《一种含有伏立康唑的片剂.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《一种含有伏立康唑的片剂.pdf（7页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(10)申请公布号 CN 102133202 A (43)申请公布日 2011.07.27 CN 102133202 A *CN102133202A* (21)申请号 201110060125.X (22)申请日 2011.03.08 A61K 9/20(2006.01) A61K 9/28(2006.01) A61K 31/505(2006.01) A61P 31/10(2006.01) (71)申请人 浙江华海药业股份有限公司 地址 317024 浙江省临海汛桥开发区 (72)发明人 胡李斌 肖利思 彭俊清 李巧霞 胡功允 (54) 发明名称 一种含有伏立康唑的片剂 (57) 摘要 本发明。
2、涉及伏立康唑片， 片剂中伏立康唑的 粒径控制在 D(V， 0.9) 100m 范围， 崩解剂含量占 片剂总重量的2-6。 根据本发明的方法， 能够 得到在不同 pH 条件下溶出度高、 溶出差异小、 且 不同批次间溶出波动小的伏立康唑片， 提高了伏 立康唑片的质量及其生物利用度， 且本发明采用 常规的湿法制粒工艺制备伏立康唑片， 工艺简单， 适合商业化生产。 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 5 页 CN 102133205 A1/1 页 2 1. 一种伏立康唑片， 其特征在于 ： (1) 片剂中伏立康唑的粒径 D(V。
3、， 0.9) 100m ； (2) 崩 解剂含量占片剂总重量的 2 -6。 2.如权利要求1所述的伏立康唑片， 其特征在于伏立康唑的粒径D(V， 0.9)70m， 崩解 剂含量为 2 -5。 3.如权利要求2所述的伏立康唑片， 其特征在于伏立康唑的粒径D(V， 0.9)40m， 崩解 剂含量为 4。 4. 如权利要求 1 所述的伏立康唑片， 其特征在于其片芯由下列重量百分比的物质组 成 ： 伏立康唑 20 -50， 填充剂 35 -70， 崩解剂 2 -6， 粘合剂 2 -10， 润滑剂 0.5 -2。 5. 如权利要求 4 所述的伏立康唑片， 其特征在于其中填充剂选自乳糖、 微晶纤维素、 预。
4、 胶化淀粉、 甘露醇 ； 崩解剂选自交联羧甲纤维素钠、 交联聚维酮 ； 粘合剂选自聚维酮、 羟丙 甲基纤维素、 淀粉 ； 润滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉。 6. 如权利要求 5 所述的伏立康唑片， 其特征在于其中填充剂为乳糖、 预胶化淀粉 ； 崩解 剂为交联羧甲纤维素钠 ； 粘合剂为聚维酮 ； 润滑剂为硬脂酸镁。 7. 如权利要求 4 所述的伏立康唑片， 其特征在于其片芯由下列重量百分比的物质组 成 ： 伏立康唑 25 -40， 乳糖 35 -60， 预胶化淀粉 10 -25， 崩解剂 2 -5， 聚维 酮 2 -6， 硬脂酸镁 0.5 -2。 8. 如权利要求 7 所述的伏立康唑片， 其特征在。
5、于其片芯由下列重量百分比的物质组 成 ： 伏立康唑 25 -35， 乳糖 40 -50， 预胶化淀粉 12 -15， 交联羧甲基纤维素钠 3 -4， 聚维酮 3 -4， 硬脂酸镁 0.5 -2。 9. 如权利要求 1 8 任意之一所述的伏立康唑片， 其特征在于该片剂可以含有药学上 可接受的包衣材料。 权 利 要 求 书 CN 102133202 A CN 102133205 A1/5 页 3 一种含有伏立康唑的片剂 技术领域 0001 本发明属于医药技术领域， 涉及到一种抗真菌药物伏立康唑片。 背景技术 0002 近年来， 随着移植术的广泛开展以及广谱抗生素、 糖皮质激素、 抗肿瘤药和免疫抑 。
6、制剂的大量应用， 导致菌群失调和机体对真菌的抵抗力降低， 使浅表和深部真菌病的发病 率日趋升高。 由于真菌与人类细胞同为真核细胞， 长期用药后往往对宿主具有相当的毒性， 同时随着抗真菌药物的应用， 真菌的耐药性也越来越强。 因此， 抗真菌药物的研发就显得格 外迫切， 高效、 低毒的抗真菌药成为研究的指导方向。 0003 伏立康唑 (Voriconazole CAS No. ： 137234-62-9) 是第二代合成的三唑类抗真菌 药。其化合物结构已在 EP0440372 中公开， 其结构式如下 ： 0004 0005 伏立康唑的作用机制是抑制真菌中由细胞色素P450介导的14-甾醇去甲基化， 。
