技术领域
本发明涉及一种头孢羟氨苄口腔崩解片及其制备方法。
技术背景
头孢羟氨苄是一种广谱抗菌素，对金葡菌及各种链球菌和厌氧球 菌均具高度抗菌活性。对某些肠杆菌抗菌作用也很强。其杀菌作用机 制同其它β-内酰胺类抗菌素相似，是通过抑制细菌细胞壁的形成来 实现的。该药物具有抗菌谱广、杀菌作用强、半衰期长等优点。临床 用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织感染。其不良反应少 而轻，以胃肠反应为主。
头孢羟氨苄结构式如下：
目前临床应用的头孢羟氨苄的剂型有片剂、胶囊、颗粒剂，这些 口服剂型都需用水送服，对于吞咽困难或取水不便的患者服药会有一 定的困难；虽然颗粒剂是专为儿童患者设计的剂型，但由于多数儿童 不能自己冲服，而且在学校或幼儿园时服用颗粒剂也很不方便，所以 这些剂型还不能完全满足所有病人的用药需要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够克服上述剂型不足的头孢羟氨 苄的新剂型及其制备方法。
本发明涉及一种头孢羟氨苄口腔崩解片，其中包括有效量的头孢 羟氨苄和可在口腔内迅速崩解释放药物的可药用赋形剂。
头孢羟氨苄口腔崩解片含有主药头孢羟氨苄、水溶性填充剂、崩 解剂、润滑剂，还含有湿润剂或粘合剂。
各种主、辅料按重量份额在处方总量中所占的比例如下：
a、主药 5～60％
b、水溶性填充剂 10～70％
c、崩解剂 3～50％
f、润滑剂 0.5～5％
e、湿润剂或粘合剂 1～10％。
水溶性填充剂选用赤藓糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇或其它有利 于水分渗透到药物制剂中的物质，或以上两种或两种以上物质的混合 物。
崩解剂选用微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、 交联羧甲纤维素钠(CCNa)、交联聚维酮(PVPP)、交联羧甲淀粉钠 (CCMS-Na)，或以上两种或两种以上物质的混合物。
上述的崩解剂中还可以含有泡腾崩解剂，如柠檬酸、酒石酸、富 马酸、碳酸氢钠、甘氨酸钠碳酸盐、甘氨酸钠富马酸盐。
润滑剂可选用硬脂酸镁、滑石粉，或二者混合物。
湿润剂可选用水、乙醇，或二者的混合物。
粘合剂可选用淀粉浆、聚维酮或各种纤维素类，或以上两种或两 种以上物质的混合物。
为掩盖头孢羟氨苄的特殊味道，还可以在本发明中加入占处方总 重量2～10％的矫味剂，阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、薄荷脑及各种水 果粉末香精等均能满足改善头孢羟氨苄口腔崩解片口感的要求。
该剂型采用湿法制粒工艺，可使用常规的片剂制药设备生产。
具体的制备方法如下所述：
称取通过100目筛的头孢羟氨苄、水溶性填充剂、矫味剂及部分 崩解剂，混合均匀后加入适量湿润剂或粘合剂制粒，将剩余部分的崩 解剂与干燥颗粒混合均匀，半成品检验合格后加入润滑剂，混匀后压 片即得。
本发明在口腔中遇到唾液后可迅速崩解成细小颗粒，为了考察本 发明的崩解效果，我们模拟口腔环境制定了相应的溶散时限和溶散粒 度测定法，方法如下：
溶散时限测定法取本品一片，置玻璃皿内，取刻度滴管量取 1ml 37℃水直接滴加于片面上，并控制滴加速度在30秒内完成，同 时计时，至45秒时检查，本品应溶散完全，如未溶散完全，取硬纸 片划开，不得有硬芯。
