(1H，dt，J＝7.0Hz)，6.87(1H，d，J＝7.5Hz)，7.14(2H， d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，9.57(1H，br)，10.20(1H，s)，11.62(1H， s).
MS：646(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.23(3H，d)，2.16(3H，s)， 2.84(3H，s)，2.87-2.95(2H，m)，3.03(3H，s)，3.15-3.24(2H，m)，3.56(1H，s)， 4.78(3H，t，J＝7.0Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(2H，d，J＝8.4Hz)， 8.09(1H，d，J＝7.0Hz)，9.67(1H，s)，12.35(1H，s).
MS：446(M+H)+游离
制备实施例94：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[(1S)-1-苄基-2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基]-1，3-噻 唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[(1S)-1-苄基-2-(二甲基 氨基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基} 双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.48(9H，s)，1.52(9H，s)， 2.22(3H，s)，2.68(3H，s)，2.84-2.97(5H，m)，3.06(2H，d，J＝7.5Hz)，3.17(H， dd，J＝8.0，6.0Hz)，5.26(1H，q，J＝7.5Hz)，6.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.08(2H， d，J＝8.0Hz)，7.14-7.33(5H，m)，7.39(2H，d，J＝8.0Hz)，9.96(1H，br)， 10.19(1H，s)，11.61(1H，s).
MS：722(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.82-3.15(13H， m)，4.91(1H，q，J＝6.7Hz)，7.09(4H，s)，7.16-7.31(5H，m)，7.36(4H，br)， 8.31(1H，d，J＝7.7Hz)，9.71(1H，s)，12.33(1H，s).
MS：522(M+H)+游离
制备实施例95：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-[(1S)-2-(二甲基氨基)-1-(羟基甲基)-2-氧代乙 基]-1，3-噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[(1S)-2-(二甲基氨 基)-1-(羟基甲基)-2-氧代乙基]氨基}羰基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基) 氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.48(9H，s)，1.52(9H，s)， 2.23(3H，s)，2.94(2H，dd，J＝7.0Hz)，3.01(3H，s)，3.14(3H，s)，3.26(2H，dd， J＝7.0Hz)，3.78-3.86(3H，br)，5.04(1H，m)，6.85(1H，d，J＝7.5Hz)， 7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.37(2H，d，J＝8.5Hz)，9.70(1H，br)，10.20(1H，s)， 11.61(1H，s).
MS：662(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16，2.19(3H，sx2)， 2.85-3.50(10H，m)，3.60-3.69(2H，m)，4.81(1H，m)，7.14(2H，m)，2.27(2H， m)，7.39(4H，br)，7.91(1H，br)，8.48(1H，br)，9.77，9.94(1H，sx2)，12.37， 12.61(1H，sx2).
MS：462(M+H)+游离
制备实施例96：合成2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基] 氨基}苯基)乙基]-N-{(1S，2S)-1-[(二甲基氨基)羰基]-2-羟基丙基}-1，3- 噻唑-5-酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[({(1S，2S)-1-[(二甲基氨 基)羰基]-2-羟基丙基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚 甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.18(3H，d，J＝6.5Hz)， 1.48(9H，s)，1.52(9H，s)，2.22(3H，s)，2.95(2H，m)，2.99(3H，s)，3.16(3H， s)，3.20-3.32(2H，m)，4.06-4.12(2H，m)，5.02(1H，dd，J＝9.0，1.5Hz)， 6.55(1H，d，J＝9.0Hz)，7.09(2H，d，J＝8.0Hz)，7.38(2H，d，J＝8.0Hz)， 9.70(1H，br)，10.20(1H，s)，11.62(1H，s).
MS：676(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.35(3H，d，J＝6.5Hz)， 2.19(3H，s)，2.85-2.97(6H，m)，3.11(3H，s)，3.26(2H，m)，4.67(1H，br)， 5.40(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，d，J＝8.3Hz)，7.43(4H，br)， 8.43(3H，br)，9.93(1H，s)，12.59(1H，s).
MS：475(M+H)+游离
制备实施例97：合成(2S)-2-[({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨 基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}羰基)氨基]-N1，N1-二甲基戊 二酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例34步骤2获 得的化合物制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[({(1S)-4-氨基-1-[(二甲 基氨基)羰基]-4-氧代丁基}氨基)羰基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基} 亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)， 1.86-2.19(2H，m)，2.22-2.37(5H，m)，2.89(2H，m)，2.99(3H，s)， 3.05-3.16(5H，m)，3.20-3.41(1H，m)，5.06(1H，m)，6.27(1H，br)，6.35(1H， br)，6.81(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(2H，d，J＝8.5Hz)，7.41(2H，d，J＝8.5Hz)， 10.21(1H，s)，10.55(1H，br)，11.62(1H，s).
MS：703(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-2.00(2H，m)，2.16(5H， m)，2.84(3H，s)，2.91(2H，m)，3.08(3H，s)，3.19(2H，m)，4.75(1H，m)， 6.79(1H，m)，7.12(2H，d，J＝8.3Hz)，7.25(2H，d，J＝8.3Hz)，7.39(4H，br)， 8.13(1H，d)，9.77(1H，s)，12.35(1H，s).
MS：503(M+H)+游离
制备实施例98：合成N-{4-[2-(4-{[亚氨基(甲基氨基)甲基]氨基} 苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
以类似于制备实施例58的方式由制备实施例50步骤2获得的化 合物制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.79(3H，s)，2.86(4H，s)， 3.18(3H，s)，4.08(2H，s)，4.43(2H，m)，7.08(2H，d，J＝8.5Hz)，7.22(2H，d， J＝8.5Hz)，7.39(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85(2H，d，J＝8.5Hz)，12.05(1H，brs).
MS：486(M+H)+
制备实施例99：合成(2S)-1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨 基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-2-吡咯烷 酰胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-羧酸制备 {4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[甲氧基(甲基)氨基]羰基}-1，3-噻唑-4-基)乙基] 苯基}氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.15(3H，s)，2.74-2.93(2H， m)，3.12-3.29(2H，m)，3.22(3H，s)，3.59(3H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.33(2H，d，J＝8.5Hz)，9.21(1H，s)，12.34(1H，s).
MS：471.1(M+Na)+
步骤2
在5-10℃(冰冷却下)向步骤1中获得的化合物(3.93g)在THF(80 mL)中的溶液中缓慢(在15分钟)加入氢化铝锂(499mg)。将混合物 在5℃下搅拌1小时。在冰冷却下缓慢加入30mL酒石酸钠钾水溶 液(1M)，然后将混合物在室温下搅拌另外0.5小时。用乙酸乙酯萃取 混合物，通过MgSO4干燥有机层，真空浓缩以获得淡黄色油。用IPE 和EtOAc研磨该油，获得(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-甲酰基-1，3-噻唑-4- 基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色粉末(2.67g)。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.46(9H，s)，2.19(3H，s)， 2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，3.22(2H，t，J＝7.3Hz)，7.01(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.32(2H，d，J＝8.5Hz)，9.22(1H，s)，9.77(1H，s)，12.68(1H，s).
MS：390(M+H)+
步骤3
在5℃下向步骤2获得的化合物(200mg)在二氯甲烷(6mL)中 的溶液中加入(2S)-2-(N，N-二甲基氨基羰基)吡咯烷盐酸盐和二异丙基 乙胺(0.27ml)。将混合物在5℃下搅拌10分钟。加入三乙酰氧基硼 氢化钠(327mg)，将混合物搅拌3小时，加入NH4Cl水溶液，用二氯 甲烷萃取混合物。用MgSO4干燥有机层。减压浓缩该层。通过硅胶 柱色谱法用混合溶剂(二氯甲烷/甲醇＝15/1)作为洗脱剂纯化获得的粗 制混合物，产生(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({(2S)-2-[(N，N-二甲基氨基)羰 基]-1-吡咯烷基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯，为 淡黄色无定形物质。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.67-1.99(4H，m)，2.24(3H，s)， 2.04(4H，s)，2.14(3H，s)，2.95-3.14(5H，m)，3.42-3.58(2H，m)， 3.68-3.83(1H，m)，6.97(2H，d，J＝8.3Hz)，7.94(2H，d，J＝8.3Hz).
MS：516(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤2的方式制备(2S)-1-({2-(乙酰氨 基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-2-吡咯 烷酰胺。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.70-2.10(4H，m)，2.22(3H，s)， 2.39(1H，q，J＝8.4Hz)，2.77(4H，m)，2.91(3H，s)，3.03(3H，s)， 3.30-3.81(6H，m)，6.58(2H，d，J＝8.3Hz)，6.89(2H，d，J＝8.3Hz)，8.82(1H， br).
MS；416(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-({(2S)-2-[(N，N-二甲基氨基)羰基]-1-吡咯烷基}甲基)-1，3-噻唑-4- 基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.52(9H，s)， 1.76-1.92(4H，m)，2.04-2.14(1H，m)，2.43(1H，dd，J＝8.1，8.0Hz)， 2.45(3H，s)，2.85(2H，s)，3.07(3H，s)，3.51(1H，dd，J＝5.7，8.0Hz)， 3.60(1H，d，J＝14.3Hz)，3.84(1H，d，J＝14.3Hz)，6.37(1H，t，J＝2.0Hz)， 7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz)， 10.23(1H，s)，11.62(1H，br).
MS：658(M+H)+
步骤6
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：1.60-1.98(2H，br)， 1.98-2.16(1H，br)，2.16(3H，s)，2.85(3H，s)，2.95(7H，br)，3.00-3.30(1H， br)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)，7.55(4H，br)，7.85(1H， d，J＝2.2Hz)，9.65(1H，br)，10.21(1H，s)，12.35(1H，s).
MS：458(M+H)+游离
制备实施例100：合成3-[({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基) 甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)(甲基)氨基]-N，N-二甲基 丙酰胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例99步骤3的方式由制备实施例99步骤2获 得的化合物制备(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({[3-(N，N-二甲基氨基)-3-氧代 丙基]氨基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，2.24(3H，s)， 2.47(2H，t，J＝6.2Hz)，2.74(2H，t，J＝6.2Hz)，2.82-2.88(4H，m)，2.93(3H， s)，2.97(3H，s)，3.59(2H，s)，6.94(2H，d，J＝8.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.3Hz)， 8.02(1H，s).
MS：490(M+H)+
步骤2
向步骤1(100mg)获得的化合物在二氯甲烷(1.5mL)中的溶液 中加入甲醛水(formaline)(35％，87.6μl)。向该混悬液中加入0.05ml MeOH。然后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(433mg)，搅拌混合物12小 时。向混合物中加入水和1N NaOH以调节水相pH(约pH8-9)。用二 氯甲烷萃取混合物。用MgSO4干燥有机层，减压浓缩。通过硅胶柱 色谱法(CH2Cl2/MeOH 15/1的混合溶剂作为洗脱剂)纯化获得的油， 提供{4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[[3-(N，N-二甲基氨基)-3-氧代丙基](甲基) 氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色油 (90.4mg)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.51(9H，s)，2.18(3H，s)， 2.24(3H，s)，2.45(2H，m)，2.62(2H，m)，2.80(4H，s)，2.93(3H，s)，2.99(3H， s)，3.35(2H，s)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.20(2H，d，J＝8.3Hz).
