技术领域
本发明涉及一种药物组成及其制法，尤指醋炎痛缓释性药物及制备 方法。
背景技术
醋炎痛(acemetacin)是一种非类固醇抗发炎药(NSAID)，有强力 的消炎、解热、镇痛的作用，临床报告显示本品在治疗各种风湿症的效 果佳，且病人的耐受性好、肠胃副作用低，如B.Hazleman与R.M.Bernstein 于1993年Curr.Med.Res.Opin.第13卷第2期第119～126页报导该 药物适合用来长期治疗各种风湿症、关节炎。其为吲哚美辛 (indomethacin)之前驱药(prodrug)，主治风湿性关节炎，退化性关 节炎(骨关节炎)、僵直性脊椎炎、痛风、肌肉炎、腱鞘炎、滑囊炎。 醋炎痛的结构式为[1-(4-氯苯甲醯基)-5-甲氧基-2-甲基-吲哚-3-基- 乙醯氧基]乙酸[1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl--indol-3-yl- acetoxy]acetic acid，是吲哚美辛(indomethacin)的乙醇酸酯(glycolic acid ester)衍生物。
德国专利第2,234,651号及美国专利第3,910,952号揭示制备醋炎痛 之方法。美国专利第4,900,557号述及缓释性圆粒处方，其包括可抵挡 胃酸的肠溶圆粒和粉末混合物的起始剂量，充填入胶囊。肠溶圆粒含有 醋炎痛、赋形剂、粘合剂、崩散剂等。起始剂量的最佳值是1/3总剂量。
习知的缓释胶囊(Rantudilretard capsules)是由肠溶不规则颗粒 与粉末所组成，其缺点是由于粉末与颗粒的密度不同，在胶囊充填时粉 末与颗粒受振荡容易产生分离现象，造成粉末与肠溶颗粒无法以定比例 充入胶囊，因此易发生充填不均匀或分层现象。
发明内容
本发明醋炎痛(acemetacin)缓释性圆粒组成物，系一种含有速放 层(起始剂量)、肠溶膜衣层、裸形圆粒层(维持剂量)等3层不同释 出机制之圆粒，同时该组成物系充填于适当胶囊的制剂。
如图1所示，本发明醋炎痛缓释性圆粒组成物，圆粒外层含有醋炎 痛的快速释放成分，可产生起始剂量。圆粒中层是一种肠溶膜衣层，具 有抵挡胃酸的作用，使内层药品到达肠内时再崩散及溶解之效果，因而 延缓药物之释放。圆粒内层是由有效成分、赋形剂、圆粒成形粘合剂、 界面活性剂等成分所组合的裸形圆粒，用以产生维持剂量之目的。经由 本制剂的特殊制造方法，令一粒粒之圆粒，同时含有”延缓释出”机制和” 起始剂量”机制之设计，经过特殊缓释材质与技术以制成均匀的圆粒，可 达到缓释的功能，而发挥疗效。
本发明醋炎痛缓释性圆粒组成物，是供口服之一体成形的圆粒组成 物，依照本发明的特殊制造方法，让每粒圆粒组成物含有外层速放层(起 始剂量)、中层肠溶膜衣层、内层裸形圆粒层(维持剂量)等3层，该 组成物各层之材质分别叙述如下；
1.内层裸形圆粒层，其材料包括
(A)有效成分：醋炎痛含量占总重量的20～35％。
(B)赋形剂：可用乳糖(lactose)、山梨醇(sorbitol)或甘露醇 (mannitol)其含量占总重量的40～55％。
(C)圆粒成形黏合剂：可用微晶纤维素和羧甲基纤维素钠 (microcrystalline cellulose/carboxymethylcellulose sodium如AvicelRC591)，微晶纤维素(如microcrystalline cellulose Avicel)或微晶纤 维素/低取代羟丙基纤维素(microcrystalline cellulose/low substitution hydroxypropyl cellulose)其含量占总重量的1～10％。
(D)界面活性剂：可用十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)、 聚山梨酯80(polysorbate 80)等，其含量占总重量的0.1～5％。
2.中层肠溶膜衣层的作用是抵挡胃酸的作用，使内层药品通过胃 而到达小肠，利用其pH5～7的环境，崩散溶离后，经肠道吸收后发挥 药效；其材料包括：
(A)膜衣形成剂：可用乙酸苯二甲酸纤维素(CAP)、甲基丙烯酸 共聚物(methacrylic acid copolymer)、丙羟基甲基纤维素苯二甲酸酯 (HPMCP)等，其含量占总重量的1～15％。而甲基丙烯酸共聚物 (methacrylic acid copolymer)之市售品有优里基(Eudragit)类产品， 本发明醋炎痛缓释性圆粒组成物可采用EudragitL100、EudragitS 100、 EudragitL30 D-55等商品。
