帕金森氏病的固定剂量组合疗法.pdf

本发明提供了一种用于治疗帕金森氏病(Parkinson's disease)的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和普拉克索(pramipexole)与雷沙吉兰(rasagiline)的固定剂量组合，其中所述固定剂量组合含有亚治疗剂量的普拉克索和亚治疗剂量的雷沙吉兰，并且普拉克索的所述剂量低于或等于雷沙吉兰的所述剂量。

1.  一种药物组合物，其用于治疗帕金森氏病，所述药物组合物包含药学上可接受的载体、和普拉克索与雷沙吉兰的固定剂量组合，其中所述固定剂量组合含有亚治疗剂量的普拉克索和亚治疗剂量的雷沙吉兰，并且普拉克索的剂量低于或等于雷沙吉兰的剂量。

2.  如权利要求1所述的药物组合物，其中普拉克索与雷沙吉兰的摩尔比选自以下范围：1:1-1:20、1:1-1:10、1:1-1:5、1:1-1:3或1:1-1:2。

3.  如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述固定剂量组合含有0.05mg至1.0mg的普拉克索和0.05mg至1.0mg的雷沙吉兰。

4.  如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述普拉克索和所述雷沙吉兰被配制用于延长释放。

5.  如权利要求4所述的药物组合物，其呈以下形式：单块基质；片剂，优选地是双层或多层片剂、骨架片、崩解片、溶解片或咀嚼片；胶囊或药囊，优选地填充有颗粒、细粒、珠粒或丸粒；或基于生物可降解聚合物的贮库系统，所述生物可降解聚合物如聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚乙交酯(PGA)以及聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)。

6.  如权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其被配制用于口服。

7.  如权利要求6所述的药物组合物，其包含延长释放丸粒，所述延长释放丸粒包含：
(i)惰性丸粒芯；
(ii)包被所述丸粒芯的药物层，所述药物层包含活性剂，所述活性剂包括普拉克索、雷沙吉兰或二者，或其药学上可接受的盐，任选地与粘合剂和/或成膜剂聚合物适当地混合，并且进一步任选地与助流剂混合；
(iii)任选的包被所述药物层的隔离/保护性包底衣层；以及
(iv)如果存在所述包底衣层，包被所述包底衣层或所述药物层的延长释放包衣层。

8.  如权利要求7所述的药物组合物，其中所述包底衣层包含成膜剂聚合物和任选的助流剂。

9.  如权利要求8所述的药物组合物，其中所述延长释放包衣层包含：
(i)至少一种非pH值依赖性聚合物和任选的成孔剂，其中所述延长释放丸粒具有非pH值依赖性体外释放特征；
(ii)非pH值依赖性聚合物、亲水性释放调节剂聚合物以及任选的疏水性或亲水性增塑剂，和/或助流剂；或
(iii)pH值依赖性肠溶包衣聚合物与非pH值依赖性聚合物的混合物，其中所述延长释放丸粒在至多pH 7.4的pH值下具有接近于零级的体外释放特征。

10.  如权利要求7至9中任一项所述的药物组合物，其中：
(i)所述粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、微晶纤维素或其组合；
(ii)所述成膜剂聚合物是PVP、HPMC、HPC、微晶纤维素或其组合；
(iii)所述助流剂是滑石、胶体二氧化硅、单硬脂酸甘油酯或其组合；
(iv)所述非pH值依赖性聚合物是乙基纤维素、RL、RS、NE或其组合；
(v)所述pH值依赖性肠溶包衣聚合物是L 55、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、藻酸盐、羧甲基纤维素或其组合；
(vi)所述成孔剂是PVP、PEG、HPMC、HPC、甲基纤维素、1,2-丙二醇、乳糖、蔗糖、滑石或其组合；
(vii)所述亲水性释放调节剂聚合物是HPMC、HPC、PVP、PEG或其组合；以及
(viii)所述增塑剂是癸二酸二丁酯；邻苯二甲酸二丁酯；柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯；丙二醇；低分子量聚(氧化烯烃)，如PEG、聚(丙二醇)和聚(乙二醇/丙二醇)；或其组合。

11.  如权利要求7至10中任一项所述的药物组合物，其中所述延长释放丸粒包含：
(i)惰性丸粒芯；药物层，所述药物层包含与作为成膜剂聚合物/粘合剂的PVP并且与作为助流剂的超细滑石混合的所述活性剂；以及延长释放(ER)包衣层，所述延长释放包衣层包含作为非pH值依赖性聚合物的乙基纤维素和作为成孔剂的PEG，其中所述成膜剂聚合物/粘合剂的量是按整个药物层的重量计至多90％，或按整个丸粒的重量计0.5％至20％；所述助流剂的量是按整个药物层的 重量计至多30％，或按整个丸粒的重量计0.1％至10％；所述非pH值依赖性聚合物的量是按整个ER包衣层的重量计50％至90％，或按整个丸粒的重量计10％至30％；并且所述成孔剂的量是按整个ER包衣层的重量计1％至20％，或按整个丸粒的重量计0.1％至10％；或
(ii)惰性丸粒芯；药物层，所述药物层包含与作为成膜剂聚合物/粘合剂的PVP并且与作为助流剂的超细滑石混合的所述活性剂；隔离/保护性包底衣层，所述隔离/保护性包底衣层包含作为成膜剂聚合物的PVP；以及ER包衣层，所述ER包衣层包含作为非pH值依赖性聚合物的乙基纤维素、作为成孔剂的PEG以及作为助流剂的超细滑石，其中所述药物层中所述成膜剂聚合物/粘合剂的量是按整个药物层的重量计至多90％，或按整个丸粒的重量计0.5％至20％；所述药物层中所述助流剂的量是按整个药物层的重量计至多30％，或按整个丸粒的重量计0.1％至10％；所述包底衣层中所述成膜剂聚合物的量是按整个包底衣层的重量计至多100％，或按整个丸粒的重量计0.5％至20％；所述非pH值依赖性聚合物的量是按整个ER包衣层的重量计50％至90％，或按整个丸粒的重量计10％至30％；所述成孔剂的量是按整个ER包衣层的重量计1％至20％，或按整个丸粒的重量计0.1％至10％；并且所述ER包衣层中所述助流剂的量是按整个ER包衣层的重量计0.1％至20％，或按整个丸粒的重量计0.1％至10％。

12.  如权利要求6至11中任一项所述的药物组合物，其中所述延长释放丸粒与一种或多种合适的赋形剂共混，并且被填充到胶囊中或被压制成片剂，并且其中所述胶囊或片剂包含：包含普拉克索的延长释放丸粒和包含雷沙吉兰的延长释放丸粒，或包含普拉克索和雷沙吉兰二者的延长释放丸粒。