MS：504(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤2的方式制备3-[({2-(乙酰氨 基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)(甲基)氨基]-N，N-二 甲基丙酰胺。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.19(3H，s)，2.22(2H，s)， 2.43-2.51(2H，m)，2.62-2.71(4H，m)，2.78(3H，s)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)， 3.33(2H，s)，3.65(1H，m)，3.75(1H，m)，6.58(2H，d，J＝8.3Hz)，6.87(2H，d， J＝8.3Hz).
MS：404(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤3的方式制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨 基)-5-{[[3-(N，N-二甲基氨基)-3-氧代丙基](甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑 -4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)， 2.20(3H，s)，2.22(3H，s)，2.49(2H，dd，J＝6.5，5.5Hz)，2.71(2H，dd，J＝6.5， 5.5Hz)，2.84(4H，s)，2.93(3H，s)，2.99(3H，s)，3.43(2H，s)，7.08(2H，d， J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，7.62(1H，s)，10.24(1H，s)，11.62(1H，s).
MS：646(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.68(3H，d， J＝4.0Hz)，2.83-2.88(6H，m)，2.96(6H，s)，3.05-3.15(2H，m)，4.44(2H，m)， 7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)，7.62(4H，br)，9.90(1H，s)， 12.32(1H，s).
MS：446(M+H)+游离
制备实施例101：合成4-(2-{2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基) 甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}乙基)-N，N-二甲基苯甲酰胺盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例53步骤1的方式由制备实施例99步骤2获 得的化合物制备4-{2-[2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基} 乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙烯基}苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9Hx4/9，s)，1.51(9Hx5/9，s)， 2.20(3Hx5/9，s)，2.29(3Hx4/9，s)，2.72-3.06(4H，m)，3.90(3Hx5/9，s)， 3.92(3Hx4/9，s)，6.42-6.60(2Hx5/9，m)，6.69(1Hx4/9，d，J＝16.6Hz)， 6.81-7.03(4H+1Hx4/9，m)，7.31(2Hx5/9，d，J＝8.0Hz)，7.39(2Hx4/9，d， J＝8.0Hz)，7.96(2Hx5/9，d，J＝8.0Hz)，7.99(2Hx4/9，d，J＝8.0Hz).
MS：522.2(M+H)+，544.2(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例45步骤6的方式制备4-{2-[2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙基}苯甲 酸甲酯。
MS：524.25(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例65步骤2的方式制备4-{2-[2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]乙基}苯甲 酸。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.45(9H，s)，2.09(3H，s)， 2.57-2.72(6H，m)，2.75-2.86(2H，m)，6.94(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(2H，d， J＝8.4Hz)，7.32(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，9.21(1H，s)， 11.94(1H，s)，12.41-13.20(1H，brs).
MS：510.2(M+H)+，532.2(M+Na)+
步骤4
以类似于制备实施例65步骤3的方式制备(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-(2-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨 基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.51(9H，s)，2.24(3H，s)，2.56-2.73(4H， m)，2.73-2.86(4H，m)，2.99(3H，d，J＝4.8Hz)，6.05(1H，d，J＝4.4Hz)， 6.25-6.75(1H，brs)，6.77(2H，d，J＝6.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.1Hz)， 7.15-7.23(2H，m)，7.63(2H，d，J＝8.1Hz)，8.43-9.18(1H，brs).
MS：523.29(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例65步骤4的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-(2-{4-[(甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨 基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.48(9H，s)，1.54(9H，s)，2.22(3H，s)， 2.51-2.61(2H，m)，2.61-2.71(2H，m)，2.79-2.90(4H，m)，2.97(3H，d， J＝4.8Hz)，6.20(1H，d，J＝4.8Hz)，6.98(2H，d，J＝8.4Hz)，7.13(2H，d， J＝8.1Hz)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(2H，d，J＝8.4Hz)，8.83-9.42(1H，brs)， 10.21(1H，s)，11.62(1H，s).
MS：687.2(M+Na)+
步骤6
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.58-2.79(6H，m)， 2.80-3.02(8H，m)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.20(2H， d，J＝8.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.1Hz)，7.32(4H，s)，9.66(1H，s)，11.93(1H，s).
MS：479.2(M+H)+游离
制备实施例102：合成4-(2-{2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基) 甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}乙基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例65步骤3的方式由制备实施例101步骤3 获得的化合物制备(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-(2-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯 基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基甲酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.51(9H，s)，2.23(3H，s)，2.66(4H，s)， 2.79(4H，s)，2.93(3H，s)，3.08(3H，s)，6.90(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11(2H，d， J＝8.0Hz)，7.18(2H，d，J＝8.0Hz)，8.56-10.01(1H，brs).
MS：537(M+H)+，559.2(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例65步骤4的方式制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-(2-{4-[(二甲基氨基)羰基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基) 氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)， 2.57-2.78(4H，m)，2.82(4H，s)，2.94(3H，s)，3.08(3H，s)，7.03(2H，d， J＝8.5Hz)，7.13(2H，d，J＝8.0Hz)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.45(2H，d， J＝8.5Hz)，8.28-9.61(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：679.2(M+H)+，701.2(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.60-2.72(4H，m)， 2.72-2.80(2H，m)，2.76(3H，d，J＝4.4Hz)，2.89(2H，t，J＝7.3Hz)，7.12(2H，d， J＝8.4Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(4H，s)， 7.73(2H，d，J＝8.1Hz)，8.36(1H，d，J＝4.4Hz)，9.66(1H，s)，11.93(1H，s).
MS：465.2(M+H)+游离
制备实施例103：合成N-[4-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨 基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)苯基]氨基甲酸甲酯盐 酸盐
步骤1
向4-{[2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3- 噻唑-5-基]甲基}苯甲酸(50mg)在甲苯(0.5ml)和二噁烷(0.5ml)中 的混悬液中加入三乙胺(28.1μl)和二苯基磷酰基叠氮化物(39.1μl)， 将混合物在25℃搅拌2小时，然后在100℃搅拌1小时。向反应混 合物中加入甲醇(1ml)，将混合物回流2小时，真空浓缩。通过制备 薄层色谱法在硅胶上用氯仿/甲醇(20∶1)作为洗脱剂纯化残余物，获 得N-(4-{[2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻 唑-5-基]甲基}苯基)氨基甲酸甲酯(17.2mg)。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.52(9H，s)，2.22(3H，s)，2.80(4H，s)， 3.76(3H，s)，3.79(2H，s)，6.62-6.78(1H，brs)，6.83-7.05(1H，brs)，6.90(2H， d，J＝8.0Hz)，6.98(2H，d，J＝8.5Hz)，7.17(2H，d，J＝8.0Hz)，7.20-7.33(2H， m).
MS：547.2(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例65步骤4的方式制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨 基)-5-{4-[(甲氧羰基)氨基]苄基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲 基]双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.54(9H，s)，2.19(3H，s)， 2.82(4H，s)，3.76(3H，s)，3.80(2H，s)，6.72-6.90(1H，brs)，6.98(2H，d， J＝8.5Hz)，7.00(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)，7.39(2H，d， J＝8.5Hz)，9.10-9.59(1H，brs)，10.19(1H，s)，11.64(1H，s).
MS：667.2(M+H)+，689.2(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.85(4H，s)，3.64(3H，s)， 3.85(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(2H，d， J＝8.4Hz)，7.28-7.47(6H，m)，9.58(1H，s)，9.70(1H，s)，11.96(1H，s).
MS：467.2(M+H)+
制备实施例104：合成1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基) 甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶羧酸乙酯二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备1-({2-(乙酰氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基 苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶羧酸乙酯。
MS：459.17(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例68步骤2的方式制备1-[(2-(乙酰氨 基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基)亚氨基]甲基}氨基) 苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-4-哌啶羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.2Hz)，1.50(9H，s)， 1.53(9H，s)，1.65-2.09(6H，m)，2.13-2.34(4H，s)，2.71-2.95(6H，m)， 3.39(2H，s)，4.12(2H，q，J＝7.2Hz)，7.07(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d， J＝8.5Hz)，10.24(1H，s)，11.63(1H，brs).
MS：673.3(M+H)+，695.3(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式制备标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.18(3H，t，J＝7.1Hz)，1.73-1.90(2H， m)，1.93-2.13(2H，m)，2.16(3H，s)，2.87-3.01(6H，m)，3.30-3.41(2H，m)， 4.08(2H，q，J＝7.1Hz)，4.31-4.43(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H， d，J＝8.4Hz)，7.42(4H，s)，9.90(1H，s)，10.23-10.46(1H，brs)，12.3(1H，s).
MS：473.2(M+H)+，495.2(M+Na)+游离
制备实施例105：合成1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{{氨基(亚氨基) 甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶羧酸乙酯盐酸盐
以类似于制备实施例104的方式制备标题化合物。
制备实施例106：合成4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)-N-[氨基(亚氨基)甲基]苯甲酰胺
将盐酸胍(152mg)溶解在DMF(3ml)中，然后在室温下将28％甲 醇钠的甲醇溶液(0.3ml)加入溶液。将混悬液在室温下搅拌15分钟， 在室温下将4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基} 乙基)苯甲酸甲酯(150mg)加入混合物。将反应混合物在室温下搅拌 14小时，真空浓缩。将残余物溶解在水中，用1N-HCl中和。通过过 滤收集沉淀，通过制备硅胶色谱法用CHCl3/MeOH(10∶1)作为洗脱剂 纯化。用乙醚洗涤固体，获得4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)-N-[氨基(亚氨基)甲基]苯甲酰胺(36.6mg)， 为灰白色固体。
mp.108-109.5℃
H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.89(4H，s)，3.16(3H，s)， 4.06(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.0Hz)，7.27(2H，d，J＝8.0Hz)，7.78(2H，d， J＝8.0Hz)，7.95(2H，d，J＝8.0Hz)，12.04(1H，s).
MS：500(M+H)+
制备实施例107：合成(2-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯
以类似于制备实施例10步骤1的方式由2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨 基苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑制备标题化合物。
mp.186-187.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.39(9H，s)，2.08(3H，s)，2.84(4H，s)， 3.17(3H，s)，3.71(2H，d，J＝6.0Hz)，4.00(2H，s)，7.01(1H，t，J＝6.0Hz)， 7.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.28(2H，d，J＝8.5Hz)，7.46(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，9.86(1H，s)，12.04(1H，s).
MS：587(M+H)+
制备实施例108：合成N-[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲磺酰基)苄 基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]-2-氨基乙酰胺盐酸盐
以类似于制备实施例10步骤2的方式由制备实施例107的化合 物制备标题化合物。
mp.142.5-144℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.18(3H，s)， 3.78(2H，m)，4.00(2H，s)，7.10(2H，d，J＝8.5Hz)，7.26(2H，d，J＝8.5Hz)， 7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.79(2H，d，J＝8.5Hz)，8.22(3H，brs)，10.63(1H，s)， 12.06(1H，s).
