技术领域
本发明涉及一种夜宁药物的制备方法及其固体制剂。
背景技术
夜宁糖浆是《中国药典》2000年版一部收载的一种经典中成药，主要功 能是安神养心，用于因神经衰弱、头昏失眠、血虚多梦等因素引起的睡眠障 碍的治疗，其疗效确切可靠。夜宁糖浆的药物组成是：合欢皮105g、灵芝50g、 首乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g和浮小麦300g，其剂型为糖 浆剂。在《中国药典》中记载的夜宁糖浆的制备方法是：浮小麦加水煮沸后， 于80～90℃温浸二次，每次2小时，合并温浸液；灵芝粉碎成粗粉，用适量 乙醇浸泡一个星期，过滤收集浸泡液，回收乙醇备用；其药渣与合欢皮、首 乌藤、大枣、甘草、女贞子加水煎煮两次，每次3小时，合并煎液，滤过， 滤液与上述浮小麦和灵芝的浸液合并、静置、滤过，滤液浓缩至适当量，加 入一定的辅料制成糖浆剂。该制备方法采用乙醇单独浸渍灵芝的方法提取灵 芝的醇溶性有效部位；采用水煎煮单独提取浮小麦的水溶性有效部位；灵芝 经醇提取后的药渣再与其它五味药共同用水煎煮，提取各味药中的水溶性有 效部位。这样，灵芝的醇溶性镇静催眠部位得到有效提取，也避免了富含淀 粉的浮小麦与其他各味药合煎时可能产生淀粉糊化，包裹药材的有效部位， 从而导致其不能充分被煎出，影响该药方的整体疗效。虽然上述制备方法具 有一定科学性，但尚有不足之处：其一是采用传统浸渍提取方法提取灵芝醇 溶性有效部位，浸渍时间较长，延长了生产周期，所用乙醇浓度和用量尚不 够确切，如果乙醇浓度过高或用量过多，虽然可以保证提取率，但加大了回 收工序的负担，也导致生产成本增加；如果乙醇浓度过低或用量过少，又无 法保证提取率，进而影响最终疗效。其二是灵芝的醇浸渍液与其他各味药的 水提取液一起浓缩时，由于醇和水的挥发温度不同，因而很难控制浓缩条件， 确保浓缩过程中醇溶性部位和水溶性部位在浸膏中分布均匀，进而会影响最 终药物质量；其三是浮小麦的温浸工艺条件，尚有不确定之处，这对稳定操 作十分不利。另外，有人为提高夜宁糖浆的生物利用度，增加疗效，将夜宁 糖浆各味药分别用溶剂(水或乙醇)单独提取，采用现代纳米技术制成纳米 级颗粒后，再按《中国药典》夜宁糖浆的原处方配比制成各种制剂；或者将 原处方量的药材一起用溶剂(水或乙醇)提取有效成分后，制成纳米级颗粒。 但是上述方法存在如下缺点：①制作纳米颗粒涉及许多新的生产设备和仪器， 会使设备投资增加；②改变了《中国药典》原有夜宁糖浆制备方法中，各味 药的煎煮方式(合煎或单独煎)，很可能使得各味不同中药材煎煮后所得到的 提取物的有效成分改变，因此，无法确保其疗效与原夜宁糖浆相同；③因各 味药物的提取率不一定相同，采用提取物制成纳米颗粒，再按处方量制成各 种制剂，显然，无法保证与原夜宁糖浆的处方相同。
此外，夜宁糖浆是糖浆剂，在制备和贮藏中存在着固有的问题：服用量 大、吸收不完全，制备和贮藏中容易被微生物污染，进而发生霉变和腐败的 现象，贮藏期间易发生有效成分的沉淀而影响疗效，不能很好掩盖药物的不 良气味、携带不方便等。
发明内容
本发明的目的在于，提供一种夜宁药物的制备方法，该方法克服原有夜 宁糖浆制备方法的不足，特别适合大规模生产，产品质量稳定且疗效与原经 典方相同，促进中成药生产的工业化。
本发明的另一目的在于，用本发明制备方法制得的夜宁药物制成夜宁药 物固体制剂：硬胶囊、软胶囊、片剂和颗粒剂，这些固体制剂生物利用度高， 服用、携带和贮存方便，适用性广。