7、从而抑制麦角甾醇的生物合成。体外试验表明伏立康唑具有光谱抗真菌作用。该产品对念 球菌属(包括耐氟康唑的克柔念珠菌， 光滑念珠菌和白念珠菌耐药株)具有抗菌作用， 对所 有检测的曲菌属真菌有杀菌作用。 此外， 伏立康唑在体外对其他致病性真菌也有杀菌作用， 包括对现有抗真菌药敏感性较低的菌属。总之， 伏立康唑具有抗菌谱广， 抗菌效力强的优 点， 尤其是对侵袭性曲霉菌浸润感染疗效好的优点。 0006 伏立康唑片(商品名 ： 威)是由美国辉瑞公司生产， 用于治疗侵袭性曲 霉病 ； 对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌) ； 由足放线病菌属 和镰刀菌属引起的严重感染。主要用于治疗免疫缺。
8、陷患者中进行性的、 可能威胁生命的感 染。 0007 US5567817 公开了伏立康唑化合物及其在哺乳动物中抗真菌感染的用途。 0008 EP0357241 公开了伏立康唑化合物及其制备方法， 同时公开了伏立康唑或其药学 上可用盐在药物制剂中的运用， 其说明书中公开含有乳糖或淀粉的伏立康唑片。 0009 CN1261287 公开了可以用环糊精配制的伏立康唑药物制剂， 但现在研究人员普遍 怀疑未衍生或未代谢的环糊精对人体有毒副作用， 不适合做药物的赋形剂。 说 明 书 CN 102133202 A CN 102133205 A2/5 页 4 0010 CN101390861 公开了一种伏立康唑。
9、固体组合物， 其制备过程中采用了以泊洛沙姆 为载体的固体分散体技术， 存在形式可以为分散片、 口崩片、 咀嚼片， 但其制备工艺相对较 复杂， 工艺步骤增多会使活性成分在转移过程中被损耗掉， 药物含量得不到保证。 0011 伏立康唑上市的还有注射剂、 粉针剂等剂型， 但这些剂型的储存和运输较为不便， 患者使用也不方便， 且有报道伏立康唑注射剂在加速试验中检测出无活性的伏立康唑对映 体， 表明产品的稳定性存在不足。 0012 另外， 众所周知片剂具有剂量准确， 含量差异较小， 质量稳定， 携带、 运输、 服用方 便等优点， 市场上对伏立康唑片也有很大的需求。然而由于伏立康唑在水中的溶解度很 小 (。
10、0.098mg/ml)， 其溶解度具有 pH 依赖性， 在低 pH 值时溶解度大， 而随着 pH 值的增大， 其 溶解度降低。这可能导致片剂在不同介质下溶出速率存在差异， 从而导致片剂在部分人群 中具有较高的生物利用度， 而在另一部分人群中具有较低的生物利用度 ( 如缺乏胃酸的人 群 )。这将有碍于患者的治疗。 0013 因此有必要开发一种在不同介质下， 溶出差异小的片剂。 发明内容 0014 经过研究， 本发明人发现， 在制备伏立康唑片剂时， 控制活性成分粒径在一个特定 范围内能够减小活性成分在不同 pH 值下的溶出差异， 且能够减小不同批次间片剂溶出度 的波动。 另外， 发明人在此基础上通。
11、过继续调节片剂中的崩解剂用量， 最终研制出在不同pH 条件下溶出度高、 溶出差异小、 且不同批次间溶出波动小的伏立康唑片。 0015 本发明提供的伏立康唑片剂， 很大程度上提高了药物的生物利用度， 保证药物的 质量， 提高药物的疗效， 且本发明采用常规的湿法制粒工艺制备伏立康唑片， 工艺简单， 适 合商业化生产。 0016 本 发 明 提 供 一 种 伏 立 康 唑 片， 该 片 剂 为 (1) 片 剂 中 伏 立 康 唑 粒 径 D(V， 0.9) 100m ； (2) 崩解剂含量占片剂总重量的 2 -6。 0017 本发明人发现， 控制活性成分粒径后， 在不同的崩解剂含量下， 尽管控制崩解。
12、时间 相同， 片子的溶出差异还是很大， 崩解剂的加入量很大程度上影响片剂的质量。 本发明人发 现在特定的崩解剂含量下， 能够得到溶出完全， 溶出速率较快的片剂。因此， 本发明进一步 的限定伏立康唑的粒径优选为 D(V， 0.9) 70m， 更优选为 D(V， 0.9) 40m ； 崩解剂含 量优选为 3 -5， 更优选为 4。 0018 根据本发明提供的伏立康唑片， 其片芯由下列重量百分比的物质组成 ： 伏立康唑 20 -50， 填充剂 35 -70， 崩解剂 2 -6， 粘合剂 2 -10， 润滑剂 0.5 -2。 0019 根据本发明的伏立康唑片， 填充剂选自乳糖、 微晶纤维素、 预胶化淀。