MS：487(M+H)+游离
制备实施例109：合成N-(4-{2-[4-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-1，3- 噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
合并N-(4-{2-[4-(氰基甲基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(1 g)，1N-NaOH(7ml)和EtOH(14ml)，将反应混合物回流8小时。在冷 却至室温后，真空去除有机溶剂。用1N-HCl中和水溶液，用AcOEt萃取。用水和盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。 将残余黄色蜡(1.03g)溶解在THF(10ml)中，然后在0℃下将氢化铝 锂(266mg)加入溶液。将反应混合物回流3小时，用MeOH淬灭。然 后将Na2SO4/10H2O加入混合物，将混合物在室温下搅拌1小时并通 过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。在N2气氛下将残余黄色无定形物 质(835.5mg)溶解在THF(10ml)和DMF(10ml)中。然后在室温下向 溶液中加入在THF(5ml)中的二碳酸二叔丁酯(841mg)。将反应混合 物在室温下搅拌12小时，真空浓缩以获得(2-{4-[2-(2-氨基-1，3-噻唑-4- 基)乙基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(171.6mg)，为黄色油。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(9H，s)，2.60-2.70(4H，m)， 2.79-2.88(4H，m)，6.82(1H，s)，7.07(2H，d，J＝8.0Hz)，7.11(2H，d， J＝8.0Hz).
MS：348(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例45步骤3的方式由步骤1的化合物制备 [2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]氨基甲酸叔丁 酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.36(9H，s)，2.11(3H，s)， 2.58-2.70(1H，m)，2.80-2.97(6H，m)，3.02-3.18(1H，m)，6.72(1H，s)， 7.08(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23(2H，d，J＝8.0Hz)，12.08(1H，s).
MS：390(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例10步骤2的方式由步骤2的化合物制备标 题化合物。
mp.165-167℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.12(3H，s)，2.79-3.09(8H，m)， 6.75(1H，s)，7.16(4H，s)，8.14(2H，brs)，12.13(1H，brs).
MS：290(M+H)+游离
制备实施例110：合成N-(4-{2-[4-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基} 乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
在N2气氛下合并N-(4-{2-[4-(2-氨基乙基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2- 基)乙酰胺盐酸盐(7mg)，N，N’-双(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-1-甲脒 (6.57mg)，N，N-二异丙基乙胺(0.00748ml)，THF(0.5ml)和DMF(0.1 ml)。将反应混合物在室温下搅拌43小时，真空浓缩。通过制备硅胶 柱色谱法用正己烷/AcOEt(1∶1)作为洗脱剂纯化残余物，获得 ((Z)-{[2-(4-{2-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)乙基]氨基}-亚 甲基)双氨基甲酸二叔丁酯(5.9mg)，为无色油。
1H-NMR[CD3Cl/CD3OD(1∶1)]，δ(ppm)：1.50(18H，s)，2.24(3H，s)， 2.86(2H，t，J＝7.0Hz)，2.95(4H，s)，3.62(2H，t，J＝7.0Hz)，4.24(2H，s)， 6.50(1H，s)，7.11(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：532(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤1的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR[CD3Cl/CD3OD(1∶1)]，δ(ppm)：2.41(3H，s)，2.87(2H，t， J＝7.0Hz)，3.05(4H，s)，3.44(2H，t，J＝7.0Hz)，6.86(1H，s)，7.18(4H，s).
MS：332(M+H)+游离
制备实施例111：合成N-(4-{4-[(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙 基)磺酰基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
将1-[4-(甲硫基)苯基]乙酮(5.5g)溶解在AcOH(55ml)中，然后在 0℃下向溶液中加入90％三溴吡啶鎓(11.8g)和在AcOH(5.5ml)中的 30％氢溴酸。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，倒入水中。用AcOEt萃取混合物。用饱和NaHCO3和盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。合并残余固体(8.03g)，硫脲(3.78g)和EtOH(55ml)。 将反应混合物在N2气氛下回流1.5小时。在冷却至室温后，真空过 滤沉淀。用EtOH和水洗涤固体以获得4-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2- 胺(7.48g)，为淡黄色固体。
mp.245-246℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.51(3H，s)，7.18(1H，s)，7.35(2H，d， J＝8.5Hz)，7.67(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：223(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例45步骤3的方式由步骤1的化合物制备 N-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
mp.235-236℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.50(3H，s)，7.31(2H，d， J＝8.5Hz)，7.56(1H，s)，7.83(2H，d，J＝8.5Hz)，12.24(1H，brs).
MS：265(M+H)+
步骤3
将N-{4-[4-(甲硫基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(2g)悬浮在 CH2Cl2(20ml)中，然后在0℃下向混悬液中逐份加入3-氯过氧苯甲 酸(1.44g)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟。真空过滤沉淀， 用1N-Na2CO3、水和EtOH洗涤固体，获得N-{4-[4-(甲基亚磺酰基) 苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(2.80g)，为无色固体。
mp.274-274.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.77(3H，s)，7.62(1H，s)， 7.71(2H，d，J＝8.5Hz)，8.07(2H，d，J＝8.5Hz).
MS：279(M-H)+
步骤4
在N2气氛下合并N-{4-[4-(甲基亚磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙 酰胺(1.5g)，乙酸钠(1.54g)，和乙酸酐(30ml)。将反应混合物回流2 小时。在冷却至室温后，用AcOEt洗涤混合物。用水和盐水洗涤有 机溶液，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。用乙醚/正己烷洗涤残余 固体，获得乙酸({4-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}硫代)甲酯 (811.2mg)为灰白色固体。
mp.144-145℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，2.17(3H，s)，5.53(2H，s)， 7.50(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，s)，7.88(2H，d，J＝8.5Hz)，12.27(1H，brs).
MS：323(M+H)+
步骤5
在N2气氛下将乙酸({4-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}硫代) 甲酯(40mg)溶解在CH2Cl2(0.6ml)和MeOH(0.3ml)中。然后在0℃ 将一过氧邻苯二甲酸镁(120mg)加入溶液中。将反应混合物在室温下 搅拌2小时。将水和CHCl3加入混合物中，萃取混合物。用饱和 NaHCO3和盐水洗涤有机层，通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。用 乙醚洗涤残余固体，获得乙酸({4-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基} 磺酰基)甲酯(29.7mg)，为无色固体。
mp.237-238℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.07(3H，s)，2.18(3H，s)，5.43(2H，s)， 7.94(1H，s)，7.97(2H，d，J＝8.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.5Hz)，12.37(1H，brs).
MS：355(M+H)+
步骤6
合并乙酸({4-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)甲酯(700 mg)，THF(8ml)，MeOH(4ml)和1N-NaOH(1.98ml)。将反应混合物在 室温下搅拌1.5小时，真空浓缩。用乙醚洗涤残余固体，获得4-[2-(乙 酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基亚磺酸钠(731mg)，为无色固体。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)， 7.54(1H，s)，7.84(2H，d，J＝8.0Hz).
MS：281(M-H)+游离
步骤7
在N2气氛下将4-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基亚磺酸钠(600 mg)溶解在DMF(2ml)中。然后在0℃下将2-溴乙醇(0.168ml)加入 溶液中。将反应混合物在100℃搅拌7小时。在冷却至室温后，将水 和AcOEt加入混合物。真空过滤沉淀，获得N-(4-{4-[(2-羟基乙基) 磺酰基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(80.2mg)，为灰白色固体。
mp.258-260℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.0Hz)， 3.70(2H，q，J＝6.0Hz)，4.89(1H，t，J＝6.0Hz)，7.89(1H，s)，7.94(2H，d， J＝8.5Hz)，8.13(2H，d，J＝8.5Hz)，12.36(1H，brs).
MS：325(M-H)+
步骤8
在N2气氛下合并N-(4-{4-[(2-羟基乙基)磺酰基]苯基}-1，3-噻唑-2- 基)乙酰胺(200mg)，Et3N(0.102ml)和CH2Cl2(4ml)，然后在0℃下 将MsCl(0.05ml)加入混悬液中。将反应混合物在室温下搅拌2小时。 将MeOH/CHCl3和水加入混合物，萃取混合物。用盐水洗涤有机层， 通过无水MgSO4干燥，真空浓缩。将残余固体(221.6mg)悬浮在 CH3CN(10ml)中，然后在0℃下将28％氨溶液(0.5ml)加入混悬液。 将反应混合物在室温下搅拌15小时，真空浓缩。通过快速柱色谱法 在硅胶上用[MeOH/CHCl3(1∶30)，然后NH4OH/MeOH/CHCl3(1∶10∶60)]作为洗脱剂纯化残余物，用EtOH/乙醚研磨，获得 N-(4-{4-[(2-氨基乙基)磺酰基]苯基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(60.4mg)， 为灰白色固体。
mp.287-288℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，2.79(2H，t，J＝6.5Hz)， 3.36(2H，q，J＝6.5Hz)，7.90(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.5Hz)，8.15(2H，d， J＝8.5Hz).
MS：326(M+H)+
步骤9
以类似于制备实施例31步骤3的方式由步骤8的化合物制备 ((Z)-{[2-({4-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}磺酰基)乙基]氨基}亚 甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
mp.280-281℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.38(9H，s)，1.39(9H，s)，2.18(3H，s)， 3.65(4H，s)，7.88(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，8.13(2H，d，J＝8.5Hz)， 8.32(1H，brs)，11.32(1H，brs)，12.35(1H，brs).
MS：568(M+H)+
步骤10
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤9的化合物制备标 题化合物。
mp.188-189.5℃
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.18(3H，s)，3.51(2H，m)，3.59(2H，t， J＝6.0Hz)，7.28(3H，brs)，7.62(1H，t，J＝5.5Hz)，7.93(1H，s)，7.98(2H，d， J＝8.5Hz)，8.17(2H，d，J＝8.5Hz)，12.37(1H，brs).
MS：368(M+H)+游离
制备实施例112：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯 基)乙基]-5-[3-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例31步骤1的方式由3-(甲磺酰基)苯甲酸制 备N-甲氧基-N-甲基-3-(甲磺酰基)苯甲酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：3.08(3H，s)，3.40(3H，s)，3.55(3H，s)， 7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.99(1H，dt，J＝8.0，1.5Hz)，8.03(1H，dt，J＝8.0， 1.5Hz)，8.28(1H，t，J＝1.5Hz).
MS：244(M+H)+
步骤2
在-78℃在N2气氛下向搅拌的N-甲氧基-N-甲基-3-(甲磺酰基)苯 甲酰胺(5g)在无水THF(100ml)中的溶液中滴加DIBALH(22.6ml)。 将反应混合物在室温下搅拌4小时，然后在0℃下用MeOH淬灭。 将AcOEt和1N-HCl加入混合物并萃取。用盐水洗涤有机层，通过无 水MgSO4干燥，并真空浓缩。在室温下在N2气氛下合并残余油(3.38 g)，(三苯基亚正膦基)乙酸甲酯(6.87g)和THF(68ml)，将反应混合物 回流3小时。真空去除溶剂，将残余物悬浮在AcOEt中。滤去固体， 真空浓缩滤液。通过快速柱色谱法在硅胶上用正己烷/AcOEt(2∶1)作 为洗脱剂纯化残余物，获得(2E)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]丙烯酸甲酯 (613.8mg)，为黄色油。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：3.28(3H，s)，3.75(3H，s)，6.85(1H，d， J＝16.0Hz)，7.74(1H，s)，7.93(1H，t，J＝8.0Hz)，7.96(1H，d，J＝8.0Hz)， 8.09(1H，d，J＝8.0Hz)，8.32(1H，d，J＝16.0Hz).