实现本发明目的的技术方案：一种夜宁药物的制备方法，按《中国药典》 的夜宁糖浆经典方，取下述重量中药材作原料：合欢皮105g、灵芝50g、首 乌藤105g、大枣75g、女贞子105g、甘草30g、浮小麦300g进行提取、干燥、 混合：①将灵芝粉碎至10～40目，与10～20倍药材体积量的60～80％乙醇， 于70～90℃回流提取1～3小时，过滤所得灵芝醇溶性提取物，经回收乙醇后， 减压浓缩，喷雾干燥成灵芝醇提干浸膏粉1～6g备用，过滤所得药渣保存待 进一步处理；②将浮小麦加12～20倍药材体积量的水煮沸10～15分钟后，于 80～90℃保温提取2～3小时，过滤后保留滤液，药渣再按上述操作重复1～3 次，合并滤液备用，药渣弃去；③将①中灵芝药渣与其余中药材合并，加10～30 倍药材体积量的水，70～80℃提取1～3小时，过滤后保留滤液，药渣再按上 述操作重复1～4次，合并滤液备用，药渣弃去；④将②和③所得滤液合并，减压 40～75℃浓缩，所得浸膏喷雾干燥，得到干浸膏粉80～160g备用；⑤将①和④ 所得浸膏粉混合均匀即为夜宁药物。
实现本发明另一目的的技术方案之一：一种夜宁药物的固体制剂，它是 将用上述制备方法得到的夜宁药物，经粉碎、过60目筛、分装胶囊制成的 0.1～1.0g不同规格的夜宁硬胶囊。
实现本发明另一目的的技术方案之二：一种夜宁药物的固体制剂，它是 将用上述制备方法得到的夜宁药物，按下述重量百分比与各组分混合：经粉 碎并过200目筛的夜宁药物40～45％、聚乙二醇19～20％、乙醇7～15％、水 2～5％、山梨酸酯19～20％和甘油2～10％，采用压制法制成的0.4～1.0g不同规 格的夜宁软胶囊。
实现本发明另一目的的技术方案之三：一种夜宁药物的固体制剂，它是 将用上述制备方法得到的夜宁药物，经粉碎、过60目筛，加入夜宁药物重量 的5～9％助流剂、1％硬脂酸镁，混匀、压片、包糖衣，制成的0.1～0.5g的夜 宁片剂；所述助流剂是医药用滑石粉、硼酸等。
实现本发明另一目的的技术方案之四：一种夜宁药物的固体制剂，它是 将用上述制备方法得到的夜宁药物，经粉碎、过60目筛，加入等量乳糖及适 量硬脂酸镁混匀，再加适量乙醇制软材，造粒、干燥、整粒制成的每袋4g 的夜宁颗粒剂。
本发明的技术效果：本发明夜宁药物制备方法中的提取工艺条件，是利 用正交设计确定的试验条件进行试验筛选出的，具有科学性，由于所确定的 提取工艺，较传统提取工艺更确切，更容易在大规模生产中实施，因而保证 了提取率和提取物质量的稳定性；在提取灵芝醇溶性有效部位时，采用乙醇 回流提取，克服了传统的乙醇浸泡提取工艺，时间长提取率低的缺点，所制 成粉状的灵芝醇提物浸膏，更容易与配方中其他各味药的水提物浸膏粉混合， 确保产品质量；本发明制备方法不仅保留了原有夜宁糖浆的配方而且保留其 制备方法中分别单独提取灵芝和浮小麦，灵芝醇提后的药渣与其余各味药合 并水煎煮的工艺，因此，可以确保用本发明方法制得的夜宁药物所含的各味 药的有效部位与夜宁糖浆相同，未改变夜宁糖浆的疗效。本发明的制备方法 无需特殊仪器和设备，操作简便，与纳米夜宁药物相比更易工业化生产。
本发明提供的夜宁药物的各种固体制剂，克服了原夜宁糖浆的缺点，更 便于不同患者根据自身特点选用不同剂型，适应性扩大。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。
本发明中的夜宁药物是按前述《中国药典》2000年版一部收载的夜宁糖 浆经典方，对各味药材精提取后得到的中药有效部位。所用各味中药材均为 市售中药材。各味药材来源如下：合欢皮源于豆科植物合欢的树皮；首乌藤 又称夜交藤源于蓼科植物何首乌的藤茎或带叶的藤茎；灵芝源于多孔菌科真 菌灵芝、紫芝等的子实体；大枣源于鼠李科植物枣的果实；甘草源于豆科植 物甘草、光果甘草、胀果甘草的根及根茎；女贞子源于木犀科植物女贞的果 实；浮小麦源于禾本科植物小麦干瘪轻浮的颖果。