(B)塑化剂：可用三醋精(triacetin)、柠檬酸三乙酯(triethyl citrate)、 乙醯化单甘油酯(acetylated monoglyceride)等，其含量占总重量的 0.1～10％，而乙醯化单甘油酯之商品为Myvacet 9～40。
(C)防粘剂：可用滑石粉、硬脂酸镁等，其含量占总重量的 0.1～10％。
(D)溶剂：可用二氯甲烷(methylene chloride)、乙醇、异丙醇、 丙酮、水及与水之混合物等。
3.外层速放层的作用是提供有效成分醋炎痛的起始剂量，其材料 包括：
(A)高分子粘合剂：丙羟基甲基纤维素(HPMC)或聚乙烯吡咯酮 (PVP)，以95％酒精与精制水(1∶1)当溶剂，其含量占总重量的0.1～10％。
(B)塑化剂：聚乙二醇(PEG)含量占总重量的0.1～10％。
(C)有效成分：醋炎痛含量占总重量的5～15％。
(D)滑动剂：滑石粉含量占总重量的0.1～10％。
其中微晶纤维素(microcrystalline cellulose)，低取代丙羟基纤维素 (low substitution hydroxypropyl cellulose，L-HPC)，丙羟基甲基纤维素 苯二甲酸酯(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)，或是羧甲基纤维 素钠(sodium carboxymethyl cellulose)等材质，可视需要选用不同之品 名，依照不同之比例调配，而不同之品名有其不同之特性，例如微晶纤 维素和羧甲基纤维素钠(AvicelRC591)因含有羧甲基纤维素钠，故较微 晶纤维素(Avicel)具有更好的粘合力。
低取代丙羟基纤维素(low substitution hydroxypropyl cellulose)亦 可使用LH11、LH21、LH30、LH31、LH32、LH40、LH41。聚乙烯吡咯 酮(PVP)或聚乙二醇(PEG)均可选用不同之分子量，如聚乙二醇(PEG 6000)，聚乙烯吡咯酮K-90(PVP K-90)。丙羟基甲基纤维素(HPMC) 可选用不同粘度如3～15厘泊。
优里基之EudragitL30 D-55是由罗木(Rohm)公司所生产，为一 种肠溶膜衣形成剂，含重量百分比30％甲基丙烯酸共聚物之乳胶水溶液， 在pH5.5以上之溶液中即会溶解。丙羟基甲基纤维素(HPMC)之商品 有Pharmacoat606，Pharmacoat615。
本发明醋炎痛缓释性圆粒组成物的特殊制造方法，内层裸形圆粒层 的制备：将有效成分醋炎痛、赋形剂乳糖类、圆粒成形粘合剂微晶纤维 素和羧甲基纤维素钠类、界面活性剂十二烷基硫酸钠类等原料经混合、 练合、造粒、搓圆、及干燥工序，并筛选之；
中层肠溶膜衣层的制备：将含有肠溶膜衣形成剂乙酸苯二甲酸纤维 素类、防粘剂滑石粉及塑化剂三醋精类等原料的悬浮液，喷雾包覆裸形 圆粒，进行肠溶膜衣工序；
外层速放层的制备：将高分子粘合剂丙羟基甲基纤维素类、塑化剂 聚乙二醇类与溶剂组合而成的粘合液，喷覆在肠溶膜衣层，并将有效成 分醋炎痛与滑动剂组合而成的撒布剂进行撒布工序，将肠溶圆粒包覆速 放层主成分，再用粘合液包覆上保护层，最后经过筛干燥而制成缓释圆 粒；将上述缓释圆粒充填入硬胶囊。
一体成形的缓释性圆粒溶离吸收的机制
(A)本胶囊剂型为一种缓释的圆粒医药配方，在胃肠道速放层醋 炎痛可迅速地被吸收，接着利用较高的pH值(5.5以上)把肠溶圆粒溶 解，醋炎痛在肠道溶离吸收至肝脏，经肝脏水解代谢为活性代谢物吲哚 美辛(indomethacin)进入全身循环后到达作用部位，产生消炎镇痛效 果。
(B)本制剂的发明有下列有利条件：
(a)由于每一粒均含有均量定比速效与延缓的主成分醋炎痛 制成的圆粒，故能在不同时段定量释放出有效的安全剂 量。
(b)由于本剂型每十二小时服用一次，每天仅需服用2次，可 增加病人的顺从性与方便性。
(c)血中浓度的振荡(Fluctuation)小，而且很快到达血浆内 稳定状态。
(d)肠胃副作用小。
附图说明
图1是本发明醋炎痛缓释性圆粒组成物，包括速放层、肠溶膜衣层、 裸形圆粒层。
图2是制备本发明实施例1的流程图。