步骤3
在N2气氛下合并(2E)-3-[3-(甲磺酰基)苯基]丙烯酸甲酯(600mg)， MeOH(6ml)和然后10％披钯碳(99.9mg)。在H2气氛(1atm)下将 反应混合物在室温下搅拌7小时，通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液。 通过快速柱色谱法在硅胶上用正己烷/AcOEt(1∶1→1∶2)作为洗脱剂 纯化残余物，获得3-[3-(甲磺酰基)苯基]丙酸甲酯(283.3mg)，为无色 油。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.70(2H，t，J＝7.5Hz)，2.97(2H，t， J＝7.5Hz)，3.20(3H，s)，3.58(3H，s)，7.52-7.63(2H，m)，7.73-7.80(2H，m).
步骤4
以类似于制备实施例47步骤2的方式由步骤3的化合物制备 4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，3.05(2H，t， J＝7.0Hz)，3.06(3H，s)，3.24(2H，t，J＝7.0Hz)，4.32(2H，q，J＝7.0Hz)， 7.45-7.82(4H，m).
步骤5
以类似于制备实施例46步骤1的方式由步骤4的化合物制备3- 溴-4-[3-(甲磺酰基)苯基]-2-氧代丁酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，3.07(3H，s)， 3.34(1H，dd，J＝14.5，8.0Hz)，3.60(1H，dd，J＝14.5，6.5Hz)，4.35(2H，q， J＝7.0Hz)，5.26(1H，dd，J＝8.0，6.5Hz)，7.49-7.88(4H，m).
步骤6
以类似于制备实施例46步骤2的方式由步骤5的化合物制备2- 氨基-5-[3-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，3.20(3H，s)， 4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.46(2H，s)，7.10(2H，s)，7.57-7.61(2H，m)， 7.76-7.83(2H，m).
MS：341(M+H)+
步骤7
以类似于制备实施例45步骤3的方式由步骤6的化合物制备 2-(乙酰氨基)-5-[3-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-羧酸乙酯。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.27(3H，t，J＝7.0Hz)，2.10(3H，s)， 3.20(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.61(2H，s)，7.56-7.66(2H，m)， 7.77-7.89(2H，m)，12.47(1H，s).
MS：383(M+H)+
步骤8
在N2气氛下将2-(乙酰氨基)-5-[3-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-羧 酸乙酯(54.7mg)悬浮在THF(1ml)中，然后在0℃下向混悬液中逐 份加入氢化铝锂(7.79mg)。将反应混合物回流2.5小时，在0℃下用 MeOH和1N-HCl淬灭。将无水MgSO4加入混合物，在室温下搅拌1 小时。真空过滤混悬液。真空浓缩滤液。在0℃、N2气氛下合并残油 (114.8mg)，CHCl3(1ml)，CH3CN(1ml)和Dess-Martin periodinane(88 mg)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用CHCl3稀释。将有机溶 液用饱和NaHCO3，水和盐水洗涤，通过无水MgSO4干燥，真空浓 缩，获得N-{4-甲酰基-5-[3-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 (61.2mg)，为黄色无定形物质。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3H，s)，3.17(3H，s)，4.67(2H，s)， 7.56-7.90(4H，m)，10.04(1H，s)，12.39(1H，s).
步骤9
以类似于制备实施例45步骤5的方式由步骤8的化合物制备 N-{5-[3-(甲磺酰基)苄基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基} 乙酰胺。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.08(3Hx2/3，s)，2.13(3Hx1/3，s)， 3.18(3H，s)，4.23(2Hx2/3，s)，4.50(2Hx1/3，s)，6.69-8.31(10H，m).
步骤10
以类似于制备实施例45步骤6的方式由步骤9的化合物制备 N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-[3-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰 胺。
MS：430(M+H)+
步骤11
以类似于制备实施例31步骤3的方式由步骤10的化合物制备 ((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[3-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-4-基}乙基) 苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR[CD3Cl/CD3OD(1∶1)]，δ(ppm)：1.29(9H，s)，1.55(9H，s)， 2.23(3H，s)，2.89(4H，m)，3.07(3H，s)，3.90(2H，s)，7.11-7.87(8H，m).
MS：672(M+H)+
步骤12
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤11的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(CD3OD)，δ(ppm)：2.08(3H，s)，2.98(4H，m)，3.10(3H，s)， 3.98(2H，s)，7.10-7.88(8H，m).
MS：472(M+H)+游离
制备实施例113：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯 基)乙基]-5-[(1，1-二环氧-4-硫代吗啉基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺二 盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备N-{5-[(1，1-二环氧-4-硫代吗啉基) 甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
MS：437.12(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例68步骤2的方式由步骤1的化合物制备 ((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[(1，1-二环氧-4-硫代吗啉基)甲基]-1，3-噻 唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.23(3H，s)， 2.70-2.95(8H，m)，2.95-3.12(4H，s)，3.45(2H，s)，6.99(2H，d，J＝8.3Hz)， 7.42(2H，d，J＝8.3Hz)，8.94-9.24(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：651.1(M+H)+，673.3(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤2的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.97(4H，s)， 3.77-4.63(8H，s)，4.45(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.32(2H，d，J＝8.3Hz)， 7.46(4H，s)，9.96(1H，s)，12.29(1H，s).
MS：451.3(M+H)+，473.2(M+Na)+
制备实施例114：合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-(4-吗啉基甲基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备N-{5-(4-吗啉基甲基)-4-[(Z)-2-(4- 硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
MS：389.16(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例68步骤2的方式由步骤1的化合物制备 {(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-(4-吗啉基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基) 氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.22(3H，s)， 2.30-2.46(4H，m)，2.85(4H，s)，3.39(2H，s)，3.58-3.75(4H，m)，7.07(2H，d， J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，8.80-9.31(1H，brs)，10.24(1H，s)， 11.63(1H，s).
MS：603.3(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤2的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.97(4H，s)， 3.00-3.12(2H，m)，3.16-3.27(2H，m)，3.65-3.76(2H，m)，3.86-3.97(2H，m)， 4.43(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(4H，s)， 9.86(1H，s)，10.54-10.84(1H，brs)，12.34(1H，s).
MS：403.1(M+H)+，426.1(M+Na)+
制备实施例115：合成N-{4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯 基)乙基]-5-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯 基]-5-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
Z∶E＝3∶1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3Hx3/4，s)，2.15(3Hx1/4，s)， 2.54-2.59(2Hx3/4，m)，2.61-2.67(2Hx1/4，m)，2.93(2Hx3/4，s)， 3.02(2Hx1/4，m)，3.08-3.19(2H，m)，3.64(2Hx3/4，s)，3.95(2Hx1/4，s)， 6.72(1Hx3/4，d，J＝12.4Hz)，6.78(1Hx3/4，d，J＝12.4Hz)，7.34(1Hx1/4，d， J＝15.7Hz)，7.59(1x1/4，d，J＝15.7Hz)，7.62(2Hx3/4，d，J＝8.8Hz)， 7.76(1Hx3/4，s)，7.78(1Hx1/4，s)，7.90(2Hx1/4，d，J＝8.8Hz)，8.14(2Hx3/4， d，J＝8.8Hz)，8.21(2Hx1/4，d，J＝8.8Hz)，11.75-12.06(1Hx3/4，brs)， 12.08-12.33(1Hx1/4，brs).
MS：402.21(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例68步骤2的方式由步骤1的化合物制备 ((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-1，3-噻唑-4-基} 乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.24(3H，s)， 2.47-2.55(2H，m)，2.80-2.93(4H，m)，3.13(2H，s)，3.24-3.32(2H，m)， 3.43(2H，s)，6.02(1H，s)，7.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)， 9.02-9.26(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.62(1H，s).
MS：616.2(M+H)+，638.2(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤2的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.15(3H，s)，2.39-2.62(2H，m)， 2.95(4H，s)，3.08-3.86(4H，m)，4.20-4.77(2H，brs)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)， 7.30(2H，d，J＝8.0Hz)，7.35(4H，s)，8.04-8.62(1H，brs)，9.70(1H，s)， 10.67-11.38(1H，brs)，11.97-12.72(1H，brs).
MS：416.2(M+H)+游离
制备实施例116：合成4-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基) 甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-1-哌嗪酰胺 二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式，由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基 苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备9H-芴-9-基甲基4-({2-(乙酰 氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-1-哌嗪羧酸 酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.26-2.61(4H，m)， 3.39-3.64(6H，m)，4.19-4.30(1H，m)，4.37-4.49(2H，m)，6.66(2H，s)， 7.07-7.67(8H，m)，7.76(2H，d，J＝6.9Hz)，8.05(2H，d，J＝8.9Hz)，10.03(1H， s).
MS：610.2(M+H)+，632.2(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例45步骤6的方式由步骤1的化合物制备9H- 芴-9-基甲基4-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基} 甲基)-1-哌嗪羧酸酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.16-2.33(7H，m)，2.80(4H，s)，3.34(2H， s)，3.36-3.84(6H，m)，4.17-4.30(1H，m)，4.36-4.47(2H，m)，6.57(2H，d， J＝8.4Hz)，6.86(2H，d，J＝8.3Hz)，7.26-7.46(4H，m)，7.56(2H，d，J＝7.0Hz)， 7.76(2H，d，J＝6.9Hz)，8.60-9.52(1H，brs).
MS：582.2(M+H)+，604.3(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤3的方式由步骤2的化合物制备9H- 芴-9-基甲基4-[(2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁 氧羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1-哌嗪羧 酸酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.52(9H，s)，2.23(3H，s)， 2.28-2.43(4H，m)，2.86(4H，s)，3.36-3.55(6H，m)，4.18-4.29(1H，m)， 4.35-4.48(2H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.13-7.66(8H，m)，7.75(2H，d， J＝7.0Hz)，8.85-9.76(1H，brs)，10.25(1H，Ss)，11.63(1H，s).
MS：824.2(M+H)+，847.3(M+Na)+
步骤4
向9H-芴-9-基甲基4-[(2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基) 氨基][(叔丁氧羰基)亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲 基]-1-哌嗪羧酸酯(400mg)在DMF(0.8ml)中的溶液中加入哌啶 (0.16ml)，将混合物在20℃下搅拌2小时。向反应混合物中加入哌 啶(0.16ml)，在20℃下搅拌1小时和在40℃下搅拌1小时，然后 冷却至20℃，加入AcOEt(50ml)，用水(10ml×3)和盐水(10ml)洗 涤混合物，通过MgSO4干燥，过滤和真空浓缩以获得粗制淡黄色油 (463mg)。通过快速柱色谱法在NH硅胶上用二氯甲烷/甲醇(100∶0) →(100∶1)作为洗脱剂纯化粗制油，获得{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-5-(1-哌嗪基甲基)-1，3-噻唑4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基 甲酸二叔丁酯，为无色无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)， 2.27-2.47(4H，m)，2.71-3.00(8H，m)，3.40(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，10.24(1H，s)，11.47-11.74(1H，brs).
