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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201810069406.3 (22)申请日 2018.01.24 (66)本国优先权数据 201710059181.9 2017.01.24 CN (71)申请人 珠海神平医疗科技有限公司 地址 519000 广东省珠海市唐家湾镇哈工 大路1号1栋E301-11 (72)发明人 刘奕辰 邱海平 向建平 (74)专利代理机构 上海弼兴律师事务所 31283 代理人 薛琦 余化鹏 (51)Int.Cl. A61L 24/00(2006.01) A61L 24/02(2006.01)。
2、 A61L 24/06(2006.01) A61L 24/08(2006.01) (54)发明名称 一种液体栓塞材料及其制备方法 (57)摘要 本发明公开了一种液体栓塞材料， 其包括纳 米复合粒子和分散剂， 所述纳米复合粒子以琼脂 糖包裹的Fe3O4纳米粒子为核心， EVOH聚合物包 裹在核心表面而成； 所述琼脂糖和所述的Fe3O4 纳米粒子的重量比为5:110:1； 所述琼脂糖包 裹的Fe3O4纳米粒子与所述EVOH聚合物的重量比 为25:225:5； 所述纳米复合粒子分散在所述分 散剂中。 还公开了一种液体栓塞材料的制备方 法。 本发明利用Fe3O4纳米粒子所具有的超顺磁 性作用， 使所述。
3、液体栓塞材料可以在外界磁场的 导引作用下通过靶向定位， 从而很好地栓塞微导 管难以完全到位的复杂的微细血管动脉瘤及复 杂的血管畸形。 权利要求书1页 说明书7页 附图5页 CN 108079366 A 2018.05.29 CN 108079366 A 1.一种液体栓塞材料， 其特征在于， 其包括纳米复合粒子和分散剂， 所述纳米复合粒子 以琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子为核， EVOH聚合物包裹在核表面形成壳； 所述琼脂糖和所述 的Fe3O4纳米粒子的重量比为5:110:1； 所述琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子与所述EVOH聚合 物的重量比为25:225:5； 所述纳米复合粒子分散在所述分散剂。
4、中。 2.根据权利要求1所述的液体栓塞材料， 其特征在于， 所述琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子 的直径为1001000纳米； 所述纳米复合粒子的粘度为301000厘泊； 所述Fe3O4纳米粒子的 多分散性指数PDI1.2； 和/或， 所述分散剂为二甲基亚砜。 3.根据权利要求2所述的液体栓塞材料， 其特征在于， 所述琼脂糖和所述的Fe3O4纳米粒 子的重量比为10:1； 和/或， 所述琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子与所述EVOH聚合物的重量比为 10:1。 4.根据权利要求3所述的液体栓塞材料， 其特征在于， 所述琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子 的直径为300纳米； 所述纳米复合粒子的粘度为1。
5、00厘泊； 和/或， 所述PDI为1.12。 5.一种如权利要求14任一项所述的液体栓塞材料的制备方法， 其特征在于， 其包含 以下步骤： (1)制备琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子； (2)制备纳米复合粒子， 所述纳米复合粒子由EVOH进一步包裹琼脂糖包裹的Fe3O4纳米 粒子而成； (3)将所述的纳米复合粒子分散于分散剂中。 6.根据权利要求5所述的制备方法， 其特征在于， 所述的步骤(1)包括： (11)将FeCl3的乙二醇溶液、 琼脂糖和NH4Ac混合， 所述的FeCl3、 琼脂糖和NH4Ac的重量 比为10:1:5； 优选地， 所述混匀为23kw超声条件下200300rpm搅拌至少一小。