溶散粒度测定法 取本品一片，照崩解时限检查法(中国药典 2000年版二部附录X A)项下装置要求，并将吊篮底部筛网更换为 26目筛网，将本品置崩解仪吊篮内，调节吊篮高度使底部筛网与水 面平齐，并当本品接触水面时开始计时，经45秒时，提起吊篮检查， 应全部通过筛网。
按此方法对本发明及头孢羟氨苄普通片进行检查，本发明在45 秒内均能溶散并通过筛网，普通片全部不合格，本发明崩解时间远远 短于普通片，同普通片相比，该剂型有如下一些优点：
第一，崩解迅速，起效快。本发明在口中可在45秒内快速崩解， 使药物迅速溶出，同头孢羟氨苄普通片剂或胶囊相比，缩短了溶出时 间，加快其吸收，使药物能迅速发挥全身治疗作用。
第二，肠道残留小，吸收充分，副作用低。头孢羟氨苄对有些患 者会有不同程度的胃肠道反应，如恶心、呕吐。本发明在达到胃肠道 之前能迅速崩解并分散成细微的颗粒，使药物在胃肠道内广泛分布， 吸收点增多，吸收更加充分，而且降低了药物对胃肠道的局部刺激。
第三，用药方便。头孢羟氨苄每日需用药2～3次，由于工作繁 忙、取水不便等原因可能会造成漏服，从而影响药物的抗菌效果。本 发明不必用水送服，唾液即可使口腔崩解片崩解或溶解，既可象普通 片吞服，又可放于水中崩解后送服，还可无需用水吞咽服药，可以随 时随地服用，为患者服药提供了极大的便利条件，更能够保证药物按 时服用。
第四，口感好。头孢羟氨苄有一种特异嗅味，即使是吞服的片剂 也会在口中留下令人不舒服的味道。本发明经掩味处理后有清凉薄荷 及水果香味而无明显异味，无砂砾感，患者尤其是儿童服用顺应性好。
上述效果的产生是由于，其所述的：赤藓糖和甘露醇等水溶性填 充剂在口中溶解迅速，口感清凉甜爽，对热稳定，不吸湿，能增加片 剂的硬度，对崩解影响很小，是口腔崩解片的理想填充剂；微晶纤维 素在本试验处方中起着填充和崩解的双重作用，它具有海绵状的多孔 管状结构，受压时，多孔结构由杂乱无章而成为线形排列，再加之塑 性变形，使其遇水后，水分子进入片剂内部，破坏微晶之间的氢键， 促使片剂崩解；低取代羟丙基纤维素L-HPC有好的吸湿性，遇水溶 胀，和微晶纤维素配合使用时，能起到最佳的崩解效果。柠檬酸和碳 酸氢钠接触少量水便能产生大量的气泡，更加助了片剂的崩解；薄荷 脑因其具有局麻作用可以掩蔽药物的不良嗅味，而且口感清凉，与阿 斯巴甜等甜味剂及香精合用作为矫味剂以达矫味效果。
具体实施方式
本发明所述头孢羟氨苄口腔崩解片含有主药、水溶性填充剂、 崩解剂、润滑剂，还含有湿润剂或粘合剂，主、辅料按重量份额在处 方总量中所占的优选比例如下：
a、主药 20～40％
b、水溶性填充剂 20～50％
c、崩解剂 5～25％
f、润滑剂 1～2％
e、湿润剂或粘合剂 2～5％。
水溶性填充剂优选的是赤藓糖和甘露醇。
崩解剂优选的是微晶纤维素(MCC)、低取代羟丙基纤维素 (L-HPC)、柠檬酸和碳酸氢钠。
湿润剂或粘合剂优选的是乙醇和水。
矫味剂选自阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、薄荷脑及各种水果粉末 香精等。
矫味剂优选的是阿斯巴甜、薄荷脑及各种水果粉末香精。
以下述实施例来说明本发明。
实施例1：头孢羟氨苄口腔崩解片
组分 重量 重量百分比
头孢羟氨苄 132g(相当于头孢羟 44％(相当于头孢羟
氨苄无水物125g) 氨苄无水物41.7％)
甘露醇 93g 31％
阿斯巴甜 1.5g 0.5％
薄荷脑 1g 0.33％
甜橙粉末香精 6g 4.55％
5％聚维酮95％乙醇 适量 适量
溶液