图3是由16个健康受试者服用本发明实施例1药品及习知的缓释 胶囊(Rantudilretard capsules)，所测得的稳定状态，多重剂量试验醋 炎痛血浆浓度——时间轮廓图。
图4是由16个健康受试者服用本发明实施例1药品及习知的缓释 胶囊(Rantudilretard capsules)，所测得的稳定状态，多重剂量试验吲 哚美辛血浆浓度——时间轮廓图。
具体实施方式
实例1：
1.醋炎痛(acemetacin)药学圆粒之配方
(A)内层裸形圆粒：
醋炎痛 650克
乳 糖 1074克
微晶纤维素和羧甲基纤维素钠 72克
(AvicelRC 591)
十二烷基硫酸钠(sodium lauryl sulfate)4克
纯化水 360克
(B)中层肠溶膜衣层：
二氯甲烷(methylene chloride) 2800克
乙醇(95％) 1400克
三醋精(triacetin) 36克
乙酸苯二甲酸纤维素 144克
(cellulose acetate phthalate)
滑石粉 20克
(C)外层速放层：
(a)粘合液：
乙醇(95％) 245克
纯化水 245克
聚乙二醇(PEG 6000) 5克
丙羟基甲基纤维素6厘泊 20克
(Pharmacoat606)
(b)主成分撒布粉
醋炎痛 250克
滑石粉 12.5克
2.制备该配方之方法：
请参阅图2所示，为本发明制备方法的流程图：
A.内层裸形圆粒层的制备：
(a)先把醋炎痛，乳糖，微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(AvicelRC591)，分别过40号筛网，于混合机中混合均匀，再加入1.1％十二烷 基硫酸钠水溶液364克，混合及搓揉至有弹性湿块状物，然后把湿混合 物经过挤压造粒机，其圆筒形多孔筛网(孔径开口直径由0.8mm至 1.2mm，视需要而定)挤压成直径约0.8mm至1.2mm(视需要而定)长条 形颗粒，长度约1.0公分至3.0公分。
(b)再把此湿长条形颗粒放入内装圆形摩擦面板正在高速转动中 (约600rpm～1200rpm)的搓圆机，将其搓成直径为0.8～1.5厘米粒度大 小均一的圆粒，滚圆时间约2分钟至10分钟之间。
(c)把滚圆的圆粒放入干燥箱，于40℃～48℃干燥及熟化至少10 小时，(圆粒内的水分控制在5％以内)。
(d)再使用16及40号筛网，筛取适当粒径的圆粒，作为中层肠 溶膜衣层的基材。
B.中层肠溶膜衣层的制备：
先把乙酸苯二甲酸纤维素(CAP)、三醋精(triacetin)、滑石粉(talc)、 二氯甲烷(methylene chloride)及酒精于适当的不锈钢容器中，用搅拌 机搅拌成完全均匀的悬浮粘液备用。然后把已制备完成的干燥圆粒放入 远心流动造粒装置(CF-360NS)内，将全部乙酸苯二甲酸纤维素(CAP) 悬浮粘液喷入，使肠溶圆粒包覆完全，将肠溶圆粒于45℃干燥及熟化至 少10小时。
C.外层速放层的制备：
(a)把上肠衣后的圆粒放入CF-360 NS中，在转盘高速转动中(约 250rpm～300rpm)，喷入已预先用丙羟基甲基纤维素(HPMC 606)，聚 乙二醇(PEG 6000)，酒精及水混合溶解制备的粘液。
(b)等肠衣圆粒的外表开始湿润时，使用定量粉末撒布机将醋炎 痛与滑石粉混合粉末均匀的撒布，直到混合粉末完全撒布及粘附为止。
(c)把制备好一体成形圆粒放入干燥箱，于40℃～48℃干燥及熟 化至少10小时，(圆粒内的水分控制在5％以内)。
D.将上述方法制备之圆粒定量的(约230mg)充填于合适的空胶囊 中，作成重量均一的胶囊剂型，以口服形态服用之。
3.药物安定性试验：
表1 药物安定性试验 艾斯美特缓释胶囊 AcemetRetard Capsule 90mg 瓶装、盒装 批号 TS 446 试验项目：1.外观：绿色二号透明套和无色透明体胶囊充填黄色颗粒 2.醋炎痛含量：90.0～110.0％ 经时 瓶装 盒装 25℃-RH60％ 40℃ -RH75％ 25℃-RH60％ 40℃-RH75％ 开始时 101.1％ 1个月 -------- 100.9％ -------- 100.7％ 2个月 -------- 100.5％ -------- 101.0％ 3个月 100.7％ 100.4％ 100.6％ 100.1％ 6个月 100.2％ 100.2％ 100.4％ 99.9％ 9个月 99.6％ -------- 99.4％ --------
