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1、(10)申请公布号 CN 102133224 A (43)申请公布日 2011.07.27 CN 102133224 A *CN102133224A* (21)申请号 201110066161.7 (22)申请日 2011.03.18 A61K 33/08(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 1/04(2006.01) A61K 31/4439(2006.01) A61K 33/00(2006.01) (71)申请人 海南灵康制药有限公司 地址 570216 海南省海口市保税区 8 号厂房 (72)发明人 陶灵刚 (74)专。
2、利代理机构 北京远大卓悦知识产权代理 事务所 ( 普通合伙 ) 11369 代理人 刘冬梅 (54) 发明名称 复方兰索拉唑咀嚼片 (57) 摘要 本发明涉及一种复方兰索拉唑药物组合物的 咀嚼片， 由兰索拉唑、 碳酸氢钠和氢氧化镁中及药 学上制备咀嚼片的特定赋形剂制成， 崩解时限、 溶 出度、 口感均优于现有技术的其他产品， 具有预料 不到的技术效果， 本发明提高了制剂的产品质量， 减少了毒副作用。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 7 页 附图 1 页 CN 102133227 A1/1 页 2 1. 一种复方兰索。
3、拉唑咀嚼片， 其特征在于包含以下组分及其重量份数为 ： 2. 根据权利要求 1 的复方兰索拉唑咀嚼片， 其特征在于包含以下各组分及其重量份数 为 ： 3. 一种制备复方兰索拉唑咀嚼片的方法， 其特征在于包括以下制备步骤 ： (1) 将蔗糖粉碎过 80 目筛， 备用 ； (2) 配制 2的羧甲基纤维素钠 60乙醇溶液， 作为粘合剂备用 ； (3) 将兰索拉唑、 碳酸氢钠、 氢氧化镁、 蔗糖、 甘露醇、 糊精、 预胶化淀粉、 甜菊素混合均 匀， 加入粘合剂溶液制备软材， 过 20 目筛制湿粒， 60干燥， 18 目筛整粒， 加入硬脂酸镁混 合均匀 ； (4) 压片。 4. 根据权利要求 3 的方法。
4、， 其特征在于制备工艺可以采用粉末直接压片和制粒压片两 种形式。 权 利 要 求 书 CN 102133224 A CN 102133227 A1/7 页 3 复方兰索拉唑咀嚼片 技术领域 0001 本发明涉及一种复方兰索拉唑咀嚼片及其制法， 具体涉及由一定比例的兰索拉 唑、 碳酸氢钠和氢氧化镁中加上特定配比的赋形剂制备而成的咀嚼片， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 消化系统疾病是常见的多发病之一， 其中又以消化性溃疡为主， 因社会的发展， 生 活节奏加快， 胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势， 此类疾病的药物市场也将稳步增长。 因此抗消化系统疾病的药物已成为世界畅销药品。 0003 。
5、兰索拉唑是一种新型的抑制胃酸分泌的药物， 它作用于胃壁细胞的 H+-K+-ATP 酶， 使壁细胞的 H+不能转运到胃中去， 以致胃液中胃酸量大为减少， 临床上用于十二指肠溃疡、 胃溃疡、 反流性食管炎， 佐 - 艾 (Zollinger-Ellison) 综合征 ( 胃泌素瘤 ) 的治疗， 疗效显 著， 对幽门螺杆菌有抑制作用。 0004 兰索拉唑， 化学名称为 ： 2-3- 甲基 -4-(2， 2， 2- 三氟乙氧基 )-2- 吡啶基 甲 基 - 亚磺酰基 -1H- 苯并咪唑， 分子式 ： C16H14F3N3O2S， 分子量 ： 369.36， 结构式 ： 0005 0006 兰索拉唑是由。
6、日本武田公司开发的 H+-K+-ATP 酶抑制剂， 于 1991 年首次在法国上 市， 用于食管炎和十二指肠溃疡的短期治疗， 与奥美拉唑相比， 由于兰索拉唑吡啶环 4- 位 引入了三氟乙氧基， 使得兰索拉唑具有更好的疗效、 较少的毒副作用和更强的稳定性。 0007 由于质子泵抑制剂在酸性环境中极易降解， 所以通常的质子泵抑制剂口服制剂都 采用肠溶包衣的方式防止活性成分在胃酸中降解， 肠溶包衣在保护活性成分的同时也使 得质子泵抑制剂的抑酸作用被推迟， 不利于及时治疗和迅速解除患者的痛苦， 而且这种设 计具有以下几个缺点 ： (1) 生产工艺中需要专门的包衣设备， 工艺要求较高， 增加了生产成 本。