MS：602.3(M+H)+，624.2(M+Na)+
步骤5
向{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-(1-哌嗪基甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基} 苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯(30mg)在二氯甲烷(0.3ml) 中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(9.55μl)和二甲基氨基甲酰氯 (4.59μl)，将混合物在20℃下搅拌14小时。向反应混合物中加入饱 和碳酸氢钠水溶液(2ml)，然后用二氯甲烷(5ml×3)萃取混合物，用硅 藻土干燥萃取物。真空浓缩有机层以获得粗制油。通过制备硅胶薄层 色谱法用氯仿/甲醇(20∶1)作为洗脱剂纯化残余物，获得 {(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌嗪基}甲 基)-1，3-噻唑4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯，为 无色油。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)， 2.35-2.42(4H，m)，2.80(6H，s)，2.81-2.89(4H，m)，3.17-3.27(4H，m)， 3.41(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.73-8.90(1H， brs)，10.25(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：673.3(M+H)+，695.2(M+Na)+
步骤6
以类似于制备实施例31步骤4的方式，由步骤5的化合物制备 标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.76(6H，s)， 2.91-3.06(6H，m)，3.07-3.19(2H，m)，3.20-3.30(2H，m)，3.57-3.65(2H，m)， 4.36-4.51(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(4H， s)，9.87(1H，s)，10.51-10.69(1H，brs)，12.33(1H，s).
MS：473.2(M+H)+
制备实施例117：合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-{[4-(4-吗啉基羰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺二 盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例116步骤5的方式，由制备实施例116步骤 4的化合物制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[4-(4-吗啉基羰基)-1-哌 嗪基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔 丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)， 2.32-2.46(4H，m)，2.78-2.91(4H，m)，3.20-3.30(8H，m)，3.42(2H，s)， 3.63-3.71(4H，m)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)， 8.72-8.89(1H，brs)，10.25(1H，s)，11.64(1H，s).
MS：715.3(M+H)+，737.2(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式，由步骤1的化合物制备 标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.90-3.07(6H，m)， 3.11-3.32(8H，m)，3.48-3.76(6H，m)，4.42(2H，s)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.31(2H，d，J＝8.4Hz)，7.40(4H，s)，9.85(1H，s)，10.51-10.72(1H，brs)， 12.34(1H，s).
MS：515.3(M+H)+游离
制备实施例118：合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-{[4-(1-吡咯烷基羰基)-1-哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺 二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例116步骤5的方式，由制备实施例116步骤 4的化合物制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[4-(1-吡咯烷基羰基)-1- 哌嗪基]甲基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二 叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，1.72-1.89(4H， m)，2.23(3H，s)，2.28-2.48(4H，m)，2.84(4H，s)，3.19-3.39(8H，m)， 3.41(2H，s)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.71-8.99(1H， brs)，10.24(1H，s)，11.64(1H，s).
MS：699.2(M+H)+，721.3(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式，由步骤1的化合物制备 标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.70-1.83(4H，m)，2.16(3H，s)， 2.89-3.05(6H，m)，3.06-3.19(2H，m)，3.20-3.32(6H，m)，3.64-3.84(2H，m)， 4.36-4.50(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(2H，d，J＝8.3Hz)，7.42(4H， s)，9.88(1H，s)，10.50-10.75(1H，brs)，12.34(1H，s).
MS：499.3(M+H)+游离
制备实施例119：合成N-[4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰基]-1-哌嗪基}甲基)-1，3-噻唑-2-基] 乙酰胺三盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例116步骤5的方式，由制备实施例116的步 骤4的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({4-[(4-甲基-1-哌嗪基) 羰基]-1-哌嗪基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基 甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，2.23(3H，s)， 2.29(3H，s)，2.32-2.48(8H，m)，2.84(4H，s)，3.16-3.35(8H，m)，3.42(2H，s)， 7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.69-9.04(1H，brs)， 10.24(1H，s)，11.64(1H，s).
MS：728.2(M+H)+，750.3(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式，由步骤1的化合物制备 标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.76(3H，d，J＝4.6Hz)， 2.89-3.09(8H，m)，3.17-3.39(8H，m)，3.62-3.77(4H，m)，4.34-4.51(2H， brs)，7.15(2H，d，J＝8.3Hz)，7.31(2H，d，J＝8.2Hz)，7.41(4H，s)，9.87(1H，s)， 10.68-10.97(1H，brs)，12.34(1H，s).
MS：528.3(M+H)+游离
制备实施例120：合成3-{2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}-N，N-二甲基丙酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例61步骤7的方式，由2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-甲醛制备 3-[2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基] 丙烯酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.16-1.40(3H，m)，1.52(9H，s)， 2.23-2.38(3H，m)，2.70-3.06(4H，m)，4.15-4.33(2H，m)，5.53-6.15(1H，m)， 6.64-7.85(6H，m).
MS：482.2(M+Na)+
步骤2
在氮气氛下合并(2E)-3-[2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基] 苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙烯酸乙酯和(2Z)-3-[2-(乙酰氨 基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基}乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙烯酸乙酯 (200mg)，THF(7ml)和10％Pd/C(392mg)的混合物。将混合物在3 atm氢气氛下于20℃搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤， 真空浓缩滤液，获得3-[2-(乙酰氨基)-4-(2-{4-[(叔丁氧羰基)氨基]苯基} 乙基)-1，3-噻唑-5-基]丙酸乙酯，为无色无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，1.51(9H，s)， 2.24(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.5Hz)，2.73-2.93(6H，m)，4.12(2H，q， J＝7.0Hz)，6.95(2H，d，J＝7.2Hz)，7.23(2H，d，J＝7.7Hz).
MS：484.1(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例65步骤4的方式由步骤2的化合物制备 3-(2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基)亚氨 基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.50(9H，s)， 1.53(9H，s)，2.21(3H，s)，2.41(2H，t，J＝7.6Hz)，2.70-3.00(6H，m)，4.12(2H， q，J＝7.2Hz)，7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.80-9.20(1H， brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：604.3(M+H)+，626.2(M+Na)+
步骤4
以类似于制备实施例42步骤1的方式由步骤3的化合物制备 3-(2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基)亚氨 基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)丙酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，1.53(9H，s)，2.19(3H，s)， 2.25-2.45(2H，m)，2.60-3.00(6H，m)，6.96(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d， J＝8.3Hz)，10.17(1H，s)，11.30-11.90(1H，brs).
MS：598.2(M+Na)+
步骤5
以类似于制备实施例32步骤1的方式由步骤4的化合物制备 ((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基]-1，3-噻唑-4- 基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.21(3H，s)， 2.28-2.43(2H，m)，2.79-2.99(12H，m)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)，7.44(2H，d， J＝8.5Hz)，8.85-9.37(1H，brs)，10.23(1H，s)，11.62(1H，s).
MS：603.3(M+H)+，625.3(M+Na)+
步骤6
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤5的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.40(2H，t，J＝7.3Hz)， 2.75(2H，t，J＝7.3Hz)，2.77-2.84(5H，m)，2.84-2.95(5H，m)，7.14(2H，d， J＝8.4Hz)，7.24(2H，d，J＝8.4Hz)，7.36(4H，s)，9.72(1H，s)，11.93(1H，s).
MS：403.3(M+H)+游离
制备实施例121：合成3-{2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}-N-甲基丙酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例120步骤4 的化合物制备((Z)-{[4-(2-{2-(乙酰氨基)-5-[3-(甲基氨基)-3-氧代丙 基]-1，3-噻唑-4-基}乙基)苯基]氨基}亚甲基)双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.45(9H，s)，1.54(9H，s)，1.79-1.88(2H， s)，2.23(3H，s)，2.65(3H，d，J＝4.8Hz)，2.69-2.77(2H，m)，2.79-2.86(2H， m)，2.86-2.95(2H，m)，6.04(2H，d，J＝4.4Hz)，6.93(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，8.79-9.17(1H，brs)，10.28(1H，s)，11.60(1H，s).
MS：589.3(M+H)+，611.3(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤1的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.22(2H，t，J＝7.3Hz)， 2.53(3H，d，J＝4.8Hz)，2.72-2.82(4H，m)，2.82-2.90(2H，m)，7.15(2H，d， J＝8.4Hz)，7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.38(4H，s)，7.79(1H，d，J＝4.5Hz)， 9.76(1H，s)，11.95(1H，s).
MS：389.2(M+H)+，411.2(M+Na)+游离
制备实施例122：合成3-{2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲 基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}丙酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例120步骤4 的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-(3-氨基-3-氧代丙基)-1，3-噻 唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.47(9H，s)，1.53(9H，s)，1.57-1.67(2H， m)，2.24(3H，s)，2.65-2.76(2H，m)，2.76-2.87(2H，m)，2.87-2.99(2H，m)， 5.37(1H，s)，6.14(1H，s)，6.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)， 8.88-9.28(1H，brs)，10.12(1H，s)，11.58(1H，s).
MS：575.0(M+H)+，597.3(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤1的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.10(3H，s)，2.23(2H，t，J＝7.3Hz)， 2.71-2.83(4H，m)，2.83-2.91(2H，m)，6.81(1H，s)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.26(2H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，s)，7.35(4H，s)，9.70(1H，s)，11.94(1H，s).
MS：375.2(M+H)+，397.0(M+Na)+游离
制备实施例123：合成1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基) 甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-4-哌啶酰胺 二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例42步骤1的方式由1-[(2-(乙酰氨 基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基)亚氨基]甲基}氨基) 苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-4-哌啶羧酸乙酯制备1-[(2-(乙酰氨 基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基)亚氨基]甲基}氨基) 苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-4-哌啶羧酸。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.51(9H，s)，1.76-2.49(10H， m)，2.69-3.00(6H，m)，3.71(2H，s)，7.04(2H，d，J＝8.5Hz)，7.42(2H，d， J＝8.5Hz)，10.23(1H，s)，11.13-12.07(1H，brs).
MS：645.3(M+H)+，667.2(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例32步骤1的方式由步骤1的化合物制备 {(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({4-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.54(9H，s)，1.75-1.89(2H， m)，1.92-2.03(2H，m)，2.22(3H，s)，2.37-2.49(1H，m)，2.80-2.95(9H，m)， 3.02(3H，s)，3.43(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)， 8.61-9.19(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：672.2(M+H)+，694.3(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤2的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.71-2.01(4H，m)，2.16(3H，s)， 2.76-2.87(4H，m)，2.87-3.1(9H，m)，3.3-3.4(2H，m)，4.32-4.45(2H，m)， 7.15(2H，d，J＝4.2Hz)，7.31(2H，d，J＝4.2Hz)，7.41(4H，s)，9.83-9.93(1H， m)，9.99-10.19(1H，m)，12.32-12.37(1H，m).
