《左卡尼汀及其衍生物在制备治疗或预防特发性肺纤维化药物中的应用.pdf》由会员分享，可在线阅读，更多相关《左卡尼汀及其衍生物在制备治疗或预防特发性肺纤维化药物中的应用.pdf（10页珍藏版）》请在专利查询网上搜索。
1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410823291.4 (22)申请日 2014.12.26 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104586826 A (43)申请公布日 2015.05.06 (73)专利权人 东北制药集团沈阳第一制药有限 公司 地址 110027 辽宁省沈阳市经济技术开发 区昆明湖街8号 (72)发明人 王雅倩 赵颖梅 邢丹 肖若西 李春利 关芳 刘鹏 周联波 王皞 李陆一 冯世虹 刘九知 王玉军 杨璐 梁志敏 陈斯宁 陈旭 (51)Int.Cl. A61K 31/205。
2、(2006.01) A61P 11/00(2006.01) (56)对比文件 CN 1995010 A,2007.07.11, MOHAMED M 等.Acetyl-L-Carnitine Modulates Bleomycin-Induced Oxidative Stress and Energy Depletion in Lung Tissues. Journal of the Egyptian Nat. Cancer Inst., .2004,第16卷(第4期),237- 243. Nici, Linda 等.Modulation of bleomycin-induced pulmona。
3、ry toxicity in the hamster by L-carnitine. Journal of Applied Research .2001,第1卷(第2期),摘要. 审查员 卞志家 (54)发明名称 左卡尼汀及其衍生物在制备治疗或预防特 发性肺纤维化药物中的应用 (57)摘要 一种应用于化学药物应用领域中的左卡尼 汀及其衍生物在制备治疗或预防特发性肺纤维 化药物中的应用。 所述化合物可单独也可与其它 活性成分共同制备成片剂、 口含片、 胶囊、 颗粒 剂、 口服液、 注射液、 气雾剂、 贴膏剂等作为药物 或保健品应用。 由左卡尼汀及其衍生物制备成的 治疗或预防特发性肺纤维化的药物制。
4、剂具有副 作用小， 疗效好的特点。 权利要求书1页 说明书7页 附图1页 CN 104586826 B 2018.06.01 CN 104586826 B 1.一种左卡尼汀衍生物或其在药学上可接受的盐在制备治疗特发性肺纤维化药物中 的应用； 所述的衍生物为丙酰左卡尼汀； 所述特发性肺纤维化为伴有肺重量增加的特发性 肺纤维化； 所述特发性肺纤维化为伴有血清中肿瘤坏死因子- 含量增加的特发性肺纤维 化； 所述特发性肺纤维化为中度肺间质纤维化、 重度肺间质纤维化。 2.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述的盐选自盐酸盐、 硫酸盐。 3.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述的特发性肺纤。
5、维化由炎症反应所引起或 由炎症反应所加重。 4.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述的特发性肺纤维化主要由吸烟所引起或 由吸烟所加重。 5.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述的特发性肺纤维化主要由空气污染所引 起或由空气污染所加重。 6.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述的特发性肺纤维化主要由微生物感染所 引起或由微生物感染所加重。 7.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述药物用于哺乳动物， 所述哺乳动物为人 类， 所述左卡尼汀衍生物及其药学上可接受的盐的每日人用量为20-100mg/kg。 8.如权利要求1所述的应用， 其特征在于： 所述左卡尼汀衍生物及其。
