技术领域
本发明涉及一种用于慢性结石性胆囊炎，慢性胆囊炎及胆结石肝胆郁结， 湿热胃滞等疾病的治疗药物，特别涉及以薄荷素油为药物活性成分的药物组合 物口服制剂。
背景技术
在我国，胆囊结石已经成为常见病、多发病，因而已引起人们的广泛关注。 据统计，80年代胆囊结石占全国胆石病的52.8％，到了90年代，已上升至79.9％。 胆囊结石已成为常见病、多发病，困扰着千家万户[1]。胆囊结石与慢性胆囊炎往 往同时存在，而且两者常可互为因果。据统计，慢性胆囊炎患者95％以上的合 并有胆囊结石。胆囊结石在世界范围内都是一种常见、多发的疾病，65岁以上 人群中发病率可达6.5％，女性尤为多发。近年来，随着生活水平的提高，我国 胆囊结石的发病率也在逐年增加，大城市更为明显。
根据有关资料表明，目前对于胆结石之类的疾病主要还是以手术治疗的办 法为主，但是也有相当一部分人由于各种各样的原因，不愿意或者不能接受手 术治疗而采取保守的排石治疗。
上世纪50年代以来，经过临床中西医医师的共同努力，已初步建立起较为 完整的胆囊结石中西医综合治疗体系，它包括保留胆囊的碎石、排石、溶石与 取石以及胆囊切除术，即“碎排溶切取”治疗体系。实践证明这一体系中的各 种方法均有相应的适应证，也存在着各自的利弊，只有对之正确地选择应用以 及加以科学地发展提高，才能使之成熟，提高胆囊结石的近远期治疗效果[2]。
1.薄荷油是近年来才有了用于治疗结石性胆囊炎的报道，薄荷油中含有柠檬 烯等有效成分，可溶解混合结石中的胆固醇层。该液一固多相反应的反应速率 与固体表面分子能量的高低有关，分子能量越高，单位时间内有效碰撞次数越 多，反应速率越快。因固体表面棱角和边界处的分子能量低于其它表面处的分 子能量。致使棱角、边界处胆固醇被溶解的速率低于表面胆固醇溶解的速率， 结果使溶解残石棱角分明，表面呈凹形[3]。
2.薄荷油系唇形科植物薄荷的挥发油，油中主要含L-薄荷脑(即薄荷 醇)77％～87％，其次为L-薄荷酮约8％～12％及薄荷酯类。薄荷醇或薄荷酮260 μmol/kg(约40mg/kg)给大鼠口服，有较强的利胆作用，给薄荷醇3h～4h后，胆 汁排除量约增加4倍，随后作用减弱；薄荷酮作用相似，但较持久，给药5h后， 胆汁排除量增加50％～100％。薄荷的丙酮干浸膏或50％甲醇干浸膏(有效成分为 薄荷醇)50mg/kg十二指肠给药，对麻醉大鼠有显著的利胆作用，给药后0.5h～ 1h，作用达高峰，胆汁排除量约为对照组的2～4倍[4]。
目前以薄荷油为主要成分用于治疗胆结石的口服药物有胆舒胶囊，胆舒胶 囊是根据疏肝利胆、理气止痛的中医理论研制而成的一种胶囊剂，由天然植物 分离的薄荷脑(menthol)、薄荷酮(menthone)等组成，临床上对胆囊炎、胆石症有 较好的疗效[5]。国家药品试行标准WS-10700(ZD-0770)-2002号收载的胆舒胶囊 有如下说明：
处方：薄荷素油100g，淀粉350g，制成1000粒；
功能主治：舒肝理气，利胆。主要用于慢性结石性胆囊炎，慢性胆囊炎及 胆结石肝胆郁结，湿热胃滞证。
然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散 时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而 影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的胶囊等剂型，在制备过程中会产生较大的粉尘污染，一定程 度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
再者，滴丸的生产工艺简单，生产成本较低，据测算通常在胶囊剂的50％ 左右，可以使患者的用药成本大大降低，有利于提高广大患者的就医能力，也 有利于提高社会的总体健康水平。
可见滴丸作为一种新的药物制剂，可以在很大程度上克服常规口服制剂所 具有的种种缺陷。据查国内至今还未有任何正式获得批准的薄荷油素滴丸的生 产商，也未发现有关薄荷素油滴丸生产技术的任何报道。
发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于治疗胆囊疾病药物制剂之不足，向广大 患者和医务工作者提供一种生物利用度高，快速释药，快速显效，毒副作用更 小，且生产无污染，生产成本更低的药物组合物口服制剂薄荷素油滴丸。
本发明所述及的薄荷素油滴丸以薄荷素油为药物活性成分，与作为基质的 非离子表面活性剂相混合、制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到 本发明所涉及的薄荷素油滴丸：
[配方]
1.薄荷素油——采用市售的成品薄荷素油(如杭州西湖香精香料有限公司的 产品)，其药物活性成分主要有L-薄荷脑(即薄荷醇)，L-薄荷酮，以及薄荷酯类 构成，其鉴别方法详见生产厂家的有关标准；
2.基质——聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、硬脂酸聚烃 氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠 等可药用载体其中的一种或两种以上的混合物；
3.配比(以g或kg为单位，按照重量份计)，薄荷素油∶基质＝1∶1～1∶5。
[制备方法]
1.按照配方所给出的比例，准确称取各药物原料和基质，将所称取的基质置 于加热容器内边搅拌边加热，待完全熔融，再加入薄荷素油并充分搅拌均匀， 得到含有薄荷素油和基质的药物组合物混合液；
2.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的 TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热 并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；
3.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定处于以上第2步所要求 的温度状态时，将含有薄荷素油和基质的药物组合物混合液置于滴丸机的滴头 储料桶内，以适当的速度通过滴头滴入冷凝剂中。
冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；
4.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
有益效果
目前以薄荷油为主要成分用于治疗胆结石的口服药物有胆舒胶囊，胆舒胶 囊是根据疏肝利胆、理气止痛的中医理论研制而成的一种胶囊剂，由天然植物 分离的薄荷脑(menthol)、薄荷酮(menthone)等组成，临床上对胆囊炎、胆石症有 较好的疗效[5]。国家药品试行标准WS-10700(ZD-0770)-2002号收载的胆舒胶囊 有如下说明：
处方：薄荷素油100g，淀粉350g，制成1000粒；
功能主治：舒肝理气，利胆。主要用于慢性结石性胆囊炎，慢性胆囊炎及 胆结石肝胆郁结，湿热胃滞证。
然而，由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散 时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而 影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。
另外，常规的胶囊等剂型，在制备过程中会产生较大的粉尘污染，一定程 度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。
再者，滴丸的生产工艺简单，生产成本较低，据测算通常在胶囊剂的50％ 左右，可以使患者的用药成本大大降低，有利于提高广大患者的就医能力，也 有利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的薄荷素油滴丸与其胶囊剂相比，具有以下有益效果：
1.本发明所涉及的薄荷素油滴丸，利用表面活性剂为基质，与含有药物活性 成分的薄荷素油一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于 基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使 药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快。从而提高了生物 利用度，发挥高效、速效作用等。
与传统口服制剂的给药方式相比，存在着本质区别。用固体分散技术制备 的滴丸，可采用口服和舌下给药，能使药物有效成分与粘膜表面充分接触，通 过粘膜上皮细胞吸收，直接进入循环系统。由于不经胃肠道和肝脏而直接进入 循环系统，有效地避免了首过效应，也避免了胃肠道刺激症状，从而具有起效 迅速，生物利用度高，副作用小，用药方便等特点。
2.本发明所涉及的薄荷素油滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸 收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用。
3.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低， 生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
制备滴丸需要采用高科技手段和设备，药物活性成分在基质中分散均匀， 剂量准确，丸重差异较片剂小，生产成本在同品种片剂的50％左右。
4.本发明所涉及的薄荷素油滴丸把药物活性成分与熔融的基质相混合，滴入 不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作 是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量， 增加了稳定性。
综上所述，使本发明所涉及的薄荷素油滴丸具有三效(速效、高效、长效)、 三小(服用剂量小、毒性小、副作用小)、五方便(生产方便、贮存方便、运输方 便、携带方便、使用方便)的优点。
具体实施方式
现就本发明所述的薄荷素油滴丸的制备方法，以三组具体实施例试验来作 进一步描述。
[配方]
1.薄荷素油——采用杭州西湖香精香料有限公司的成品薄荷素油；
2.基质——聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、2000、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明 胶、硬脂酸聚烃氧40酯、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉钠、 十二烷基硫酸钠等可药用载体；
3.配比(以g或kg为单位，按照重量份计)，薄荷素油∶基质＝1∶(1～5)；
[试验结果]
试验1：为了观察薄荷素油与不同基质在1∶1的配比时所构成药物组合物的 质量差异，以薄荷素油为活性药物成分，分别以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸钠、 硬脂酸聚烃氧40酯、甘油明胶、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀 粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体作为基质，薄荷素油与各基质的比例为1∶1。 采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个薄荷素 油与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表1。
试验2：为了观察薄荷素油与不同基质在1∶2的配比时所构成药物组合物的 质量差异，以薄荷素油为活性药物成分，分别以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸钠、 硬脂酸聚烃氧40酯、甘油明胶、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀 粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体作为基质，薄荷素油与各基质的比例为1∶1。 采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个薄荷素 油与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表2。