MS：472.3(M+H)+，494.0(M+Na)+游离
制备实施例124：合成1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基) 甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基-4-哌啶酰胺二盐 酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例123步骤1 的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({4-[(甲基氨基)羰基]-1-哌 啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔 丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.5(9H，s)，1.54(9H，s)，1.65-1.74(2H， m)，1.75-1.84(2H，m)，1.87-1.98(2H，m)，2-2.11(1H，m)，2.22(3H，s)， 2.8(3H，d，J＝4.8Hz)，2.82-2.91(6H，m)，3.39(2H，s)，5.5(1H，d，J＝4.4Hz)， 7.07(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，8.72-8.99(1H，brs)， 10.23(1H，s)，11.62(1H，s).
MS：658.3(M+H)+，680.3(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤1的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.71-2.04(4H，m)，2.16(3H，s)， 2.25-2.37(1H，m)，2.54-2.61(3H，m)，2.82-2.94(2H，m)，2.96(4H，s)， 3.27-3.37(2H，m)，4.31-4.44(2H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d， J＝8.4Hz)，7.41(4H，s)，7.89-8.00(1H，m)，9.83-10.16(2H，m).
MS：458.2(M+H)+，480.0(M+Na)+游离
制备实施例125：合成1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基) 甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-4-哌啶酰胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例123步骤1 的化合物制备[(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[4-(氨基羰基)-1-哌啶基]甲 基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.53(9H，s)，1.66-1.75(2H， m)，1.78-1.87(2H，m)，1.88-1.99(2H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.23(3H，s)， 2.77-2.92(6H，m)，3.39(2H，s)，5.5(2H，s)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H， d，J＝8.4Hz)，8.94-9.25(1H，brs)，10.23(1H，s)，11.61(1H，s).
MS：644.2(M+H)+，666.3(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤1的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.68-2.08(4H，m)，2.16(3H，s)， 2.25-2.36(1H，m)，2.82-3.09(6H，m)，3.27-3.44(2H，m)，4.30-4.45(2H， m)，6.87-7.06(1H，m)，7.15(2H，d，J＝8.4Hz)，7.30(2H，d，J＝8.3Hz)， 7.36-7.52(5H，m)，9.87-10.25(2H，m)，12.30-12.37(1H，m).
MS：444.2(M+H)+，466.2(M+Na)+游离
制备实施例126：合成(3R)-1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨 基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-3-哌啶酰 胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备(3R)-1-({2-(乙酰氨基)-4-[(Z)-2-(4- 硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-3-哌啶羧酸乙酯。
MS：459.20(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例68步骤2的方式由步骤1的化合物制备 (3R)-1-[(2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基) 亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.31-1.78(21H，m)， 1.79-2.06(2H，m)，2.07-2.18(1H，m)，2.22(3H，s)，2.43-2.62(1H，m)， 2.62-2.75(1H，m)，2.84(4H，s)，2.88-3.01(1H，m)，3.42(2H，s)，4.11(2H，q， J＝7.1Hz)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.76-9.16(1H，brs)， 10.24(1H，s)，11.64(1H，s).
MS：673.3(M+H)+，695.2(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例42步骤1的方式由步骤2的化合物制备 (3R)-1-[(2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基) 亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶羧酸。
MS：645.37(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例32步骤1的方式由步骤3的化合物制备 {(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({(3R)-3-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基} 甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.39-1.57(20H，m)，1.66-1.73(1H，m)， 1.74-1.83(1H，m)，1.87-1.98(1H，m)，2.08-2.19(1H，m)，2.22(3H，s)， 2.72-2.94(10H，m)，3.02(3H，s)，3.41(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.70-9.02(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：672.41(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤4的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29-1.94(4H，m)，2.16(3H，s)， 2.77-3.33(15H，m)，4.27-4.46(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.35(2H， m)，7.36-7.48(4H，m)，9.8-9.98(1H，m)，10.22-10.51(1H，brs)，2.29-12.36(1H， m).
MS：472.3(M+H)+，494.2(M+Na)+游离
制备实施例127：合成(3R)-1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨 基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基-3-哌啶酰胺二 盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例126步骤3 的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({(3R)-3-[(甲基氨基)羰 基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲 酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.50(9H，s)，1.52-1.72(12H，m)， 1.84-1.98(1H，m)，2.01-2.14(1H，m)，2.14-2.23(1H，m)，2.24(3H，s)， 2.43-2.51(1H，m)，2.64-2.76(1H，m)，2.76-2.94(8H，m)，3.32(1H，d， J＝14Hz)，3.41(1H，d，J＝14Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d， J＝8.4Hz)，7.53(1H，brs)，8.84(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：658.39(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤1的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.31-1.94(4H，m)，2.16(3H，s)， 2.54-3.36(12H，m)，4.27-4.48(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，7.25-7.35(2H， m)，7.35(4H，brs)，8.05-8.37(1H，m)，9.79-9.92(1H，m)，10.16-10.42(1H， brs)，12.29-12.37(1H，m).
MS：458.2(M+H)+，480.1(M+Na)+游离
制备实施例128：合成(3S)-1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨 基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N，N-二甲基-3-哌啶酰 胺二盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备(3S)-1-({2-(乙酰氨基)-4-[(Z)-2-(4- 硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-3-哌啶羧酸乙酯。
MS：459.21(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例68步骤2的方式由步骤1的化合物制备 (3S)-1-[(2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基) 亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.3-1.79(21H，m)， 1.8-2.06(2H，m)，2.08-2.18(1H，m)，2.22(3H，s)，2.43-2.62(1H，m)， 2.62-2.75(1H，m)，2.84(4H，s)，2.88-3.01(1H，m)，3.42(2H，s)，4.11(2H，q， J＝7.1Hz)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，8.71-9.23(1H，brs)， 10.24(1H，s)，11.64(1H，s).
MS：673.3(M+H)+，695.2(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例42步骤1的方式由步骤2的化合物制备 (3S)-1-[(2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-({(Z)-[(叔丁氧羰基)氨基][(叔丁氧羰基) 亚氨基]甲基}氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-基)甲基]-3-哌啶羧酸。
MS：645.36(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例32步骤1的方式由步骤3的化合物制备 {(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({(3S)-3-[(二甲基氨基)羰基]-1-哌啶基}甲 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.4-1.64(20H，m)，1.65-1.73(1H，m)， 1.73-1.82(1H，m)，1.86-1.97(1H，m)，2.08-2.18(1H，m)，2.22(3H，s)， 2.7-2.93(10H，m)，3.02(3H，s)，3.41(2H，s)，7.08(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.46(2H，d，J＝8.3Hz)，8.61-8.99(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：672.39(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤4的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.29-1.93(4H，m)，2.16(3H，s)， 2.77-3.35(15H，m)，4.27-4.45(2H，m)，7.16(2H，d，J＝8.4Hz)， 7.28-7.35(2H，m)，7.35-7.47(4H，m)，9.8-9.96(1H，m)，10.21-10.46(1H， brs)，12.29-12.36(1H，m).
MS：472.3(M+H)+，494.2(M+Na)+游离
制备实施例129：合成(3S)-1-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨 基)甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基-3-哌啶酰胺二 盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例32步骤1的方式由制备实施例128步骤3 的化合物制备{(Z)-[(4-{2-[2-(乙酰氨基)-5-({(3S)-3-[(甲基氨基)羰 基]-1-哌啶基}甲基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]亚甲基}双氨基甲 酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.46-1.72(21H，m)，1.84-1.97(1H，m)， 1.99-2.14(1H，m)，2.15-2.22(1H，m)，2.24(3H，s)，2.43-2.51(1H，m)， 2.65-2.76(1H，m)，2.76-2.91(8H，m)，3.32(1H，d，J＝14Hz)，3.41(1H，d， J＝14Hz)，7.06(2H，d，J＝8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.54(1H，brs)， 8.84-9.02(1H，brs)，10.24(1H，s)，11.63(1H，s).
MS：658.40(M+H)+
步骤2
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤1的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.31-1.94(4H，m)，2.16(3H，s)， 2.53-3.36(12H，m)，4.24-4.46(2H，m)，7.12-7.19(2H，m)，7.25-7.35(2H， m)，7.36(4H，brs)，8.06-8.37(1H，m)，9.83-9.99(1H，m)，10.28-10.54(1H， brs)，12.33(1H，s).
MS：458.2(M+H)+，480.2(M+Na)+游离
制备实施例130：合成N-{4-[2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-6-基)乙 基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
以类似于制备实施例45步骤5的方式由2-(乙酰氨基)-5-[4-(甲硫 基)苄基]-1，3-噻唑-4-甲醛制备N-{4-[2-(3，4-二硝基苯基)乙烯 基]-5-[4-(甲硫基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
Z∶E＝3∶1
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.08(3Hx3/4，s)，2.12(3Hx1/4，s)， 2.44(3H，s)，4.13(2Hx3/4，s)，4.32(2Hx1/4，s)，6.71(1Hx3/4，d，J＝12.5Hz)， 6.97(1Hx3/4，d，J＝12.3Hz)，7.06-8.61(7H+2Hx1/4，m)，11.85(1Hx3/4，s)， 12.18(1Hx1/4，s).
MS：471.1(M+H)+，493.9(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例32的步骤2和制备实施例45步骤6的方式 由步骤1的化合物制备N-{4-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基) 苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.23(3H，s)，2.70-2.85(4H，m)，3.03(3H， s)，3.88(2H，s)，6.34(1H，d，J＝1.8Hz)，6.39(1H，dd，J＝1.8，7.8Hz)， 6.56(1H，d，J＝7.7Hz)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.79(2H，d，J＝8.4Hz)， 8.30-9.45(1H，brs).
MS：445.0(M+H)+，467.0(M+Na)+
步骤3
向N-{4-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑 -2-基}乙酰胺(70.8mg)在MeOH(0.7ml)中的混悬液中加入溴化氰 (25.3mg)，然后将混合物在20℃下搅拌14小时。向反应混合物中加 入1N-NaOH(0.239ml)，真空浓缩混合物。向残余物中加入CHCl3∶ MeOH＝10∶1(10ml)，通过过滤去除不溶性物质。通过快速柱色谱 法在NH硅胶上用CHCl3/MeOH(100∶1→10∶1)作为洗脱剂纯化滤 液，获得无色油。用CH2Cl2∶Et2O＝2∶1固化油以获得N-{4-[2-(2- 氨基-1H-苯并咪唑-6-基)乙基]-5-[4-(甲磺酰基)苄基]-1，3-噻唑-2-基}乙 酰胺，为白色固体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.09(3H，s)，2.85(4H，s)，3.16(3H，s)， 3.97(2H，s)，6.01(2H，s)，6.55-6.77(1H，m)，6.78-6.90(1H，m)，6.96(1H，d， J＝7.8Hz)，7.10-7.30(2H，brs)，7.72(2H，d，J＝8.1Hz)，10.55(1H，d， J＝10.5Hz)，11.50-12.20(1H，brs).