7、 ； (2) 肠溶衣制剂多数具有湿度敏感性 ； (3) 由于在肠液中释放， 药物起效减慢， 达峰时间 延迟。 0008 专利文献US06645988B和US06489346B最早提出了将非肠溶衣包衣的质子泵抑制 剂与缓冲剂混合压片的技术， 通过加入质子泵抑制剂的片剂加入缓冲剂， 使之与胃酸中和 后在局部制造出一个 pH 值相对较高的环境， 最大量的保护了质子泵抑制剂， 并使质子泵抑 制剂快速被吸收利用。 0009 复方兰索拉唑药物组合物固体制剂是兰索拉唑和碳酸氢钠、 氢氧化镁中的一种或 两种的组合物， 处方中碳酸氢钠或氢氧化镁不仅具有抑制胃酸分泌的直接效果， 还能够防 说 明 书 CN 102。
8、133224 A CN 102133227 A2/7 页 4 止兰索拉唑被胃酸降解， 组方非常合理。而且该药服用后， 药物吸收快速， 很快可以达到峰 浓度水平， 有效控制胃酸。本品所提供清晰的药理曲线图 ： 快速达到最大血药浓度 ( 约 40 分钟 )， 可强有力地抑制胃酸， 一日 1 次方案， 多日给药后胃酸 pH 值大于 4 的持续时间为 13.1-18.6 小时 ( 取决于剂量和制剂类型 )。复方兰索拉唑药物组合物固体制剂可方便的 于任何时间一日 1 次空腹 ( 至少在餐前 1 小时 ) 服用。 0010 专利文献US20090092658A1、 CN101780104A和CN10106。
9、6279A等还进一步公开了质 子泵抑制剂如奥美拉唑与碳酸氢钠、 氢氧化镁的咀嚼片。虽然其最大量的保护了质子泵抑 制剂， 并使质子泵抑制剂快速被吸收利用， 发挥药效， 从而解决了质子泵抑制剂口服肠溶制 剂起效慢 ； 但是上述咀嚼片的配方仍然存在某些难以解决的缺点如 ： 口感差、 崩解慢、 体外 释放度低、 片面粗糙等。 0011 本发明为了克服以上缺陷， 采用特定配比的咀嚼片的赋形剂加上已有的兰索拉 唑、 碳酸氢钠和氢氧化镁的组合， 获得预料不到的技术效果。 发明内容 0012 本发明的目的在于提供一种复方兰索拉唑咀嚼片， 其利用特定配比的碳酸氢钠和 氢氧化镁代替肠溶包衣， 能够抑制和缓冲胃酸的。
10、作用， 使兰索拉唑快速吸收， 具有独特的药 理作用优势。 0013 本发明的目的之一是提供一种复方兰索拉唑药物组合物的咀嚼片， 由兰索拉唑、 碳酸氢钠和氢氧化镁及药学上制备咀嚼片的特定赋形剂制成， 崩解时限、 溶出度、 口感均优 于现有技术的其他产品， 具有预料不到的技术效果。 0014 上述其他辅料包括填充剂、 粘合剂、 崩解剂、 润滑剂和矫味剂。 0015 作为本发明一优选实施方案， 其中 ： 0016 填充剂选自淀粉、 糊精、 微晶纤维素、 蔗糖、 乳糖、 葡萄糖、 甘露醇、 木糖醇、 山梨醇 中的一种或几种 ； 0017 粘合剂选自羟丙纤维素、 羟丙甲纤维素、 聚维酮 K30、 羧甲基。
11、纤维素钠、 黄原胶、 阿 拉伯胶、 海藻酸钠中的一种或几种 ； 0018 崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、 羧甲淀粉钠、 交联聚维酮、 预胶化淀粉中的一种 或几种 ； 0019 助悬剂选自羧甲基纤维素钠、 黄原胶、 阿拉伯胶、 西黄蓍胶中的一种或几种 ； 0020 润滑剂选自硬脂酸镁、 二氧化硅、 滑石粉、 硬脂酸中的一种或几种 ； 0021 芳香剂选自桔子香精、 草莓香精、 牛奶香精、 薄荷香精、 苹果香精中的一种 ； 0022 矫味剂选自阿斯帕坦、 三氯蔗糖、 甜菊素、 糖精钠中的一种或几种。 0023 作为本发明一优选实施方案， 本发明提供了一种复方兰索拉唑咀嚼片， 其各组分 及其重量份数。
12、为 ： 0024 说 明 书 CN 102133224 A CN 102133227 A3/7 页 5 0025 作为本发明更优选实施方案， 本发明提供了一种复方兰索拉唑咀嚼片， 其各组分 及其重量份数优选为 ： 0026 0027 本发明的另一个目的是提供了一种制备复方兰索拉唑咀嚼片的方法， 包括以下制 备步骤包括 ： 0028 (1) 将蔗糖粉碎过 80 目筛， 备用 ； 0029 (2) 配制 2的羧甲基纤维素钠 60乙醇溶液， 作为粘合剂备用 ； 0030 (3) 将兰索拉唑、 碳酸氢钠、 氢氧化镁、 蔗糖、 甘露醇、 糊精、 预胶化淀粉、 甜菊素混 合均匀， 加入粘合剂溶液制备软材，。