13.  一种用于制备普拉克索和雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的延长释放制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将任选地与粘合剂和/或助流剂适当地混合的包括普拉克索、雷沙吉兰或二者的活性剂溶解于合适的溶剂系统中以制成均匀的悬浮液；
(ii)在诸如惰性空白丸芯的惰性丸粒上涂覆在(i)中所获得的所述悬浮液的包衣；
(iii)任选地使用隔离/保护性包底衣层包被在(ii)中所获得的负载雷沙吉兰的丸粒、负载普拉克索的丸粒或负载普拉克索和雷沙吉兰二者的丸粒；
(iv)使用能够使得所述普拉克索和雷沙吉兰延长释放的延长释放包衣层包被 在(ii)或(iii)中所获得的丸粒，从而获得所述延长释放制剂；
(v)任选地将在(iv)中所获得的包衣丸粒与合适的赋形剂共混；以及
(vi)将所述延长释放制剂填充到胶囊中或将所述延长释放制剂压制成片剂，其中所述胶囊或片剂包含所需比率的负载普拉克索的丸粒与负载雷沙吉兰的丸粒；或所述胶囊或片剂包含负载普拉克索和雷沙吉兰二者的丸粒，
从而获得普拉克索和雷沙吉兰的固定剂量组合的延长释放制剂。