表1显示本产品药物安定性试验数据结果，加速试验40℃，相对湿 度75％经过六个月后，无论瓶装及盒装皆很安定，长期试验25℃，相对 湿度60％经过九个月亦很安定。
4.溶出度测定法
表2溶出度测定法 时间(分) ％溶离 0.1N HCl ％溶离 pH4.5 ％溶离 pH6.8 10 20 30 45 60 90 120 0.3 0.3 0.5 0.5 0.4 0.4 0.4 2.8 5.1 5.2 7.0 8.7 10.3 12.3 40.8 73.1 86.0 92.6 94.3 94.8 94.5
本发明实施例1的溶出度测定法是依美国药典24版的网篮法，浸 溶剂分别是0.1NHCl、pH4.5、pH6.8的缓冲液，表2显示本发明实施例 1溶出度测定法数据，可知本产品是pH依赖性的。
5.体内药物动态学试验(In Vivo Test)
表3 药物动态学参数值 人体生物 利用度 醋炎痛 吲哚美辛 习知的缓释胶 囊90mg 艾斯美特缓释 胶囊90mg 习知的缓释胶 囊90mg 艾斯美特缓释 胶囊90mg 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD 平均值 SD AUCo-＞τ，ss (ng/ml×hr) 1545 507 1484 453 9540 2914 9224 2562 Cmax，ss (ng/ml) 588 287 585 283 1658 573 1547 391 Tmax，ss (hr) 5.19 1.14 5.22 0.71 5.53 1.07 5.47 0.83
本试验是16位健康受试者，服用本发明实施例1的试验药品与对 照药品习知的缓释胶囊(RantudilRetard capsules)在稳定状态的生物 等效性试验；受试者于用餐后按时服用8个剂量药品，于120小时抽取 20个血液样本以供试验用，血浆样本用确效过的LC/MS/MS方法定量分 析醋炎痛与吲哚美辛浓度。
为了决定二个药品处方的相对人体生物利用度，由图3醋炎痛血浆 浓度——时间轮廓图及图4吲哚美辛血浆浓度——时间轮廓图，可得到 表3药物动态学参数值：稳定状态之一个服药间隔曲线下总面积 (AUCo-＞τ，ss)、稳定状态的血中浓度最高值(Cmam，ss)、稳定状态到达血 中最高浓度时间(Tmax，ss)的数据，统计分析结果证明每个参数的百分之 九十可信区间(90％Confidence Interval)都在80.0％～125％之间，所以 本试验结果证明本发明实施例1与对照药品是具有人体相等性的。
实例2：
1.醋炎痛(acemetacin)药学圆粒一体成形之配方
(A)内层裸形圆粒层：
醋炎痛 650克
甘露醇 1074克
微晶纤维素(Avicel) 54克
羧甲基纤维素钠 18克
(sodium carboxymethyl cellulose)
聚山梨酯80(polysorbate 80) 4克
纯化水 360克
(B)中层肠溶膜衣层：
优里基(EudragitL 30 D-55) 660克
滑石粉 100克
柠檬酸三乙酯(triethyl citrate) 20克
矽厉康消泡剂(silicon antifoam) 2克
纯化水 828克
(C)外层速放层：
(a)粘合液：
聚乙烯吡咯酮K-90(PVP) 10克
乙醇(95％) 250克
纯化水 250克
(b)主成分撒布粉
醋炎痛 250克
滑石粉 25克
2.制备该配方之方法
内容与实例1的制备方法相同
实例3：
1.醋炎痛(acemetacin)药学圆粒之配方
(A)内层裸形圆粒层：
醋炎痛 650克
乳糖 1074克
微晶纤维素 54克
(microcrystalline cellulose)
低取代丙羟基纤维素LH3 54克
纯化水 500克
(B)中层肠溶膜衣层：
丙羟基甲基纤维素苯二甲酸酯 200克
(hydroxypropyl methylcellulose phthalate)
乙醯化单甘油酯(Myvacet 9～40) 40克
滑石粉 40克
乙醇(95％) 820克
二氯甲烷(methylene chloride) 890克
(C)外层速放层：
(a)粘合液：
乙醇(95％) 245克
纯化水 245克
丙羟基甲基纤维素15厘泊 13克
(Pharmacoat615)
(b)主成分撒布粉：
醋炎痛 250克
滑石粉 25克
2.制备该配方之方法：
内容与实例1的制备方法相同