13、 过 20 目筛制湿粒， 60干燥， 18 目筛整粒， 加入硬脂酸 镁混合均匀 ； 0031 (4) 压片。 0032 上述所述的复方兰索拉唑咀嚼片， 其中制备工艺可以采用粉末直接压片和制粒压 片两种形式。 0033 本发明提供的复方兰索拉唑咀嚼片， 具有以下优点 ： 0034 (1) 制备工艺简单， 适合于规模化生产 ； 说 明 书 CN 102133224 A CN 102133227 A4/7 页 6 0035 (2) 其利用碳酸氢钠或氢氧化镁代替肠溶包衣， 能够抑制和缓冲胃酸的作用， 使兰 索拉唑快速吸收， 具有独特的药理作用优势 ； 0036 (3) 制得的咀嚼片提高了制剂的产品质量。
14、， 减少了毒副作用。 附图说明 0037 以下， 结合附图来详细说明本发明的实施方案， 其中 ： 0038 图1本发明实施例1， 对比例1-3制备的复方兰索拉唑咀嚼片以及上市的兰索拉唑 肠溶片的体外释放度曲线对比图。 具体实施方式 0039 实施例 1 0040 实施例 1 复方兰索拉唑咀嚼片的制备 0041 处方 (1000 片 ) 0042 0043 制备步骤包括 ： 0044 (1) 将蔗糖粉碎过 80 目筛， 备用 ； 0045 (2) 配制 2的羧甲基纤维素钠 60乙醇溶液， 作为粘合剂备用 ； 0046 (3)将15g兰索拉唑、 600g碳酸氢钠、 700g氢氧化镁、 400g蔗糖。
15、、 120g甘露醇、 100g 糊精、 50g 预胶化淀粉、 70g 甜菊素混合均匀， 加入粘合剂溶液制备软材， 过 20 目筛制湿粒， 60干燥， 18 目筛整粒， 加入 20g 硬脂酸镁混合均匀 ； 0047 (4) 直接压片。 0048 实施例 2 复方兰索拉唑咀嚼片的制备 0049 处方 (1000 片 ) 0050 说 明 书 CN 102133224 A CN 102133227 A5/7 页 7 0051 制备步骤包括 ： 0052 (1) 将蔗糖粉碎过 80 目筛， 备用 ； 0053 (2)将30g兰索拉唑、 600g碳酸氢钠、 700g氢氧化镁、 400g蔗糖、 120g甘。
16、露醇、 100g 糊精、 50g 预胶化淀粉、 70g 甜菊素、 10g 羧甲基纤维素钠和 20g 硬脂酸镁混合均匀 ； 0054 (3) 直接压片。 0055 实验例 1 复方兰索拉唑咀嚼片的对比例的制备 0056 表 1 复方兰索拉唑咀嚼片的组分及考察指标 0057 说 明 书 CN 102133224 A CN 102133227 A6/7 页 8 0058 * 对比例 1 的组分来自 CN101066279A 实施例 1 0059 * 对比例 2 的组分来自 US20090092658A1 的实施例 3A2 0060 * 对比例 3 的组分是本发明的含量范围之外的产品。 0061 * 。
17、表 1 中对比例 1-3 的组分均采用实施例 1 的工艺制备而成。 0062 实验例 2 体外释放度比较 0063 选取本发明实施例 1、 对比例 1-3 制备的复方兰索拉唑咀嚼片和上市的兰索拉唑 肠溶片 ( 重庆科瑞制药有限责任公司 ) 进行体外释放度模拟试验， 进一步验证本发明独特 的药理作用优势。 0064 试验条件 ： 先在 0.1mol/L 的盐酸溶液中 2 小时， 再置于 pH 值 6.8 磷酸盐缓冲液中 45 分钟， 分别检测溶液中兰索拉唑的含药量。 0065 试验结果 ： 如下表 2， 释放曲线见附图 1。 说 明 书 CN 102133224 A CN 102133227 A。
18、7/7 页 9 0066 表 2 体外释放度比较数据 0067 0068 试验结论 ： 由以上试验结果可以看出， 本发明实施例 1 制备的复方兰索拉唑咀嚼 片固体制剂释放迅速， 60min 就达到释放要求， 而且药效没有受到酸的破坏， 充分体现了本 发明药物组合物的配合优越性， 药理作用合理性 ； 而对比例 1-3 的咀嚼片整体释放较慢， 最 后结果也很低， 上市制剂按照常规在 2 小时以后开始释放， 虽然基本能够释放完全， 但释药 速度慢。本发明的复方兰索拉唑咀嚼片较现有技术具有预料不到技术效果。 说 明 书 CN 102133224 A CN 102133227 A1/1 页 10 图 1 说 明 书 附 图 CN 102133224 A 。