MS：470.2(M+H)+，492.1(M+Na)+
制备实施例131：合成N-{4-[2-(2-氨基-1H-苯并咪唑-6-基)乙 基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺
步骤1
以类似于制备实施例1步骤5的方式由2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4- 甲醛制备N-{4-[2-(3，4-二硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
Z∶E＝8∶1
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.13(3Hx8/9，s)，2.17(3Hx1/9，s)， 6.64(1Hx8/9，d，J＝12.6Hz)，6.80(1Hx8/9，d，J＝12.6Hz)，7.29(1Hx1/9，d， J＝15.7Hz)，7.33(1Hx8/9，s)，7.39(1Hx1/9，s)，7.63(1Hx1/9，d，J＝15.7Hz)， 8.00-8.50(3H，m)，11.97(1Hx8/9，s)，12.30(1Hx1/9，s).
MS：335.0(M+H)+，357.1(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例1步骤6的方式由步骤1的化合物制备 N-{4-[2-(3，4-二氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.22(3H，s)，2.58-3.17(8H，m)， 6.46-6.56(3H，m)，6.62(1H，d，J＝8.3Hz)，8.84-10.42(1H，brs).
MS：277.1(M+H)+，299.2(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例130步骤3的方式由步骤2的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.79-2.97(4H，m)，6(2H，s)， 6.59-6.8(2H，m)，6.91(1H，s)，6.97(1H，d，J＝7.9Hz)，10.34-10.73(1H，brs)， 11.94-12.22(1H，brs).
MS：302.2(M+H)+，324.1(M+Na)+
制备实施例132：合成N-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-{[氨基(亚氨基) 甲基]氨基}苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例67步骤1的方式由N-{4-[(Z)-2-(4-硝基苯基) 乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺制备N-{5-[(甲基氨基)甲 基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.05(3H，s)，2.46(3H，s)，3.75(2H，s)， 6.67(2H，s)，7.41(2H，d，J＝8.9Hz)，8.01(2H，d，J＝8.8Hz)，9.7-11.69(1H， brs).
MS：333.1(M+H)+，355.1(M+Na)+
步骤2
向N-{5-[(甲基氨基)甲基]-4-[(Z)-2-(4-硝基苯基)乙烯基]-1，3-噻唑 -2-基}乙酰胺(46.8mg)在二氯甲烷(0.5ml)中的混悬液中加入N，N- 二异丙基乙胺(27μl)和乙酰氯(10μl)，将混合物在20℃下搅拌2小 时。向反应混合物中加入二氯甲烷(5ml)，N，N-二异丙基乙胺(27μl) 和乙酰氯(10μl)，将混合物在20℃下搅拌5分钟，然后用饱和碳酸 氢钠水溶液(5ml)和盐水(5ml)洗涤，通过MgSO4干燥，过滤和蒸发， 获得黄色固体(67.8mg)。通过制备硅胶薄层色谱法用氯仿/甲醇(20∶1) 作为洗脱剂纯化粗制化合物，获得N-({2-(乙酰氨基)-4-[(Z)-2-(4-硝基 苯基)乙烯基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲基乙酰胺，为黄色固体。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：2.12(3Hx2/3，s)，2.13(3Hx1/3，s)， 2.14(3Hx2/3，s)，2.24(3Hx1/3，s)，3.02(3Hx2/3，s)，3.05(3Hx1/3，s)， 4.62(2Hx2/3，s)，4.79(2Hx1/3，s)，6.61(1Hx1/3，d，J＝12.6Hz)， 6.70(1Hx2/3，d，J＝12.6Hz)，6.77(1Hx1/3，d，J＝12.6Hz)，6.82(1Hx2/3，d， J＝12.6Hz)，7.43(2Hx2/3，d，J＝8.8Hz)，7.65(2Hx1/3，d，J＝8.8Hz)， 8.06(2Hx2/3，d，J＝8.8Hz)，8.22(2Hx1/3，d，J＝8.8Hz)，9.09-9.26(1Hx1/3， brs)，9.26-9.51(1Hx2/3，brs).
MS：375.2(M+H)+，397.1(M+Na)+
步骤3
以类似于制备实施例45步骤6的方式由步骤2的化合物制备 N-({2-(乙酰氨基)-4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-5-基}甲基)-N-甲 基乙酰胺。
MS：347.25(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例31步骤3的方式由步骤3的化合物制备 [(Z)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{[乙酰基(甲基)氨基]甲基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)，2.06(3Hx3/4，s)， 2.12(3Hx1/4，s)，2.23(3H，s)，2.77(3Hx1/4，s)，2.81(3Hx3/4，s)，2.90(4H， s)，4.20(2Hx1/4，s)，4.46(2Hx3/4，s)，7.01(2Hx1/4，d，J＝8.6Hz)， 7.07(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)，7.43(2Hx3/4，d，J＝8.5Hz)，7.46(2Hx1/4，d， J＝8.0Hz)，8.81-9.09(1H，brs)，10.22(1Hx3/4，s)，10.25(1Hx1/4，s)， 11.62(1H，s).
MS：589.2(M+H)+，611.2(M+Na)+
步骤5
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤4的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：1.98(3Hx3/4，s)，2.02(3Hx1/4，s)， 2.11(3Hx3/4，s)，2.12(3Hx1/4，s)，2.60(3Hx1/4，s)，2.82(3Hx3/4，s)， 2.89(4H，s)，4.39(2Hx3/4，s)，4.45(2Hx1/4，s)，7.13(2Hx1/4，d，J＝8.1Hz)， 7.14(2Hx3/4，d，J＝8.4Hz)，7.22(2Hx1/4，d，J＝8.4Hz)，7.25(2Hx3/4，d， J＝8.4Hz)，7.31(4H，s)，9.61(1H，s)，12.03(1Hx3/4，s)，12.13(1Hx1/4，s).
MS：389.19(M+H)+游离
制备实施例133：合成N-[4-(2-{4-[(2-氨基乙基)氨基]苯基}乙 基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺二盐酸盐
步骤1
向N-{4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(100mg)在 甲苯中的混悬液中加入(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(87.5mg)和N，N- 二异丙基乙胺(52μl)，将混合物在80℃下搅拌24小时。将反应混 合物冷却至室温，加入水(10ml)，分离有机层，用饱和NaCl水溶液 洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，获得{2-[(4-{2-[2-(乙酰氨 基)-1，3-噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯，为淡棕色 无定形物质。
1H-NMR(CDCl3)，δ(ppm)：1.45(9H，s)，2.23(3H，s)，2.86(4H，s)， 3.15-3.28(2H，m)，3.15-3.47(2H，m)，4.64-5.02(1H，brs)，6.49(1H，s)， 6.52(2H，d，J＝8.0Hz)，6.95(2H，d，J＝8.0Hz)，9.22-10.10(1H，brs).
MS：405.2(M+H)+，427.3(M+Na)+
步骤2
以类似于制备实施例10步骤2的方式，由步骤2的化合物制备 标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)，δ(ppm)：2.11(3H，s)，2.81(4H，s)， 2.92-3.05(2H，m)，3.29(2H，t，J＝6.2Hz)，6.67(2H，d，J＝7.7Hz)，7.01(2H，d， J＝8.1Hz)，7.87-8.24(3H，brs)，12.08(1H，s).
MS：305.2(M+H)+，327.2(M+Na)+
制备实施例134：合成N-{4-[3-(2-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}乙 基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺盐酸盐
步骤1
在冰冷却下向氢化铝锂在无水四氢呋喃(50ml)中的混悬液中加 入在四氢呋喃(100ml)中的(3-溴苯基)乙酸(10g)。将混合物回流2 小时。在冷却后，向反应混合物中加入水和含水Rochelle盐。将混合 物搅拌另外30分钟。用乙酸乙酯萃取水层。通过无水硫酸镁干燥有 机层并真空浓缩，获得2-(3-溴苯基)乙醇。将该化合物用于下一反应 而不进一步纯化。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.66(1H，brs)，2.84(2H，dd， J＝6.5，14Hz)，3.85(2H，dt，J＝6.5，2.6Hz)，7.13-7.39(4H，m).
步骤2
在25℃下向2-(3-溴苯基)乙醇(7g)在N，N-二甲基甲酰胺(100 ml)中的溶液中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(5.77g)和咪唑(2.84 g)。将混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物倒入水(500ml) 中并用乙酸乙酯(100ml×2)萃取。通过硫酸镁干燥合并的有机层，真 空浓缩。通过硅胶柱色谱法用正己烷和乙酸乙酯的混合溶剂纯化残余 物，获得[2-(3-溴苯基)乙氧基]叔丁基二甲基硅烷，为无色油。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.01(6H，s)，0.88(9H，s)， 2.81(2H，dt，J＝6.5，9.5Hz)，3.81(2H，dt，J＝3.0，6.5Hz)，7.14-7.39(5H， brs).
步骤3
在-70℃下向1.6g[2-(3-溴苯基)乙氧基]叔丁基二甲基硅烷在四 氢呋喃(20ml)中的溶液中加入在己烷(1.57M，3.88ml)中的正丁基 锂，然后将反应混合物在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下向 溶液中逐滴加入二甲基乙酰胺(1.42ml)。将混合物搅拌另外1小时。 在冰冷却下向反应混合物中加入水和8ml 1N HCl。搅拌混合物1小 时，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥并真 空浓缩。通过硅胶柱色谱法用正己烷和乙酸乙酯(20/1-10/1)作为洗脱 剂纯化残余物，获得1-[3-(2-{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基) 苯基]乙酮(350mg)，为无色油。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：0.03(6H，s)，0.85(9H，s)， 2.61(3H，s)，2.87(2H，t，J＝6.7Hz)，3.82(2H，t，J＝6.7Hz)，7.20-7.24(1H， m)，7.35-7.44(2H，m)，7.77-7.82(2H，m).
MS：279(M+H)+
步骤4
在0℃下向1-[3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)苯基] 乙酮(755mg)在四氢呋喃(4ml)中的溶液中滴加溴(168ml)。将混合物 在25℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入饱和NaHCO3水溶液， 用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥并减压 浓缩，获得粗制2-溴-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]乙酮，为无色油。将该 化合物用于下一反应而不进一步纯化。
步骤5
在25℃下向2-溴-1-[3-(2-羟基乙基)苯基]乙酮(粗制品，658mg) 在四氢呋喃(15ml)中的溶液中加入1-乙酰基-2-硫脲(320mg)。将混 合物在60℃下搅拌2小时。通过过滤收集残余无色晶体。用异丙基 醚洗涤晶体，减压干燥以获得N-{4-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2- 基}乙酰胺(514mg)，为无色晶体。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.76(2H，t， J＝6.9Hz)，3.63(2H，t，J＝6.9Hz)，4.89(1H，brs)，7.16(1H，d，J＝7.7Hz)， 7.32(1H，dd，J＝7.7，7.6Hz)，7.56(1H，s)，7.70(2H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H， s)，12.24(1H，s).