6、在药学上可接受的 盐可单独也可与其它活性成分共同制备成药物组合物， 所述药物组合物为片剂、 胶囊、 颗粒 剂、 口服液、 注射液、 气雾剂、 贴膏剂。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 104586826 B 2 左卡尼汀及其衍生物在制备治疗或预防特发性肺纤维化药物 中的应用 技术领域 0001 本发明涉及化学药物应用领域中左卡尼汀及其衍生物的一种新用途， 尤其涉及一 种左卡尼汀及其衍生物在制备治疗或预防特发性肺纤维化药物中的应用。 背景技术 0002 左卡尼汀， 又称左旋肉碱， 英文名称Levocarnitine， 化学名称(R)-3-羧基-2-羟 基-N,N,N-三甲基-1-丙胺氢。
7、氧化物， 内盐， 分子式为C7H15NO3， 结构式见图1。 左卡尼汀主要 上市剂型有片剂、 口服溶液、 注射剂， 临床上用于治疗原发性肉碱缺乏、 因原发性代谢性疾 病导致继发性肉碱缺乏症患者的急慢性治疗及慢性肾衰长期血透病人因继发性肉碱缺乏 产生的一系列并发症。 0003 盐酸乙酰左卡尼汀， 也称氯化乙酰左卡尼汀， 主要上市剂型为片剂， 临床主要用于 外周神经干或神经根的机械性和炎症性损伤及糖尿病末梢神经病变。 0004 盐酸丙酰左卡尼汀， 也称氯化丙酰左卡尼汀， 主要上市剂型为片剂、 注射剂， 临床 主要用于外周动脉疾病和慢性充血性心衰以及增强运动耐受性。 0005 盐酸左卡尼汀主要上市剂。
8、型为片剂， 临床主要用于左卡尼汀缺乏症引起的丙酸血 症、 甲基丙二酸血症。 0006 特发性肺纤维化 （Idiopathic pulmonary fibrosis， IPF） ， 欧洲多称隐源性致纤 维性肺泡炎 （Cryptogenic fibrosing alveolitis， CFA） ， 是一种原因不明、 以弥漫性肺泡 炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。 本病多为散发， 估计发病率35/ 10万， 占所有间质性肺病的65%左右。 见于各年龄组， 而作出诊断常在5070岁之间， 男女比 例1.52 1。 0007 虽然特发性肺纤维化病因不明， 发病机制亦未完全阐明， 但已有。
9、足够证据表明与 免疫炎症损伤有关。 目前公认的潜在致病因素包括吸烟、 环境污染、 微生物感染等。 0008 约15的特发性肺纤维化病例为急性型， 常因上呼吸道感染就诊而发现， 进行性 呼吸困难加重， 多于6个月内死于呼吸循环衰竭。 绝大多数特发性肺纤维化病例为慢性型， 虽称慢性， 平均生存时间也只有3.2年。 迄今尚无特效疗法。 糖皮质激素仍为首选药物， 糖皮 质激素疗效不理想时， 可改用免疫抑制剂或联合用药， 但效果待定， 而且糖皮质激素和免疫 抑制剂的不良反应多且严重。 因此急需开发出新的特发性肺纤维化治疗或预防药物。 发明内容 0009 本发明的目的在于提供一种左卡尼汀及其衍生物， 或上。
10、述化合物在药学上可接受 的酯、 盐或溶剂化物在治疗或预防特发性肺纤维化中的应用， 该发明的产品新用途疗效确 切、 对多种因素引起或加重的特发性肺纤维化均有效， 不良反应少、 病人服药顺应性好。 0010 本发明的目的是这样实现的： 一种左卡尼汀及其衍生物， 或上述化合物在药学上 可接受的酯、 盐或溶剂化物在制备治疗或预防特发性肺纤维化药物中的应用； 所述的衍生 说 明 书 1/7 页 3 CN 104586826 B 3 物选自乙酰左卡尼汀、 丙酰左卡尼汀， 所述的盐选自盐酸盐、 硫酸盐； 所述的特发性肺纤维 化由炎症反应所引起或由炎症反应所加重； 所述的特发性肺纤维化主要由吸烟所引起或由 吸。
11、烟所加重； 所述的特发性肺纤维化主要由空气污染所引起或由空气污染所加重； 所述的 特发性肺纤维化主要由微生物感染所引起或由微生物感染所加重； 所述药物用于哺乳动 物， 所述哺乳动物为人类， 所述左卡尼汀及其衍生物， 或上述化合物在药学上可接受的酯、 盐或溶剂化物的每日人用量为20-100mg/kg； 所述左卡尼汀及其衍生物， 或上述化合物在药 学上可接受的酯、 盐或溶剂化物可单独也可与其它活性成分共同制备成药物组合物， 所述 药物组合物为片剂、 口含片、 胶囊、 颗粒剂、 口服液、 注射液、 气雾剂、 贴膏剂； 所述特发性肺 纤维化为轻度肺间质纤维化、 中度肺间质纤维化、 重度肺间质纤维化； 。