帕金森氏病的固定剂量组合疗法
技术领域
本发明涉及神经变性疾病的领域，并且具体来说，涉及用于治疗帕金森氏病(Parkinson's disease)的组合物和方法。
背景技术
通常使用多巴胺激动剂来治疗帕金森氏病；然而，它们的使用可能因严重度水平不同的不良事件而受到限制。开始服用多巴胺激动剂典型地会引起恶心、呕吐以及体位性低血压。这些副作用在更高的剂量下更为明显，但通常可以使用缓慢而复杂的滴定方案来缓解。普拉克索(pramipexole)(以及若干种其它DA激动剂)还会引起冲动控制障碍、外周性水肿、精神病以及镇静作用，这些作用可能难以控制并且因此限制了这种药物的效用。雷沙吉兰(rasagiline)是另一种用于治疗帕金森氏病的药物，它在很大程度上被良好地耐受，但也存在一些安全性问题，特别是与以下风险有关的安全性问题：与富含酪胺的食物的奶酪反应(cheese reaction)(高血压危象)以及当与在帕金森氏病中通常被开处方的选择性血清素再摄取抑制剂和其它抗抑郁剂组合使用时发生血清素反应(过量血清素活性)。在这两种药物当中，普拉克索的剂量更高典型地会造成严重不良作用的风险更大，并且因此对于临床医生来说重要的是具有允许控制PD症状的最大功效，同时最小化运动并发症和DA诱发的不良事件的治疗策略。
Pharma Two B发现将具有互补作用机制的药剂(即具有对症或神经保护作用的两种不同的活性剂)组合与单独更高剂量的任一种药剂所能够实现的功效相比使得抗帕金森氏病功效提高(WO2009147681)。先前由Pharma Two B作出的临床前数据表明低剂量的MAO-B抑制剂雷沙吉兰与多巴胺激动剂普拉克索起协同作用而使得这些药物的有效性提高。考虑到与使用多巴胺激动剂开始进行治疗有关的相对棘手的不良事件特征，当前的治疗包括低剂量滴定方案，这些低剂量预期不具有治疗作用，但会使得由立即开始有效剂量所引起的副作用减到最低程度。此外，不良作用与使用更高剂量的多巴胺激动剂进行长期治疗有关。 因此，使用含有低剂量多巴胺激动剂的组合的选择对于许多患者是有利的并且可以提供高的治疗作用而具有最小的副作用。
发明内容
在一些方面，本发明提供了一种用于治疗帕金森氏病的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及普拉克索和雷沙吉兰的固定剂量组合，其中所述固定剂量组合含有亚治疗(subtherapuetic)剂量的普拉克索和亚治疗剂量的雷沙吉兰，并且普拉克索的剂量低于或等于雷沙吉兰的剂量。
在另一个方面，本发明提供了用于制备普拉克索和雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的延长释放(ER)制剂的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)将任选地与粘合剂和/或助流剂适当地混合的包括普拉克索、雷沙吉兰或二者的活性剂溶解于合适的溶剂系统中以制成均匀的悬浮液；
(ii)在诸如惰性空白丸芯(nonpareil seed)的惰性丸粒上涂覆在(i)中所获得的所述悬浮液的包衣；
(iii)任选地使用隔离/保护性包底衣层(sub-coating layer)包被在(ii)中所获得的负载雷沙吉兰的丸粒、负载普拉克索的丸粒或负载普拉克索和雷沙吉兰二者的丸粒；
(iv)使用能够使得所述普拉克索和雷沙吉兰延长释放的延长释放包衣层包被在(ii)或(iii)中所获得的丸粒，从而获得所述延长释放制剂；
(v)任选地将在(iv)中所获得的包衣丸粒与合适的赋形剂共混；以及
(vi)将所述延长释放制剂填充到胶囊中或将所述延长释放制剂压制成片剂，其中所述胶囊或片剂包含所需比率的负载普拉克索的丸粒与负载雷沙吉兰的丸粒；或所述胶囊或片剂包含负载普拉克索和雷沙吉兰二者的丸粒，
从而获得普拉克索和雷沙吉兰的固定剂量组合的延长释放制剂。
附图说明
图1示出了组合产品的溶解曲线。
图2示出了普拉克索、雷沙吉兰以及其组合对小鼠脑中的多巴胺水平的剂量依赖性协同作用。
图3A-B图示了将P2B001(含有1mg雷沙吉兰和0.75mg普拉克索的FDC)与单独或组合给予的对应的可商购药物阿齐莱(Azilect)(1mg雷沙吉兰)和米拉帕 ER(Mirapex ER)(0.75mg普拉克索)相比较的药物代谢动力学研究。普拉克索和雷沙吉兰于血浆中的浓度(pg/ml)。
具体实施方式
本发明是基于发现有可能将非常低剂量、特别是当前不典型地被用作单一疗法而典型地被用于滴定的剂量的多巴胺激动剂与各种剂量的单胺氧化酶B(MAOB)抑制剂雷沙吉兰组合使用，并且由于这两种药物的作用机制之间的协同作用而取得高的功效。
这项发现使得我们能够降低普拉克索的剂量并且因此避免多巴胺激动剂(DA)诱发的不良事件的风险，同时在患者体内维持相当的功效。以这种方式，有可能更精确地确定雷沙吉兰与普拉克索的组合的最佳剂量，所述最佳剂量与有意义的抗帕金森氏病作用和良好的安全性特征有关。
因此，根据本发明，含有亚治疗剂量的普拉克索和雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的固定剂量组合能够有效治疗帕金森氏病，所述亚治疗剂量的普拉克索和雷沙吉兰即在单独给予的情况下不会产生显著的治疗作用的剂量的普拉克索以及在单独给予的情况下不会产生显著的治疗作用的剂量的雷沙吉兰，其中普拉克索以低于或等于雷沙吉兰的剂量的剂量存在。
如本文所用的术语“固定剂量组合”指的是包含以精确比率、即某些固定剂量的两种不同药物(在本案中是雷沙吉兰和普拉克索)的单一剂量制剂。
如本文所用的术语“亚治疗剂量”指的是低于通常用于治疗疾病的有效单一疗法剂量水平的剂量，或当前不典型地用于有效单一疗法的剂量，即在普拉克索和雷沙吉兰二者的情况下，约1毫克/天。
具体来说，普拉克索与雷沙吉兰的摩尔比选自以下范围：1:1至1:20、1:1至1:10、1:1至1:5、1:1至1:3或1:1至1:2。
在某些实施方案中，普拉克索与雷沙吉兰的摩尔比选自以下范围：1:1.1至1:20、1:1.1至1:10、1:1.1至1:5、1:1.1至1:3或1:1.1至1:2。具体来说，这一比率选自由以下各项组成的组：1:1.1、1:1.2、1:1.3、1:1.4、1:1.5、1:1.6、1:1.7、1:1.8、1；1.9、1:2.0、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5、1:2.6、1:2.7、1:2.8、1:2.9以及1:3.0。
在某些实施方案中，所述固定剂量组合含有0.05mg至1.0mg的普拉克索 和0.05mg至1.0mg的雷沙吉兰，前提条件是普拉克索的剂量如上文所限定低于或等于雷沙吉兰的剂量。
在某些实施方案中，所述固定剂量组合含有0.1mg至0.6mg的普拉克索和0.1mg至0.75mg的雷沙吉兰。
在某些实施方案中，所述固定剂量组合可以含有0.05mg、0.055mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.085mg、0.09mg、0.095mg、0.1mg、0.105mg、0.11mg、0.115mg、0.12mg、0.125mg、0.13mg、0.135mg、0.14mg、0.145mg、0.15mg、0.155mg、0.16mg、0.165mg、0.17mg、0.175mg、0.18mg、0.185mg、0.19mg、0.195mg、0.2mg、0.205mg、0.21mg、0.215mg、0.22mg、0.225mg、0.23mg、0.235mg、0.24mg、0.245mg、0.25mg、0.255mg、0.26mg、0.265mg、0.27mg、0.275mg、0.28mg、0.285mg、0.29mg、0.295mg、0.3mg、0.305mg、0.31mg、0.315mg、0.32mg、0.325mg、0.33mg、0.335mg、0.34mg、0.345mg、0.35mg、0.355mg、0.36mg、0.365mg、0.37mg、0.375mg、0.38mg、0.385mg、0.39mg、0.395mg、0.4mg、0.405mg、0.41mg、0.415mg、0.42mg、0.425mg、0.43mg、0.435mg、0