MS：263(M+H)+
步骤6
在5℃下向N-{4-[3-(2-羟基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺 (300mg)在CH2Cl2(10ml)中的混悬液中加入甲磺酰氯(106μl)和三 乙胺(207μl)。将混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物倒入水 中并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥并减压浓 缩。通过硅胶柱色谱法用正己烷和乙酸乙酯(1∶1)作为洗脱剂纯化获 得的残余物，产生甲磺酸2-{3-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙酯 (388mg)，为无色固体。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，3.04(2H，t， J＝6.9Hz)，3.12(3H，s)，4.45(2H，t，J＝6.9Hz)，7.23-7.42(2H，m)，7.60(1H， s)，7.75-7.81(2H，m)，12.26(1H，s).
MS：341(M+H)+
步骤7
在25℃下向甲磺酸2-{3-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙酯 (388mg)在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液中加入二羧酸二叔丁 基亚氨酯(322mg)和K2CO3(236mg)。将混合物在80℃下搅拌2小 时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层， 通过硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将获得的含有N-{4-(3-[2-{二-(叔丁 氧羰基)氨基}乙基]苯基)-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺的无色油用于下一反 应而不进一步纯化。
步骤8
以类似于制备实施例31步骤2的方式由步骤7的化合物制备 N-{4-[3-(2-氨基乙基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(1H，s)，2.74(2H，dd， J＝6.8，6.2Hz)，2.88(2H，dd，J＝7，7.8Hz)，7.17(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35(1H， dd，J＝7.7，8Hz)，7.58(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8Hz)，7.74(1H，s).
MS：262(M+H)+
步骤9
以类似于制备实施例18步骤5的方式由步骤8的化合物制备 {(Z)-[(2-{3-[2-(乙酰氨基)-1，3-噻唑-4-基]苯基}乙基)氨基]亚甲基}双 氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.45(9H，s)，1.50(3H，s)， 2.27(3H，s)，2.92(2H，t，J＝7.5Hz)，3.71(2H，dt，J＝7.5，7.2Hz)， 7.11-7.41(4H，d)，7.65-7.78(1H，m).
MS：504(M+H)+
步骤10
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤9的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.83(2H，t， J＝6.9Hz)，3.41(2H，m)，7.23(1H，d，J＝7.7Hz)，7.38(1H，dd，J＝7.7，7.8Hz)， 7.52(1H，t，J＝5.5Hz)，7.59(1H，s)，7.75(1H，d，J＝8.1Hz)，7.79(1H，s)， 12.23(1H，s).
MS：304(M+H)+游离
制备实施例135：合成N-(4-[2-(4-{[氨基(亚氨基)甲基]氨基}苯基) 乙基]-5-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺盐酸盐
步骤1
以类似于制备实施例45步骤5的方式由2-(乙酰氨基)-4-{2-[4-(叔 丁氧羰基氨基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-5-甲醛制备N-{4-[2-(2-(乙酰氨 基)-5-{(E)-2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙烯基}-1，3-噻唑-4-基)乙基]苯基}氨 基甲酸叔丁酯。
MS：542(M+H)+游离
步骤2
以类似于制备实施例45步骤6的方式由步骤1的化合物制备 N-{4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-4-基) 乙基]苯基}氨基甲酸叔丁酯。
MS：544(M+H)+
步骤3
以类似于制备实施例31步骤2的方式由步骤2的化合物制备 N-(4-[2-(4-氨基苯基)乙基]-5-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-2- 基)乙酰胺。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：2.23(3H，s)，2.61(4H，s)， 2.78(4H，s)，2.98(3H，s)，3.55(2H，brs)，6.57(2H，d，J＝8.5Hz)，6.81(2H，d， J＝8.5Hz)，7.25(2H，d，J＝8.5Hz)，7.82(2H，d，J＝8.5Hz)，8.80(1H，s).
MS：444(M+H)+
步骤4
以类似于制备实施例18步骤5的方式由步骤3的化合物制备 [(E)-({4-[2-(2-(乙酰氨基)-5-{2-[4-(甲磺酰基)苯基]乙基}-1，3-噻唑-4- 基)乙基]苯基}氨基)亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)，δ(ppm)：1.49(9H，s)，1.53(9H，s)， 2.22(3H，s)，2.59-2.73(4H，m)，2.84(4H，s)，2.98(3H，s)，6.99(2H，d， J＝8.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.44(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(2H，d， J＝8.4Hz)，8.99(1H，bra)，10.23(1H，s)，11.62(1H，s).
MS：686(M+H)+
步骤5
以类似于制备实施例31步骤4的方式由步骤4的化合物制备标 题化合物。
1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：2.16(3H，s)，2.67(4H，brs)， 2.82-2.94(4H，m)，3.14(3H，s)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.20(2H，d， J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.82(2H，d，J＝8.4Hz)，9.87(1H，s)， 11.97(1H，s).
MS：486(M+H)+
在下表中列出用作VAP-1抑制剂的本发明化合物。
实施例1
化合物A对人和大鼠血浆中VAP-1酶(SSAO)活性的抑制作用。
使用14C-苄胺作为人工底物，通过放射化学-酶分析测定人和大鼠 血浆中VAP-1酶(SSAO)活性。将由血浆制备的酶混悬液与化合物A 在96-孔微量培养板中于室温下预温育30分钟。然后将酶混悬液与 14C-苄胺(2×10-5mol/l终浓度)以50μl的终体积在37℃下温育1小时。 通过加入2mol/l(50μl)柠檬酸终止酶反应。将氧化产物直接吸取到 200μl甲苯闪烁器中，通过闪烁能谱计测量其放射性。还通过类似方 法分别使用14C-苯乙胺和14C-腐胺作为底物测定单胺氧化酶(MAO)和 二胺氧化酶(DAO，组胺酶)活性。将从eDNA文库中克隆的DAO用 于人DAO测定。抑制活性表示为IC50(μmol/l)值。
化合物A完全抑制人和大鼠血浆SSAO的酶活性，但不抑制其它 胺氧化酶如人血小板MAO和克隆的DAO的酶活性，如表1所示。
表1.化合物A对各种胺氧化酶活性的抑制作用(IC50值，μM) 人血浆 SSAO 大鼠血浆SSAO 人血小板 MAO 克隆的人 DAO 0.15 0.012 ＞100 ＞100
实施例2
化合物A对糖尿病大鼠的眼睛渗透性的影响
在20小时禁食后，通过腹膜内(i.p.)注射在2mmol/l柠檬酸盐缓 冲液(pH4.5)中的65mg/ml/kg链脲佐菌素来诱导大鼠中的糖尿病。同 时用等体积的2mmol/l柠檬酸盐缓冲液注射对照大鼠。通过比色法 检查血浆葡萄糖水平。在STZ处理的第3天，诊断大鼠患有糖尿病， 显示血浆葡萄糖水平为350mg/dl。
在STZ处理后2周起每日给予化合物A处理，共2周。在最后 一次化合物A处理后24小时，基于在静脉注射荧光素溶液(40 mg/ml/kg)后30分钟染料向玻璃体的渗透，研究眼的血管渗透性。渗 透性表示为通过荧光光度计测量的荧光素浓度的玻璃体/血浆比率。 同时，使用14C-苄胺(2×10-5mol/l终浓度)作为底物、通过放射化学- 酶分析检查血浆SSAO活性。
在STZ处理4周时，与血糖量正常的正常大鼠相比，观察到糖尿 病大鼠中眼渗透性的显著增加。与STZ对照组相比，在STZ处理后 2周起每日提供化合物A的治疗(10mg/kg，s.c.u.i.d.)改善了眼的渗透 性(表2)。在STZ处理后4周在糖尿病大鼠中血浆SSAO酶活性也 升高，而用化合物A处理则显示对增加的血浆SSAO活性的剂量依 赖型抑制(表3)。
表2.荧光素浓度的玻璃体/血浆比率(×10-3) 正常 STZ对照 化合物A处理 3.30±0.38** 8.93±1.14 5.39±0.73**
值为10只大鼠的平均值±S.E.M。**p＜0.01，通过Dunnett’s检验 与STZ对照的相应值相比得到。
表3.血浆SSAO活性(pmol/min/ml) 正常 STZ对照 化合物A处理 4.40±0.34** 10.0±0.73 2.51±0.26**
值为10只大鼠的平均值±S.E.M。**p＜0.01，通过Dunnett’s检验 与STZ对照的相应值相比得到。
实施例3
以与实施例2类似的方式，在糖尿病大鼠中测定不同的VAP-1抑 制剂对眼渗透性的影响。
与STZ对照组相比，在STZ处理后2周每日给予化合物B (0.003％，分别眼睛滴注，u.i.d.和0.1mg/kg，s.c.)处理改善了眼渗 透性(表4)。
表4.荧光素浓度的玻璃体/血浆比率(×10-3) 化合物 正常 STZ对照 化合物处理 化合物B 0.003％，眼睛滴注 6.75±0.63** 14.8±0.77 9.86±1.65* 化合物B 0.1mg/kg，s.c. 9.30±0.66** 15.6±1.16 7.54±0.80**
值为10只大鼠的平均值±S.E.M。**p＜0.01，通过Dunnett’s检验 与STZ对照的相应值相比得到。
实施例4
用化合物A滴眼剂滴注对STZ糖尿病大鼠中增加的视网膜VAP-1 活性的影响
将0.1％的化合物A溶液滴注到以与实施例2的方式制备的STZ 糖尿病大鼠的眼睛中(10μl/眼)。向正常组和STZ对照组中滴注赋形 剂。在滴注后6小时，从动物中摘除视网膜和测定视网膜VAP-1活 性。
化合物A完全抑制在STZ糖尿病大鼠中增加的视网膜VAP-1活 性，如表5所示。
表5.视网膜VAP-1活性(pmol/min/mg蛋白) 化合物 正常 STZ对照 化合物A 处理 化合物A0.1％， 眼睛滴注 5.97±1.12 8.22±2.60 4.86±0.70
值为4只大鼠的平均值±S.E.M.。
实施例5
化合物A对STZ糖尿病大鼠中升高的视网膜VEGF水平的影响
以与实施例2相同的方式制备STZ糖尿病大鼠。在STZ施用后3 天至8周施用化合物A(0.1mg/kg，sc，u.i.d.)。对于正常组和STZ对照 组，用赋形剂处理。在STZ施用后8周，从动物中摘除视网膜，使 用鼠VEGF ELISA试剂盒测定视网膜VEGF水平。
化合物A完全抑制STZ糖尿病大鼠中升高的视网膜VEGF水平， 如表6所示。
表6.视网膜VEGF水平(pg/mg蛋白) 化合物 正常 STZ对照 化合物A 处理 化合物A 0.1mg/kg，sc，u.i.d. 33.4±1.95* 42.7±3.47 28.3±2.72**
值是10只大鼠的平均值±S.E.M.。*p＜0.05，**p＜0.01是通过 Dunnett’s检验与STZ对照的相应值相比得到的。
上述结果显示VAP-1抑制剂有效用于治疗血管渗透性过高疾病 (除黄斑水肿以外)。
本申请是基于在美国提出的申请60/458,370，其内容通过引用结 合在此。