12、所述特发性肺纤维化 为伴有肺重量增加的特发性肺纤维化； 所述特发性肺纤维化为伴有血清中肿瘤坏死因子- 含量增加的特发性肺纤维化； 所述特发性肺纤维化为伴有肺组织中羟脯氨酸含量增加的特 发性肺纤维化。 0011 本发明的要点在于左卡尼汀及其衍生物， 或上述化合物在药学上可接受的酯、 盐 或溶剂化物在制备治疗或预防特发性肺纤维化药物中的应用， 所述药物对多种因素引起或 加重的特发性肺纤维化均有效， 既可用于预防、 又可用于治疗， 除了同时兼具抗炎和抗氧化 作用外， 其优势还在于， 特发性肺纤维化患者常感到气短、 胸闷、 呼吸困难， 易于劳累， 而左 卡尼汀及其类似物， 或上述化合物在药学上可接受的。
13、酯、 盐或溶剂化物具有改善物质与能 量代谢、 缓解疲劳的药理作用。 左卡尼汀及其类似物， 或上述化合物在药学上可接受的酯、 盐和溶剂化物是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质， 安全性高， 不良反应少， 病人口 服顺应性好。 0012 左卡尼汀及其衍生物， 或上述化合物在药学上可接受的酯、 盐或溶剂化物在治疗 或预防特发性肺纤维化中的应用与现有技术相比， 具有产品新用途疗效确切、 对多种因素 引起或加重的特发性肺纤维化均有效， 不良反应少、 病人服药顺应性好等优点， 将广泛地应 用于化学药物应用领域中。 0013 下面结合实施例及附图对本发明进行详细说明。 附图说明 0014 图1是左卡尼汀的。
14、结构式图。 具体实施方式 0015 以下实施例将有助于对本发明的了解， 但这些实施例仅为了对本发明加以说明， 本发明并不限于这些内容。 0016 实施例一 0017 在博来霉素诱导大鼠肺纤维化模型中， 左卡尼汀及其衍生物对特发性肺纤维化的 预防及治疗作用实验研究。 0018 1 实验方法 0019 1.1 剂量设计及分组 0020 将健康SD大鼠， 以每组10只随机分为10组， 每组雌雄各半， 分别为正常对照组 （组 1） 、 特发性肺纤维化模型组 （组2） 、 左卡尼汀120mg/kg剂量组 （组3） 、 左卡尼汀600mg/kg剂量 说 明 书 2/7 页 4 CN 104586826 B。
15、 4 组 （组4） 、 盐酸乙酰左卡尼汀120mg/kg剂量组 （组5） 、 盐酸乙酰左卡尼汀600mg/kg剂量组 （组 6） 、 盐酸丙酰左卡尼汀120mg/kg剂量组 （组7） 、 盐酸丙酰左卡尼汀600mg/kg剂量组 （组8） 、 盐 酸左卡尼汀120mg/kg剂量组 （组9） 、 盐酸左卡尼汀600mg/kg剂量组 （组10） 。 0021 按照120mg/kg给予大鼠左卡尼汀及其衍生物， 或上述化合物在药学上可接受的 酯、 盐和溶剂化物约相当于给予人体20mg/kg。 0022 按照600mg/kg给予大鼠左卡尼汀及其衍生物， 或上述化合物在药学上可接受的 酯、 盐和溶剂化物约相。
16、当于给予人体100mg/kg。 0023 1.2 造模及给药 0024 100只大鼠3.5%水合氯醛麻醉 （350mg/kg, i.p. ） ， 除正常对照组外， 其余大鼠采用 支气管内注射博来霉素生理盐水溶液 （5mg/kg， 0.3mL/只） 诱导肺纤维化模型， 正常对照组 注射同体积的生理盐水。 造模后第二天开始灌胃给药， 组1和组2给予等容量溶媒， 其余各组 分别给予相应剂量的药物。 0025 1.3 实验指标测定 0026 给药结束后， 对实验动物进行颈动脉取血， 低温下离心标本， 取血清上清液， 用酶 联免疫吸附法 （ELISA） 测定血清中肿瘤坏死因子- （TNF- ） 的含量。。
17、 后处死实验动物， 取肺 组织， 称重， 计算肺指数。 将一侧肺组织置于10%中性甲醛固定制备石蜡切片供HE染色， 按照 Szapiel等方法观察肺泡炎症和纤维化程度； 另一侧肺组织于液氮中冻存用于测定羟脯氨 酸含量。 0027 2 实验结果 0028 2.1 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺指数影响 0029 按照肺指数公式： 肺指数 = （肺重/体重） 100% （g/g） ， 计算各组实验动物肺指数， 结果见下表： 0030 表1 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺指数的影响 说 明 书 3/7 页 5 CN 104586826 B 5 0031 0032 。