低取代羟丙基纤维素 12g 4％
微晶纤维素 48g 16％
酒石酸 1.5g 0.5％
碳酸氢钠 1.5g 0.5％
硬脂酸镁 3g 1％
总重 300g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：
称取通过100目筛的头孢羟氨苄、甘露醇、阿斯巴甜、薄荷脑、 甜橙粉末香精及部分低取代羟丙基纤维素，混合均匀后加入适量5％ 聚维酮95％乙醇溶液制粒，将剩余部分的低取代羟丙基纤维素、酒 石酸及碳酸氢钠与干燥颗粒混合均匀，半成品检验合格后加入硬脂酸 镁，混匀后压片即得。
实施例2：头孢羟氨苄口腔崩解片
组分 重量 重量百分比
头孢羟氨苄 132g(相当于头孢羟 26.4％(相当于头孢
氨苄无水物125g) 羟氨苄无水物25％)
赤藓糖 180g 60％
阿斯巴甜 2.5g 0.5％
薄荷脑 1g 0.2％
甜橙粉末香精 12g 2.4％
50％乙醇 适量 适量
甘露醇粉 60g 12％
低取代羟丙基纤维素 20g 4％
微晶纤维素 80g 16％
柠檬酸 5g 1％
碳酸氢钠 2.5g 0.5％
硬脂酸镁 5g 1％
总重 500g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：
称取通过100目筛的头孢羟氨苄、赤藓糖、阿斯巴甜、薄荷脑、 甜橙粉末香精及部分低取代羟丙基纤维素，混合均匀后加入适量50 ％乙醇溶液制粒，将剩余部分的低取代羟丙基纤维素、柠檬酸及碳酸 氢钠与干燥颗粒混合均匀，半成品检验合格后加人硬脂酸镁，混匀后 压片即得。
实施例3：头孢羟氨苄口腔崩解片
组分 重量 重量百分比
头孢羟氨苄 264g(相当于头孢羟 44％(相当于头孢羟
氨苄无水物250g) 氨苄无水物41.7％)
赤藓糖 184g 30.7％
阿斯巴甜 3g 0.5％
薄荷脑 2g 0.33％
甜橙粉末香精 12g 2％
50％乙醇 适量 适量
交联聚维酮 40g 6.7％
微晶纤维素 80g 13.3％
柠檬酸 6g 1％
碳酸氢钠 3g 0.5％
硬脂酸镁 6g 1％
总重 600g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：
称取通过100目筛的头孢羟氨苄、赤藓糖、阿斯巴甜、薄荷脑、 甜橙粉末香精及部分交联聚维酮，混合均匀后加入适量50％乙醇制 粒，将剩余部分的交联聚维酮、柠檬酸及碳酸氢钠与干燥颗粒混合均 匀，半成品检验合格后加入硬脂酸镁，混匀后压片即得。
实施例4：头孢羟氨苄口腔崩解片
组分 重量 重量百分比
头孢羟氨苄 264g(相当于头孢羟 44％(相当于头孢羟
氨苄无水物250g) 氨苄无水物41.7％)
赤藓糖 191g 31.8％
阿斯巴甜 3g 0.5％
薄荷脑 2g 0.33％
甜橙粉末香精 12g 2％
50％乙醇 适量 适量
交联羧甲基纤维素钠 30g 5％
微晶纤维素 80g 13.3％
柠檬酸 6g 1％
碳酸氢钠 3g 0.5％
硬脂酸镁 3g 0.5％
滑石粉 6g 1％
总重 600g
共制成1000片
具体的制备方法如下所述：
称取通过100目筛的头孢羟氨苄、赤藓糖、阿斯巴甜、薄荷脑、 甜橙粉末香精及部分交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后加入适量50 ％乙醇制粒，将剩余部分的交联羧甲基纤维素钠、柠檬酸及碳酸氢钠 与干燥颗粒混合均匀，半成品检验合格后加入硬脂酸镁和滑石粉，混 匀后压片即得。