.44mg、0.445mg、0.45mg、0.455mg、0.46mg、0.465mg、0.47mg、0.475mg、0.48mg、0.485mg、0.49mg、0.495mg、0.5mg、0.505mg、0.51mg、0.515mg、0.52mg、0.525mg、0.53mg、0.535mg、0.54mg、0.545mg、0.55mg、0.555mg、0.56mg、0.565mg、0.57mg、0.575mg、0.58mg、0.585mg、0.59mg、0.595mg、0.6mg、0.605mg、0.61mg、0.615mg、0.62mg、0.625mg、0.63mg、0.635mg、0.64mg、0.645mg、0.65mg、0.655mg、0.66mg、0.665mg、0.67mg、0.675mg、0.68mg、0.685mg、0.69mg、0.695mg、0.7mg、0.705mg、0.71mg、0.715mg、0.72mg、0.725mg、0.73mg、0.735mg、0.74mg、0.745mg、0.75mg、0.755mg、0.76mg、0.765mg、0.77mg、0.775mg、0.78mg、0.785mg、0.79mg、0.795mg、0.8mg、0.805mg、0.81mg、0.815mg、0.82mg、0.825mg、0.83mg、0.835mg、0.84mg、0.845mg、0.85mg、0.855mg、0.86mg、0.865mg、0.87mg、0.875mg、0.88mg、0.885mg、0.89mg、0.895mg、0.9mg、0.905mg、0.91mg、0.915mg、0.92mg、0.925mg、0.93mg、0.935mg、0.94mg、0.945mg、0.95mg、0.955mg、0.96mg、0.965mg、0.97mg、0.975mg、0.98mg、0.985mg、0.99mg、0.995mg或1mg的普拉克索；以及0.05mg、0.055mg、0.06mg、0.065mg、0.07mg、0.075mg、0.08mg、0.085mg、0.09mg、0.095 mg、0.1mg、0.105mg、0.11mg、0.115mg、0.12mg、0.125mg、0.13mg、0.135mg、0.14mg、0.145mg、0.15mg、0.155mg、0.16mg、0.165mg、0.17mg、0.175mg、0.18mg、0.185mg、0.19mg、0.195mg、0.2mg、0.205mg、0.21mg、0.215mg、0.22mg、0.225mg、0.23mg、0.235mg、0.24mg、0.245mg、0.25mg、0.255mg、0.26mg、0.265mg、0.27mg、0.275mg、0.28mg、0.285mg、0.29mg、0.295mg、0.3mg、0.305mg、0.31mg、0.315mg、0.32mg、0.325mg、0.33mg、0.335mg、0.34mg、0.345mg、0.35mg、0.355mg、0.36mg、0.365mg、0.37mg、0.375mg、0.38mg、0.385mg、0.39mg、0.395mg、0.4mg、0.405mg、0.41mg、0.415mg、0.42mg、0.425mg、0.43mg、0.435mg、0.44mg、0.445mg、0.45mg、0.455mg、0.46mg、0.465mg、0.47mg、0.475mg、0.48mg、0.485mg、0.49mg、0.495mg、0.5mg、0.505mg、0.51mg、0.515mg、0.52mg、0.525mg、0.53mg、0.535mg、0.54mg、0.545mg、0.55mg、0.555mg、0.56mg、0.565mg、0.57mg、0.575mg、0.58mg、0.585mg、0.59mg、0.595mg、0.6mg、0.605mg、0.61mg、0.615mg、0.62mg、0.625mg、0.63mg、0.635mg、0.64mg、0.645mg、0.65mg、0.655mg、0.66mg、0.665mg、0.67mg、0.675mg、0.68mg、0.685mg、0.69mg、0.695mg、0.7mg、0.705mg、0.71mg、0.715mg、0.72mg、0.725mg、0.73mg、0.735mg、0.74mg、0.745mg、0.75mg、0.755mg、0.76mg、0.765mg、0.77mg、0.775mg、0.78mg、0.785mg、0.79mg、0.795mg、0.8mg、0.805mg、0.81mg、0.815mg、0.82mg、0.825mg、0.83mg、0.835mg、0.84mg、0.845mg、0.85mg、0.855mg、0.86mg、0.865mg、0.87mg、0.875mg、0.88mg、0.885mg、0.89mg、0.895mg、0.9mg、0.905mg、0.91mg、0.915mg、0.92mg、0.925mg、0.93mg、0.935mg、0.94mg、0.945mg、0.95mg、0.955mg、0.96mg、0.965mg、0.97mg、0.975mg、0.98mg、0.985mg、0.99mg、0.995mg或1mg的雷沙吉兰，前提条件是普拉克索的剂量如上文所限定低于或等于雷沙吉兰的剂量。
为了清楚起见而并非以任何方式限制本发明教导的范围，除非另外指明，否则表示量、百分比或比例以及本文所述的其它数值的所有数字均应当被解释为在所有情况下前面均加上术语“约”。因此，在本发明说明书中所述的数值参数是可能根据所需的结果而变化的近似值。举例来说，每个数值参数可以根据所报告的有效数字位数并且通过应用普通的四舍五入技术来加以解释。
除非另外指明，否则本文所述的任何剂量范围、量的范围、浓度范围、百 分比范围或比率范围均应当被理解为包括为处于该范围和至多超出该范围上限或下限的十分之一的任何整数以及其分数(如一个整数的十分之一和百分之一)的剂量、浓度、百分比或比率。
在其它实施方案中，普拉克索和雷沙吉兰被配制用于延长释放(ER)。术语“延长释放”在本文中可与术语“长效”、“重复作用(repeat-action)”、“控制释放”以及“持续释放”互换使用并且指的是活性剂以预先确定的时间间隔或逐渐地、以使得所含的活性剂在摄入后较长的一段时间内可供使用的方式释放。
在某些实施方案中，固定剂量组合中所有的或几乎所有的普拉克索和雷沙吉兰在24小时的时间内逐渐地从延长释放制剂中释放。
药物组合物可以呈以下形式：单块基质(monolithic matrix)；片剂，优选地是双层或多层片剂、骨架片、崩解片、溶解片或咀嚼片；胶囊或药囊，优选地填充有颗粒、细粒、珠粒或丸粒；或基于生物可降解聚合物的贮库系统，所述生物可降解聚合物如聚(D,L-丙交酯)(PLA)、聚乙交酯(PGA)以及聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)，并且所述药物组合物可被配制用于口服。
可以在合适的溶剂系统中将活性剂与粘合剂和/或助流剂适当地混合以制备均匀的悬浮液，然后涂覆于惰性丸粒上以形成薄包衣。在本发明的情况下，可以将雷沙吉兰和普拉克索溶解于单独的溶剂中并且分别喷到不同的丸粒上以形成负载雷沙吉兰的丸粒和负载普拉克索的丸粒；或可以将每一种单独的溶液喷到相同的丸粒上以形成负载雷沙吉兰和普拉克索二者的丸粒。或者，可以将雷沙吉兰和普拉克索溶解于共同的溶剂中以形成共同的均匀溶液，或可以将单独的溶液混合以形成共同的均匀溶液，并且可以将所述共同的均匀溶液喷到丸粒上以形成负载雷沙吉兰和普拉克索二者的丸粒。
在任选的下一步骤中，使用隔离/保护性包底衣层包被负载雷沙吉兰的丸粒、负载普拉克索的丸粒或负载雷沙吉兰和普拉克索二者的丸粒，之后使用能够使得雷沙吉兰和普拉克索延长释放的延长释放包衣层对这些丸粒进行包被，从而获得所述延长释放制剂。然后可以将包衣丸粒与合适的赋形剂共混，并且最后，将延长释放制剂填充到胶囊中或压制成片剂，其中所述胶囊或片剂包含所需比率的负载雷沙吉兰的丸粒和负载普拉克索的丸粒；或所述胶囊或片剂包含负载雷沙吉兰和普拉克索二者的丸粒。