13、粉、 甘露醇 ； 崩 解剂选自交联羧甲纤维素钠、 交联聚维酮 ； 粘合剂选自聚维酮、 羟丙甲基纤维素、 淀粉 ； 润 滑剂选自硬脂酸镁、 滑石粉。 0020 经过反复实验发现， 当选择以下几种辅料制备伏立康唑片效果更好， 其中填充剂 为乳糖、 预胶化淀粉 ； 崩解剂为交联羧甲纤维素钠、 交联聚维酮 ； 粘合剂为聚维酮 ； 润滑剂 为硬脂酸镁。 0021 因此， 优选的， 根据本发明的伏立康唑片， 含有伏立康唑 25 -40， 乳糖 35 -60， 预胶化淀粉 10 -25， 崩解剂 2 -5， 聚维酮 2 -6， 硬脂酸镁 说 明 书 CN 102133202 A CN 102133205 A。
14、3/5 页 5 0.5 -2。 0022 更优选的， 根据本发明的伏立康唑片， 含有伏立康唑25-35， 乳糖40-50， 预胶化淀粉 12 -15， 交联羧甲基纤维素钠 3 -4， 聚维酮 3 -4， 硬脂酸镁 0.5 -2。 0023 本发明的伏立康唑片可选择性包衣或不包衣， 优选包衣， 包衣材料优选卡乐康的 欧巴薄膜包衣粉预混剂， 例如欧巴31K58875 白色包衣粉。 0024 另外本发明的伏立康唑片的制备方法为湿法制粒。 0025 根据本发明的方法， 能够得到不同 pH 条件下溶出度高、 溶出差异小、 且不同批次 间溶出度波动小的伏立康唑片， 保证了药物的质量， 提高了药物的生物利用。
15、度， 进而提高了 药物的疗效， 且本发明采用常规的湿法制粒工艺制备伏立康唑片， 工艺简单， 节约成本， 更 加适合商业化生产。 具体实施方式 0026 通过以下具体实施例， 可帮助阅读者更好的理解本发明， 但以下例子不能被理解 为用于限定本发明。 0027 实施例 1 伏立康唑不同粒径对比实验 ： 0028 0029 *伏立康唑采用三种粒径分别标注1、 2、 3以示区别， 处方1使用的伏立康唑1粒径 为 D(V， 0.9)约为 200m， 处方 2 使用的伏立康唑粒径 2 为 D(V， 0.9)约为 100m， 处方 3 使用的 伏立康唑粒径 3 为 D(V， 0.9)约为 40m。 0030。
16、 制备工艺 ： 0031 1. 将处方量聚维酮溶于适量纯化水中， 制成粘合剂备用 ； 0032 2. 将伏立康唑、 单水乳糖、 预胶化淀粉、 交联羧甲基纤维素纳放入制粒锅中混合， 得混合 A ； 0033 3.将步骤1中的粘合剂加入制粒锅中与混合物A一起制粒， 得湿颗粒， 将湿颗粒整 说 明 书 CN 102133202 A CN 102133205 A4/5 页 6 粒后干燥得干颗粒 B ； 0034 4. 将处方量硬脂酸镁加入干颗粒 B 中， 混合均匀， 得混合物 C ； 0035 5.最后在压片机上将混合物C进行压制成片， 并用卡乐康31K58875白色包衣粉对 片剂进行包衣， 包衣增重。
17、控制为 2 6 ； 0036 6. 检测包衣片在 pH 介质中的溶出情况。 0037 表 1 ： 处方 1 溶出结果 0038 0039 结果分析 ： 表 1 溶出结果显示， 由于伏立康唑水溶性较小， 原料药粒径太粗时其溶 出度较差， 溶出不完全。另外从不同 pH 介质溶出结果还可看出， 伏立康唑的溶解度具有 pH 依赖性， 在不同溶出介质中， 其溶出差异很大。 0040 表 2 ： 处方 2 和处方 3 溶出结果 0041 0042 结果分析 ： 对比表1和表2结果， 可知， 将伏立康唑粒径控制在D(V， 0.9)100m范 围内即可使活性成分溶出完全， 溶出速率快， 15min 溶出就能达。
18、到 90以上， 并且在不同 pH 条件下溶出差异较小， 不同批次之间溶出差异也很小。 0043 实施例 2 伏立康唑片不同崩解剂含量对比试验 0044 0045 说 明 书 CN 102133202 A CN 102133205 A5/5 页 7 0046 * 单水乳糖为填充剂， 较小的改变对片剂影响不大， 因此处方 4-6 辅料成分相同， 崩解剂的改变量相应的以填充剂单水乳糖补足， 制备工艺与实施例 1 相同， 控制片剂崩解 时间相同。 0047 表 3 处方 4-6 在 pH1.0 溶出介质下的溶出结果 0048 序号 介质 5min 10min 15min 20min 30min 60min 处方 4 pH1.0 17 54 83 94 97 98 处方 5 pH1.0 35 79 97 97 100 100 处方 6 pH1.0 53 91 97 99 99 100 0049 结果分析 ： 由表3看， 片剂中随着崩解剂含量的增加片剂的溶出变快。 但崩解剂太 少， 不能快速溶出， 崩解剂太多， 片剂较易吸湿， 放置后溶出不稳定， 药品质量得不到保证。 因此， 通过不断的研究， 我们发现当控制片剂中崩解剂含量在 2 -6范围内， 可以使片剂 有较好的溶出， 且产品在加速条件下放置较稳定。 说 明 书 CN 102133202 A 。