试验3：为了观察薄荷素油与不同基质在1∶5的配比时所构成药物组合物的 质量差异，以薄荷素油为活性药物成分，分别以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、 聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸钠、 硬脂酸聚烃氧40酯、甘油明胶、虫胶、聚氧乙烯单硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀 粉钠、十二烷基硫酸钠等可药用载体作为基质，薄荷素油与各基质的比例为1∶5。 采用自制的滴丸机，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到15个薄荷素 油与不同基质所构成的药物组合物实验，并得到15组不同的实验结果见表3。
部分参考资料如下：
1.王炳生.胆囊结石的治疗要规范化.中华普通外科杂志2000年10月第15卷第 10期；
2.朱培庭，张静.胆囊炎、胆囊结石的中西医结合治疗.肝胆胰外科杂志第14卷第1 期([中图分类号]R575.6，[文献标识码]C，[文章编号]1007-1954(2002)01-0002-02)；
3.田青平，董红伟.混合型结石在纯的薄荷油中的溶石研究.山西医科大学学报 2000，31(1)；
4.陈光亮，佘玉宝，李冬梅.中国中医药信息杂志.2000年第7卷第2期P.33-34；
5.陈光亮，姚道云，汪远金，佘玉宝，范峰.胆舒胶囊主要药效学实验研究.中国中医药 科技2001年第8卷2期
表1薄荷素油与不同基质的组合实验(1∶1) 基质名称 有效成分(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％) 硬度 聚乙二醇2000 50.0 68 ＜30 ＞10 + 聚乙二醇4000 50.0 86 ＜30 ＞10 + 聚乙二醇6000 50.0 89 ＜30 ＞10 ++ 聚乙二醇8000 50.0 89 ＜30 ＞10 ++ 聚乙二醇10000 50.0 90 ＜30 ＞10 ++ 聚乙二醇20000 50.0 89 ＜30 ＞10 ++ 硬脂酸 50.0 62 ＜30 ＞10 硬脂酸钠 50.0 72 ＜30 ＞10 甘油明胶 50.0 56 ＜30 ＞10 硬脂酸聚烃氧40酯 50.0 83 ＜30 ＞10 ++ 虫胶 50.0 33 ＜30 ＞10 聚氧乙烯单硬脂酸脂 50.0 77 ＜30 ＞10 + 聚醚 50.0 73 ＜30 ＞10 ++ 羧甲基淀粉钠 50.0 73 ＜30 ＞10 ++ 十二烷基硫酸钠 50.0 69 ＜30 ＞10 +
由表1的结果可以看到：当薄荷素油∶基质＝1∶1时，圆整率、丸重差异和硬度等指标均不 理想，而溶散时限所受影响不明显。
表2 薄荷素油与不同基质的组合实验(1∶2) 基质名称 有效成分(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％) 硬度 聚乙二醇2000 33.3 70 ＜30 ＞10 + 聚乙二醇4000 33.3 91 ＜30 ＜10 ++ 聚乙二醇6000 33.3 93 ＜30 ＜10 +++ 聚乙二醇8000 33.3 93 ＜30 ＜10 +++ 聚乙二醇10000 33.3 96 ＜30 ＜10 +++ 聚乙二醇20000 33.3 95 ＜30 ＜10 +++ 硬脂酸 33.3 71 ＜30 ＞10 + 硬脂酸钠 33.3 75 ＜30 ＞10 + 甘油明胶 33.3 65 ＜30 ＞10 + 硬脂酸聚烃氧40酯 33.3 90 ＜30 ＜10 +++ 虫胶 33.3 66 ＜30 ＞10 + 聚氧乙烯单硬脂酸脂 33.3 75 ＜30 ＞10 + 聚醚 33.3 92 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉钠 33.3 87 ＜30 ＜10 ++ 十二烷基硫酸钠 33.3 71 ＜30 ＞10 +
由表2的结果可以看到：当薄荷素油∶基质＝1∶2时，部分圆整率、丸重差异和硬度等指标 趋于理想，而溶散时限所受影响不明显。
表3 薄荷素油与不同基质的组合实验(1∶5) 基质名称 有效成分(％) 圆整率(％) 溶散时限(分钟) 丸重差异(％) 硬度 聚乙二醇2000 16.7 78 ＜30 ＞10 + 聚乙二醇4000 16.7 92 ＜30 ＜10 ++ 聚乙二醇6000 16.7 93 ＜30 ＜10 +++ 聚乙二醇8000 16.7 86 ＜30 ＜10 +++ 聚乙二醇10000 16.7 82 ＞30 ＜10 +++ 聚乙二醇20000 16.7 82 ＞30 ＜10 +++ 硬脂酸 16.7 78 ＜30 ＞10 ++ 硬脂酸钠 16.7 69 ＞30 ＞10 ++ 甘油明胶 16.7 63 ＞30 ＞10 ++ 硬脂酸聚烃氧40酯 16.7 91 ＜30 ＜10 +++ 虫胶 16.7 63 ＞30 ＞10 + 聚氧乙烯单硬脂酸脂 16.7 82 ＜30 ＞10 + 聚醚 16.7 92 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉钠 16.7 87 ＜30 ＜10 +++ 十二烷基硫酸钠 16.7 82 ＜30 ＞10 ++
由表3的结果可以看到：当薄荷素油∶基质＝1∶5时，大部分圆整率、丸重差异和硬度等指 标趋于理想，而部分溶散时限受到一定影响。
(注：附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。 “+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。)