如本文以上所定义的所需比率可以使用将提供所需结果的任何方法来获 得，所述方法如但不限于对负载雷沙吉兰的丸粒和负载普拉克索的丸粒分别进行称重、测量体积或计数，并且使用所需重量、体积或数目的每一种负载活性剂的丸粒填充胶囊或压制成片剂。优选地，将丸粒分别称重并且以所需比率填充到胶囊中或压制成片剂，或以预先确定的比率混合在一起并且称取混合物至胶囊中。在负载雷沙吉兰和普拉克索二者的丸粒的情况下，在对惰性丸粒进行包被的阶段确定比率，在此阶段，将含所需比率的这两种药剂的溶液喷于惰性丸粒上，或将两种单独的溶液以所需比率以层的形式喷于惰性丸粒上。
因此，在某些实施方案中，本发明的药物组合物包含延长释放丸粒，所述延长释放丸粒包含(i)惰性丸粒芯；(ii)包被所述丸粒芯的药物层，所述药物层包含活性剂，所述活性剂包括雷沙吉兰、普拉克索或二者，或者其药学上可接受的盐，任选地与粘合剂和/或成膜剂聚合物适当地混合，并且进一步任选地与助流剂混合；(iii)任选的包被所述药物层的隔离/保护性包底衣层；以及(iv)包被所述包底衣层(如果存在的话)或所述药物层的延长释放包衣层。
本发明的ER丸粒可以任选地包含包被所述药物层的隔离/保护性包底衣层。这种包底衣层的作用在于将活性物质层与外部ER包衣相隔离并且防止与活性剂发生可能影响所述活性剂的稳定性并且导致活性药物成分(API)降解产物形成的可能性相互作用。在某些实施方案中，包底衣层包含成膜剂聚合物和任选的助流剂。
本发明的ER丸粒包含外部ER包衣层，所述外部ER包衣层在本文还被称为“功能层”，其包被包底衣层(如果存在的话)或药物层。
在某些实施方案中，ER包衣层包含至少一种非pH值依赖性聚合物(即水溶胀性/水不溶性/疏水性聚合物)和任选的成孔剂，其中延长释放丸粒具有非pH值依赖性体外释放特征。在其它实施方案中，所述功能层包含非pH值依赖性聚合物、充当成孔剂的亲水性释放调节剂聚合物以及任选的疏水性或亲水性增塑剂和/或助流剂。在另外的某些实施方案中，ER包衣层包含pH值依赖性肠溶包衣聚合物与非pH值依赖性聚合物的混合物，其中延长释放丸粒在酸性或生理性pH值、即在至多7.4的pH值下具有接近于零级的体外释放特征。
供药物使用的粘合剂是亲水性物质，如天然来源和合成来源的糖和聚合物，所述亲水性物质由于它们的粘附和粘聚特性而被用于制造固体剂型。粘合剂的作用在于通过为粉末增添粘聚性而协助增大尺寸，从而提供具有必要粘合强度 的颗粒和片剂。虽然粘合剂改进了这些制剂的外观、硬度以及脆性，但它们不意图影响活性物质的崩解或溶解速率。在过去已经普遍被使用的天然来源的粘合剂包括阿拉伯胶、明胶、淀粉以及水解淀粉。那些物质已经被合成来源的粘合剂所取代，其中最重要的是聚维酮和各种纤维素衍生物。可以在本发明的ER丸粒的药物层包衣中与活性剂混合的粘合剂的实例包括而不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、微晶纤维素以及其组合。粘合剂可以按整个丸粒的重量计0.5％至20％，优选地0.5％至10％的量存在。
如本文所用的术语“成膜剂聚合物”指的是能够硬化成连贯膜的聚合物。另外，这些聚合物的对于包被/包衣来说必要的物理特性是形成膜的能力或对所要包被/包衣的材料的一定粘附性。成膜剂聚合物的实例包括而不限于PVP、HPMC、HPC、微晶纤维素以及其组合。成膜剂聚合物在被包含在药物层内时可以按整个药物层的重量计至多90％，优选地按整个丸粒的重量计0.5％至20％的量存在。包底衣层中成膜剂聚合物的量可以是按整个包底衣层的重量计至多100％，优选地按整个丸粒的重量计0.5％至10％。
典型地将助流剂添加到药物组合物中以通过减少摩擦和表面电荷来增强造粒和粉末的流动性。另外，它们在包衣过程期间被用作防粘剂。诸如滑石和单硬脂酸甘油酯的特定助流剂通常作为防粘剂用于包衣制剂中，这些助流剂降低了在较低的产物温度下的粘着倾向。诸如胶体二氧化硅的其它助流剂由于它们的粒度小且比表面积大而提供理想的流动特征，这些流动特征被利用以在诸如制片和胶囊化的许多工艺中改进干粉的流动特性。助流剂的非限制性实例包括滑石(特别是超细滑石)、胶体二氧化硅、单硬脂酸甘油酯以及其组合。
助流剂在被包含在药物层内时可以按整个药物层的重量计至多30％，优选地按整个丸粒的重量计0.5％至5％的量存在。在被包含在包底衣层内时，助流剂的量可以是按整个包底衣层的重量计至多10％，优选地按整个丸粒的重量计0.5％至5％。
可以被包含在本发明的ER丸粒内的非pH值依赖性聚合物的实例包括而不限于乙基纤维素、丙烯酸酯与甲基丙烯酸酯的共聚物，如RL(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵)，1:2:0.2)、RS(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化 铵)，1:2:0.1)、NE(聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)，2:1)以及其组合。所述非pH值依赖性聚合物可以按整个丸粒的重量计10％至50％，优选地10％至30％的量存在。
可以被包含在本发明的ER丸粒内的pH值依赖性肠溶包衣聚合物的实例包括而不限于S(聚(甲基丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯)，1:2)、L55(聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)，1:1)、(聚(甲基丙烯酸、丙烯酸乙酯)，1:1)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(HPMCP)、藻酸盐、羧甲基纤维素以及其组合。pH值依赖性肠溶包衣聚合物可以按整个丸粒的重量计10％至50％，优选地10％至30％的量存在。
如本文所用的术语“成孔剂”指的是在体环境中溶解，因此在基质中形成增加活性剂通过包衣层的扩散速率的开孔的物质。所形成的孔隙的大小可以在某种程度上受所使用的固体微粒材料的大小控制。为了孔隙的均一性，可以将微粒材料通过依次更细的筛网进行筛分以产生所需范围的粒度。可以被包含在本发明的ER丸粒内的成孔剂是无机或有机物质，包括例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、HPMC、HPC、甲基纤维素、1,2-丙二醇、乳糖、蔗糖、滑石(特别是超细滑石)以及其组合。成孔剂可以按整个丸粒的重量计0.1％至20％，优选地0.1％至10％的量存在。
如本文所用的术语“亲水性释放调节剂聚合物”指的是水溶性的、控制活性剂的释放的聚合物。然而，在某些实施方案中，包含在本发明的ER丸粒的ER包衣层内的亲水性释放调节剂聚合物实际上充当成孔剂。亲水性释放调节剂聚合物的实例包括而不限于PVP、PEG、HPMC、HPC以及其组合。亲水性释放调节剂聚合物可以按整个丸粒的重量计0.1％至20％，优选地0.1％至10％的量存在。
如本文所用的术语“增塑剂”包括能够使本发明的ER丸粒中所使用的聚合物塑化或软化的任何化合物或化合物的组合。在制造ER包衣层期间，增塑剂可以降低所使用的聚合物或聚合物的组合的熔融温度或玻璃转化温度(软化点温度)；可以使所述聚合物或聚合物的组合的平均分子量扩大，并且可以进一步降低所述聚合物或聚合物的组合的粘度以便于处理包衣溶液。增塑剂的非限制性实例包括癸二酸二丁酯；邻苯二甲酸二丁酯；柠檬酸酯，如柠檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯；丙二醇；低分子量聚(环氧烷)，如PEG、聚(丙二醇)和聚(乙二醇/丙二醇)；以及其组合。增塑剂可以按整个丸粒的重量计0.1％至20％，优选地0.1％ 至10％的量存在。
本发明的ER丸粒可以包含另外的非活性成分，如渗透压/张力剂。当需要脉冲药物递送时，这些试剂通常用于时间控制的崩解。可以用于制备ER丸粒的合适的渗透/张力赋形剂的实例包括而不限于氯化钠和甘露醇。渗透剂/张力剂在被包含在ER丸粒中时可以按整个丸粒的重量计至多20％，优选地0.5％至10％的量存在。