18、表1中， 肺指数数据表示为meanSD， 数据统计学方法采用one way ANOVA method （LSD test） ， 与正常对照组相比， #p0.001; 与特发性肺纤维化模型组相比，*p0.05。 0033 结果显示， 与正常对照组相比， 模型组大鼠的肺指数显著升高； 与模型组相比， 盐 酸乙酰左卡尼汀600mg/kg剂量组能显著降低模型大鼠的肺指数。 0034 2.2 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺纤维化程度的影响 0035 根据Szapiel等方法， 将肺纤维化程度分为4级: 0036 肺结构正常， 计0分; 0037 轻度肺间质纤维化， 计1分; 0038 。
19、中度肺间质纤维化， 病变面积占全肺的20%-50%， 计2分; 0039 重度肺间质纤维化， 病变面积大于50%， 计3分。 0040 按照以上分级标准， 观察各组实验动物肺组织纤维化的程度， 结果见下表： 0041 表2 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺纤维化程度的影响 说 明 书 4/7 页 6 CN 104586826 B 6 0042 0043 表2中， 肺纤维化分级数据表示为meanSD， 数据统计学方法采用one way ANOVA method （LSD test） ， 与正常对照组相比， #p0.001; 与特发性肺纤维化模型组相比，*p 0.05， *p0.0。
20、01。 0044 结果显示， 与正常对照组相比， 模型组大鼠的肺纤维化程度显著升高； 与模型组相 比， 左卡尼汀600mg/kg剂量组、 盐酸乙酰左卡尼汀120mg/kg和600mg/kg剂量组、 盐酸丙酰左 卡尼汀600mg/kg、 盐酸左卡尼汀600mg/kg剂量组能显著降低模型大鼠的肺纤维化程度。 0045 2.3 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺组织中羟脯氨酸含 量的影响 0046 测定各组实验动物肺组织中羟脯氨酸的含量， 结果见下表： 0047 表3 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠肺组织中羟脯氨酸含 量的影响 说 明 书 5/7 页 7 CN 1045。
21、86826 B 7 0048 0049 表3中， 羟脯氨酸含量数据表示为meanSD， 数据统计学方法采用one way ANOVA method （LSD test） ， 与正常对照组相比， #p0.001; 与特发性肺纤维化模型组相比，*p 0.05， *p0.01，*p0.001。 0050 结果显示， 与正常对照组相比， 模型组大鼠的羟脯氨酸含量显著升高； 与模型组相 比， 左卡尼汀及其衍生物均能显著降低模型大鼠的羟脯氨酸含量。 0051 2.4 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠血清中TNF- 含量的影 响 0052 测定各组实验动物血清中TNF- 的含量， 结果见下表：。
22、 0053 表4 左卡尼汀及其衍生物对博来霉素诱导的肺纤维化大鼠血清中TNF- 含量的影 响 说 明 书 6/7 页 8 CN 104586826 B 8 0054 0055 表4中， 数据表示为meanSD， 数据统计学方法采用one way ANOVA method （LSD test） ， 与正常对照组相比， #p0.001; 与特发性肺纤维化模型组相比，*p0.05，*p 0.01， *p0.001。 0056 结果显示， 与正常对照组相比， 模型组大鼠血清中TNF- 含量显著升高； 与模型组 相比， 左卡尼汀及其衍生物均能显著降低模型大鼠血清中TNF- 含量。 0057 以上仅是本发明的具体实施例而已， 并不用以限制本发明， 凡在本发明的精神和 原则之内所做的任何修饰、 等同替换和改进等， 均应包含在本发明的保护范围之内。 说 明 书 7/7 页 9 CN 104586826 B 9 图1 说 明 书 附 图 1/1 页 10 CN 104586826 B 10 。