提取所用乙醇为药用级，水为饮用级。
实施例1 制备夜宁药物
下述操作均在GMP净化车间进行。
①称取合欢皮21kg、灵芝10kg、首乌藤21kg、大枣15kg、女贞子21kg、 甘草6kg、浮小麦60kg备用；
②制备灵芝醇提干浸膏粉
取粉碎至10目的灵芝10kg，放入提取罐内，加入灵芝体积20倍的60％ 乙醇，于80℃回流提取2小时，过滤后滤液回收乙醇后，减压浓缩，经喷雾 干燥得到灵芝醇提干浸膏粉0.6kg，备用；过滤所得灵芝药渣保存待进一步处 理；
③制备浮小麦水溶性提取物
在提取罐内加入浮小麦60kg，再加入浮小麦体积20倍的水煮沸10分钟 后，在85±5℃保温提取2小时，过滤保留温滤液，药渣再按上述操作重复 1次，过滤后，合并滤液备用，药渣弃去；
④制备合欢皮、首乌藤、大枣、女贞子、甘草和灵芝醇提后药渣的混合 水溶性提取物
在提取罐内加入上述五味中药材并加入灵芝醇提后药渣，再加20倍药材 体积量的水，于70℃提取3小时，过滤后滤液保留，滤渣再按上述操作重复 1次，合并各次滤液备用，药渣弃去；
⑤制备混合水溶性提取物的干浸膏粉
将③和④的滤液合并，在浓缩罐内于减压70℃浓缩成稠浸膏，在喷雾干 燥器内45℃喷雾干燥得到28kg混合水溶性提取物的干浸膏粉。
⑥制备夜宁药物
将②和⑤所得干浸膏粉混合均匀即为本发明的夜宁药物。
上述的夜宁药物与夜宁糖浆剂进行药效等效性试验研究表明：本发明制 得的夜宁药物每次1～2g服用量与夜宁糖浆每次40ml服用量的效果无显著差 异。结果如下表：
夜宁糖浆与本发明夜宁药物(实施例1)对小鼠自主活动的影响
(X±S、n＝20) 组别 剂量(g/kg) 活动次数(次/5min) 减少次数 药前 药后 对照 - 234±23.9 227±21.6 7±9.3 糖浆剂 40(ml) 221±25.9 153±21.4 68±15.3** 20(ml) 228±35.6 188±31.2 40±25.8* 实施例1 夜宁药物 2(g) 219±32.5 149±29.8 70±31.7*** 1(g) 224±19.6 182±17.3 42±19.6**
与对照组比较：*P＜0.05 **P＜0.01 ***P＜0.001
上表结果证明：本发明得到的夜宁药物与糖浆剂同样对试验小鼠有镇静 催眠的作用，与对照组有显著差别。
实施例2 制备夜宁药物的固体制剂
1、夜宁硬胶囊
在GMP净化车间，按实施例1方法制备的夜宁药物，经粉碎、过四号 筛，采用全自动胶囊分装机分装在胶囊壳中，制成0.1～1g不同规格的夜宁硬 胶囊。
2、夜宁软胶囊
在GMP净化车间，按实施例1方法制备的夜宁药物，取100kg粉碎并 过200目筛，取其中45kg与聚乙二醇20kg、乙醇7kg、水2kg、聚山梨酸酯 20kg和甘油6kg混匀，采用压制法制成0.4～1g不同规格的夜宁软胶囊。
3、夜宁片剂
在GMP净化车间，按实施例1方法制备的夜宁药物，粉碎，过60目筛 后，加入夜宁药物重量的5％滑石粉和1％的硬脂酸镁，混合均匀后，压片并 在包衣锅内包糖衣，制成每片0.1～0.5g的夜宁片剂，或再用铝塑复合膜分装。
4、夜宁颗粒剂
在GMP净化车间，按实施例1方法制备的夜宁药物粉碎、过60目筛， 加入与夜宁药物等重量的乳糖及适量硬脂酸镁混匀，再加适量乙醇制软材， 造粒、干燥，过2～3号筛整粒，用铝塑复合膜分装，每袋4g的夜宁颗粒剂。
本发明夜宁药物的固体制剂，为夜宁药物提供了新剂型，使用、携带、 贮藏均很方便。
本发明的夜宁药物的制备方法采用乙醇和水作提取剂，安全、环保，工 艺简单易行，特别适合工业化大生产。