在本文所举例说明的具体实施方案中，本文所举例说明的ER丸粒包含惰性丸粒芯；药物层，所述药物层包含与作为成膜剂聚合物/粘合剂的PVP并且与作为助流剂的超细滑石混合的活性剂；以及ER包衣层，所述ER包衣层包含作为非pH值依赖性聚合物的乙基纤维素和作为成孔剂的PEG，其中所述成膜剂聚合物/粘合剂的量是按整个药物层的重量计至多90％，或按整个丸粒的重量计0.5％至20％；所述助流剂的量是按整个药物层的重量计至多30％，或按整个丸粒的重量计0.1％至10％；所述非pH值依赖性聚合物的量是按整个ER包衣层的重量计50％至90％，或按整个丸粒的重量计10％至30％；并且所述成孔剂的量是按整个ER包衣层的重量计1％至20％，或按整个丸粒的重量计0.1％至10％。
在本文所举例说明的其它具体实施方案中，本发明的ER丸粒包含惰性丸粒芯；药物层，所述药物层包含与作为成膜剂聚合物/粘合剂的PVP并且与作为助流剂的超细滑石混合的所述活性剂；隔离/保护性包底衣层，所述隔离/保护性包底衣层包含作为成膜剂聚合物的PVP；以及ER包衣层，所述ER包衣层包含作为非pH值依赖性聚合物的乙基纤维素、作为成孔剂的PEG以及作为助流剂的超细滑石，其中所述药物层中所述成膜剂聚合物/粘合剂的量是按整个药物层的重量计至多90％，或按整个丸粒的重量计0.5％至20％；所述药物层中所述助流剂的量是按整个药物层的重量计至多30％，或按整个丸粒的重量计0.1％至10％；所述包底衣层中所述成膜剂聚合物的量是按整个包底衣层的重量计至多100％，或按整个丸粒的重量计0.5％至20％；所述非pH值依赖性聚合物的量是按整个ER包衣层的重量计50％至90％，或按整个丸粒的重量计10％至30％；所述成孔剂的量是按整个ER包衣层的重量计1％至20％，或按整个丸粒的重量计0.1％至10％；并且所述ER包衣层中所述助流剂的量是按整个ER包衣层的重量计0.1％至20％，或按整个丸粒的重量计0.1％至10％。
在某些实施方案中，将延长释放丸粒与一种或多种合适的赋形剂共混并且 填充到胶囊中或压制成片剂，其中所述胶囊或片剂包含延长释放丸粒，所述延长释放丸粒包括以下延长释放丸粒：包含雷沙吉兰的延长释放丸粒和包含普拉克索的延长释放丸粒，或包含雷沙吉兰和普拉克索二者的延长释放丸粒。
这些胶囊或片剂的制备可以使用本领域已知的任何合适的技术来进行。
可以用于制备口服药物组合物的合适的赋形剂的实例包括而不限于二氧化硅以及如上文所定义的本领域已知的其它助流剂。
片剂填充剂填满片剂或胶囊的尺寸，从而使其对生产实用并且方便消费者使用。填充剂通过使总体积增加而使得最终产品有可能具有针对患者握持的合适体积。良好的填充剂必须是惰性的、与制剂的其它组分相容、不吸湿、相对便宜、可被压实的，并且优选地是无味的或有令人愉快的味道。植物纤维素(纯植物填充剂)是片剂或硬明胶胶囊中的通用填充剂。磷酸氢钙是另一种通用的片剂填充剂。在软明胶胶囊中可以使用多种植物脂肪和植物油。片剂填充剂包括例如乳糖、甘露醇/山梨糖醇、淀粉以及其组合。
崩解剂在潮湿时膨胀并且溶解，使片剂在消化道中分裂，从而释放活性成分用于吸收。崩解剂的类型包括吸水促进剂(water uptake facilitator)和片剂破裂促进剂。它们确保在片剂与水接触时，所述片剂快速地分解成更小的碎片，从而便于溶解。崩解剂的非限制性实例包括交联聚乙烯吡咯烷酮(交联聚维酮)、羧甲基纤维素(CMC)钠/羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、碳酸氢钠、淀粉、羟基乙酸淀粉钠以及其组合。
将少量的润滑剂添加到片剂和胶囊制剂中以改进某些加工特征。更具体来说，这些试剂防止成分聚结在一起并且防止粘到片剂冲压机或胶囊填充机上。润滑剂还确保可以在固体与模壁之间具有低摩擦的情况下进行片剂形成和排出。润滑剂的实例包括而不限于山嵛酸甘油酯、硬脂酸、滑石、硬脂酸锌、硬脂酸钙以及其组合。
在另一个方面，本发明涉及一种用于治疗帕金森氏病的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的用于治疗帕金森氏病的药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体以及普拉克索和雷沙吉兰的固定剂量组合，其中所述固定剂量组合含有亚治疗剂量的普拉克索和亚治疗剂量的雷沙吉兰，并且普拉克索的剂量低于或等于雷沙吉兰的剂量。
术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”以及“提供显著的治疗作用”在本文可互 换使用并且指的是使黑质纹状体神经元中的神经变性过程停止、减缓、减轻其程度或使其最小化(神经保护疗法)；消除或减轻生物化学失衡；提高多巴胺合成；刺激多巴胺受体活性和多巴胺从突触前间隙释放；和/或抑制多巴胺由突触前受体再摄取和多巴胺分解代谢。所述术语还可指改善帕金森氏病的症状或减缓帕金森氏病症状的恶化，所述症状如震颤、动作减慢(动作迟缓)、不宁腿综合征、肌肉僵硬、姿势和平衡障碍、丧失自主运动、语言变化、睡眠障碍和/或生活质量(QOL)受损；消除或减轻帕金森氏病的身体、认知或精神症状；以及甚至可能减缓或阻止痴呆进展。
帕金森氏病症状的改善、减轻或恶化减缓可以通过在治疗期之前和期间对一种或多种公认的参数进行评估来测量，所述公认的参数诸如但不限于统一帕金森氏病评定量表(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)评分、UPDRS日常生活活动(activity of daily life，ADL)和运动分项评分、Beck抑郁自评问卷-II(BDI-II)、国际不宁腿综合征评定量表(International Restless Leg Syndrome Rating Scale，IRLS)症状、39项帕金森氏病调查问卷(Parkinson Disease Questionnaire 39，PDQ39)、临床总体印象量表(Clinical Global Impression，CGI)。
在另外的其它方面，本发明涉及如本文以上所定义的固定剂量组合，所述固定剂量组合用于治疗帕金森氏病；或用于制备用于治疗帕金森氏病的药物。
在又另一个方面，本发明提供了一种用于制备普拉克索和雷沙吉兰或其药学上可接受的盐的固定剂量组合的延长释放制剂的方法，所述方法包括以下步骤：(i)将任选地与粘合剂和/或助流剂适当地混合的包括普拉克索、雷沙吉兰或二者的活性剂溶解于合适的溶剂系统中以制成均匀的悬浮液；(ii)在诸如惰性空白丸芯的惰性丸粒上涂覆在(i)中所获得的所述悬浮液的包衣；(iii)任选地使用隔离/保护性包底衣层包被在(ii)中所获得的负载雷沙吉兰的丸粒、负载普拉克索的丸粒或负载雷沙吉兰和普拉克索二者的丸粒；(iv)使用能够使得所述雷沙吉兰和普拉克索延长释放的延长释放包衣层包被在(ii)或(iii)中所获得的丸粒，从而获得所述延长释放制剂；(v)任选地将在(iv)中所获得的包衣丸粒与合适的赋形剂共混；以及(vi)将所述延长释放制剂填充到胶囊中或将所述延长释放制剂压制成片剂，其中所述胶囊或片剂包含所需比率的负载雷沙吉兰的丸粒与负载普拉克索的丸粒；或所述胶囊或片剂包含负载雷沙吉兰和普拉克索二者的丸粒，从而获得雷沙吉兰和普拉克索的固定剂量组合的延长释放制剂。
现在将通过以下非限制性实施例来说明本发明。
实施例
实施例1：所述组合产品的配制和溶解曲线。
分开配制每一种组分(表1和2)并且以各自的重量封装珠粒以得到0.6mg普拉克索和0.75mg雷沙吉兰的剂量。
分析方法-对所述组合产品的溶解测试
所述方法通过使用高效液相色谱法(HPLC)进行定量分析来对被包装在胶囊中的被配制用于延长释放(ER)的包衣丸粒中的活性药物成分(API)普拉克索(PPX)和雷沙吉兰(RAS)的溶解曲线进行评价。
将一个胶囊的内容物或一剂珠粒(丸粒)样品放入篮中，将该篮在装有介质的容器内部、在恒定的指定速率和温度下旋转。样品随时间推移以反映所述制剂的释放曲线的速率溶解于介质溶液中，因此该溶液在不同的时间点含有不同浓度的API。在指定的时间点，在指定的时间间隔内自动或手动地获取样品，经由20μm PE Sun Sri过滤器(目录号400111)过滤，并且对照参考标准溶液进行定量。
用于表3中所公开的实验的条件是：
·装置：1(篮)
·介质：模拟肠液(IFS)，即一种模拟肠内条件的缓冲液
·速度：100rpm
·温度：37℃±0.5℃
使用HPLC测定所溶解的RAS和PPX的量。
表1：具有包底衣的甲磺酸雷沙吉兰ER包衣丸粒

表1：具有包底衣的甲磺酸雷沙吉兰ER包衣丸粒

表2：具有包底衣的普拉克索二盐酸盐一水合物ER包衣丸粒


分析方法-对组合产品胶囊的溶解测试的结果
表3：组合产品胶囊的溶解曲线(图示参见图1)

实施例2：在帕金森氏病MPTP模型中的药物体内研究。
材料与方法
模型：需要帕金森氏病(PD)的实验模型来深入了解该疾病可能的病理机制。除了这种功能之外，它们在新治疗策略的研发和测试中也是必不可少的，无论所述新治疗策略是药理学方面的还是其它方面的。
MPTP小鼠模型：来自人脑解剖研究的大量生物化学数据和来自动物模型的生物化学数据表明在黑质中存在持续进行的氧化应激过程，所述氧化应激过 程可引发多巴胺能神经变性。尚不清楚氧化应激是原发性事件还是继发性事件。然而，已经将由神经毒素MPTP(N-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)所诱导的氧化应激用于动物模型中来研究神经变性过程以旨在研发抗氧化神经保护药物。
表4：组分配

表4：组分配

神经毒素MPTP在脑中由酶MAO-B转化成带正电荷的分子MPP+(1-甲基-4-苯基吡啶)，从而通过杀死黑质中的某些多巴胺产生神经元而引起灵长类动物的帕金森氏病。它通过干扰线粒体中的氧化磷酸化而起作用，从而导致ATP耗竭和细胞死亡。它还抑制儿茶酚胺合成，降低多巴胺和心脏去甲肾上腺素的水平，并且使酪氨酸羟化酶失活。
实验程序：使用体重为20+/-1g的雄性C57B1/6小鼠(每组6-10只小鼠)。通过腹膜内(IP)注射以每天40mg/Kg的剂量施用MPTP，持续5天。对照组是注射盐水的首次接受实验的(naive)未处理过的小鼠以及注射盐水的经过MPTP处理的小鼠(无药物处理)。单独或以雷沙吉兰和普拉克索的3种固定剂量组合的形式给予药物，即雷沙吉兰(0.15mg/Kg)和普拉克索(0.12mg/Kg、0.1mg/Kg以及0.075mg/Kg的3种不同剂量)。这些固定剂量组合由0.15mg/Kg恒定剂量的雷沙吉兰和如上文所示的3种不同剂量的普拉克索构成。将这两种药物从它们的储液中一起溶解到盐水中以得到最终所需的组合剂量。每天在施用MPTP之前30分钟通过腹膜内(IP)注射来施用这些药物。药物处理持续12天。在实验结束时通过测量共同取自小鼠的左侧和右侧纹状体中的多巴胺和它的代谢物(二羟基苯基乙酸和高香草酸)来评估这些处理的作用。
该研究包括9组，每组6-10只小鼠。将小鼠用MPTP处理以诱发帕金森氏病模型，并且用恒定剂量的雷沙吉兰和不同剂量的普拉克索的组合处理。对照组是注射盐水的首次接受实验的未处理过的小鼠以及注射盐水的经过MPTP处理的小鼠(无药物处理)。根据上表4对各组进行处理。测试方案示于表5中。
表5：测试时间表-第0天首次给药

用于对多巴胺和代谢物进行HPLC分析的样品制备：使用OMNI国际公司(OMNI International)的OMNI Tip匀浆试剂盒将纹状体组织样品在冰中在500μl匀浆缓冲液(0.1M高氯酸、0.02％EDTA以及1％ETOH)中匀浆(中速，3×10秒，5秒时间间隔)。对匀浆进行超声处理5分钟，然后在4℃下以15,000RPM离心15分钟。将上清液转移到新的试管中并且通过HPLC分析多巴胺含量。
这个实验的结果呈现于图2中。将首次接受实验的小鼠脑中多巴胺的水平归一化为100％，而将经过盐水处理的MPTP-PD-小鼠的多巴胺水平归一化为0％。该图反映了与盐水相比不同的处理对多巴胺水平的作用。清楚地看到，FDC是高度协同的，其中雷沙吉兰和所有三种剂量的普拉克索在作为单一疗法给予时的作用是非常低的，而含有相同剂量的组合则高度有效，并且显然，比两种组分的作用总和明显更为有效。该组合的作用是剂量依赖的，其功效随着普拉克索剂量增加而增大，然而，与在单独给予时递增剂量的普拉克索的作用中的剂量-反应相比，该剂量反应明显更加显著。这意味着添加雷沙吉兰不仅仅是简单的叠加作用，并且表明在所报告的条件下该组合强的协同作用。
因此，小鼠研究清楚地显示，当以固定剂量组合、以作为单一疗法具有非常低作用或无作用的剂量施用本发明的组合产品中的药物时，它们提供大于它们各自作用的总和的治疗作用，表明该协同作用有可能源于它们互补的生物学机制。这提示如果我们在人类试验中使用亚治疗剂量或低于当前用作有效单一疗法的剂量，那么我们也将看到显著的作用，如可以通过小鼠研究中的结果所预期。
实施例3：对健康志愿者进行的I期药物代谢动力学研究。
Pharma Two B对禁食的健康成人志愿者进行了4向(arm)交叉研究，比较单一剂量的市售立即释放雷沙吉兰(阿齐莱，1mg)、市售的延长释放普拉克索(米拉帕ER，0.75mg)、合在一起的这两种市售药物，以及Pharma Two B专有的延长释放组合产品，该延长释放组合产品含有剂量等于该可商购获得的单一疗法产品的雷沙吉兰(1mg)和普拉克索(0.75mg)。
单一疗法的共同施用：对普拉克索的血浆浓度进行评价，显示出伴随施用雷沙吉兰对普拉克索的药物代谢动力学没有统计显著性作用。共同施用米拉帕ER和阿齐莱仅使普拉克索的C_max降低4％并且使AUC_inf增加3％。类似地，观测到伴随施用普拉克索对雷沙吉兰的药物代谢动力学没有统计显著性作用。当与米拉帕ER共同施用时，雷沙吉兰的C_max和AUC_inf分别增加了3％和4％(表6)。
单一疗法的共同施用相比于组合产品：专有的延长释放产品(FDC)所产生的普拉克索组分的药物代谢动力学曲线与在将米拉帕ER与阿齐莱共同施用时所观测到的药物代谢动力学曲线相比略有不同(不具统计显著性)(C_max降低了15％并且AUC_inf增加了10％(表6和图3A-B))。
表6：普拉克索和雷沙吉兰的药物代谢动力学

组合产品的雷沙吉兰组分的药物代谢动力学曲线反映出其它研究组中所用的制剂(延长释放对比立即释放)存在差异。与在与米拉帕ER共同施用时阿齐莱的C_max和AUC_inf相比，组合产品中雷沙吉兰的C_max低约95％，而AUC_inf低22％。
综上所述，这项研究显示将普拉克索与雷沙吉兰共同施用对这两种药物的药物代谢动力学曲线没有影响，并且组合产品制剂与米拉帕ER相似地递送普拉克索。而且，组合产品制剂使得雷沙吉兰释放延长而不显著影响对该药物的总体暴露。此外，这些数据表明了药物组合的很有前景的安全性特征。
实施例4：用于评价本发明申请人的固定剂量组合产品的IIB期临床试验。
本发明申请人意图证实他们专有的组合产品具有益处并且对于早期帕金森氏病患者来说被良好地耐受且具有良好的安全性特征。
这通过利用剂量在一定范围内变化的研究来进行，所述研究将3种剂量的Pharma 2b组合产品与安慰剂进行比较以对这种疗法的安全性、耐受性以及功效进行研究并且鉴定将产生最高的临床功效，同时具有减少的副作用的最佳低剂量组合。
主要目标是对3种不同剂量的组合产品的功效、安全性以及耐受性进行评估，并且次要目标是对组合产品对睡眠、情绪以及生活质量(QOL)的影响进行评估。
研究计划：本发明申请人的研究是使用3种组合剂量进行的IIB期随机双盲安慰剂对照、平行组、多中心的剂量在一定范围内变化的研究。所使用的每一种组分的剂量低于通常用于治疗患有早期帕金森氏病的患者的剂量。研究群体包括200名早期帕金森氏病患者志愿者(帕金森氏病诊断符合英国帕金森氏病协会脑库临床诊断标准(UK Parkinson's Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria)并且改良的霍恩-亚赫尔分级(Modified Hoehn and Yahr staging)<3，这些志愿者是从美国和以色列总共45个地点的社区和教学医院招募而来，在这45个地点当中，约40个地点在美国并且5个地点在以色列。
将患者志愿者随机地分配到四个治疗组中的一个当中(每组50名受试者)，并且接受三种不同剂量中一种剂量的组合产品或匹配的安慰剂，其中组合产品中，雷沙吉兰的剂量将在0.1mg与0.75mg之间变动并且普拉克索的剂量将在0.1mg与0.6mg之间变动。
所有的治疗每天在早晨早餐之前大致相同的时间被口服，每天一次。
该研究被分成3期；筛选期(最长4周)、治疗和维持期(12周)以及另外的安全性期(2周)。
测量以下结果：功效，其中主要终点是统一帕金森氏病评定量表(UPDRS)总评分(定义为第II部分-日常生活活动与第III部分-运动评价的总和，分数为0-160)的从基线到最后访视(第12周)的变化。次要终点将包括受试者和研究人员的UPDRS日常生活活动(ADL)和运动分项评分、Beck抑郁自评问卷(BDI-II)、39项帕金森氏病调查问卷(PDQ39)以及临床总体印象量表(CGI)的从基线到第12周的变化。将通过不良事件报告(频率和发生率)以及对睡眠、白天嗜睡、抑郁、自杀行为、冲动控制行为的量表评估来评估安全性。将根据完成治疗分配试验的受试者的百分比来评估耐受性。在12周试验期间，将每2-4周进行一次UPDRS评估和临床安全性评价。对功效的主要分析将使用混合模型重复测量(mixed model repeated measure，MMRM)对活性剂给药组与安慰剂组进行比较。