6、时； 更优选 搅拌速度为250rpm； (12)在23atm、 200温度条件下反应， 反应后冷却， 得到黑色产物； 优选地， 所述反应 在聚四氟乙烯高压釜中进行。 7.根据权利要求6所述的制备方法， 其特征在于， 所述的步骤(1)还包括： 将所述的黑色 产物清洗并干燥， 得到黑色粉末； 优选地， 所述清洗为用乙醇和水交替清洗， 共25遍； 和/ 或， 所述干燥为真空干燥。 8.根据权利要求7所述的制备方法， 其特征在于， 所述的步骤(2)还包括： (21)将所述的黑色粉末和EVOH聚合物混匀到二甲基亚砜溶剂中； 优选地， 所述混匀在 超声中进行； (22)搅拌后得到分散于所述二甲基亚砜中的纳。
7、米复合粒子。 9.根据权利要求8所述的方法， 其特征在于， 所述搅拌为机械搅拌， 所述机械搅拌时间 至少为2小时； 和/或， 搅拌速度400500rpm； 优选地， 搅拌速度为450rpm。 10.权利要求14任一项所述的液体栓塞材料在制备诊断、 治疗肿瘤或血管畸形的药 物或者分子成像试剂中的应用。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108079366 A 2 一种液体栓塞材料及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种液体栓塞材料及其制备方法。 背景技术 0002 脑动静脉畸形(arteriovenous malformation,AVM)是一种先天性局部脑血管在 发生学上的变异。
8、。 在病变部位脑动脉和脑静脉之间缺乏毛细血管， 引起动脉和静脉直接相 通， 形成动静脉之间的短路， 导致一系列脑血流动力学方面的紊乱。 临床上脑动静脉急性可 能引起颅内出血， 也是引起颅内自发性蛛网膜下腔出血的第二大病因。 由于机械损伤、 血管 硬化、 高血压、 血管平滑肌细胞的增生、 细菌或病毒感染、 静脉瓣疾病的诱导或血流冲击等 内外因素的作用， 在动静脉血管中会形成血管瘤。 脑动脉瘤是蛛网膜下腔出血的第一大病 因， 从而导致病患中风。 脑动静脉畸形发生率大约为脑动脉瘤的1/7至1/4， 男性为女性的2 倍， 年龄高峰为20至39岁， 平均年龄25岁， 60岁以上患脑动静脉畸形的不足5。 。
9、脑动脉瘤破 裂造成的死亡率在50以上。 因此， 尽可能的在脑动脉瘤出现的较早阶段进行栓塞或封堵 成为最佳的治愈手段之一。 0003 治疗脑动脉瘤和AVM可以采取外科手术和介入进行治疗。 外科手术对动脉瘤的治 疗主要采用动脉瘤夹将动脉瘤颈夹住， 从而阻断血液在动脉瘤内的循环。 AVM可以进行外科 手术的全切除。 但是， 这种外科手术的方法耗时较长， 创伤较大， 病人需要比较长时间进行 恢复， 外科手术治疗方式且有可能造成动脉瘤和AVM的破损。 近年来， 随着血管影像学的发 展， 采用介入手术方法， 通过将各种栓塞材料输送至脑动脉瘤和AVM内以封堵、 栓塞已经渐 渐代替了传统的外科手术。 0004。
10、 目前已经公开了多种栓塞材料， 主要分为固体栓塞材料和液体栓塞材料两类。 固 体材料主要是铂金弹簧圈。 然而， 采用铂金弹簧圈的方法其栓塞率较低、 易复发， 甚至可能 形成大范围的血栓而引起大脑梗塞等问题。 液体栓塞材料可以直接注入动脉瘤瘤腔内或者 AVM内， 适应不同形状和大小， 使瘤壁和栓塞材料之间不留任何空隙， 从而达到永久性闭塞。 同时， 液体栓塞材料具有易于操作的优点， 可以通过微导管直接注入动脉瘤瘤腔内或者AVM 内， 因此液体栓塞材料是较为理想的栓塞材料。 现有技术中液体栓塞材料包括： (1)粘附性 液体栓塞材料氰基丙烯酸正丁酯粘性材料， 其缺点是容易发生 “粘管” ； (2)非。
11、粘附性液体栓 塞材料， 主要是onyx胶， 由EVOH、 DMSO(二甲基亚砜)及钽粉微粒按一定比例组成的混悬液， 是一种新型血管内非粘附性液体栓塞剂等， 其缺点包括onyx胶自身的性质使其无法与病变 血管壁紧密粘合。 并且目这俩种类型材料都不能很好地栓塞复杂的微导管难以完全到位的 微细血管动脉瘤及血管畸形。 0005 CN103536972B中的栓塞材料选自乙烯-乙烯醇共聚物(ethylene viny1 alcohol copolymer， 即EVOH)， 其缺点为栓塞材料的释放过程不可控。 CN106535942A公开了一种悬浮 在液体介质中的均匀的纳米复合物簇， 其尺寸为约1nm至约1。
12、000nm， 所述纳米复合物包含核 心纳米粒子和涂层， 所述核心纳米粒子是超顺磁性氧化铁(SPIO)纳米粒子， 所述涂层是硅 烷化涂层， 其缺点为悬浮液的安定时间较短 ， 导致手术时间窗口较短。 现有技术 说 明 书 1/7 页 3 CN 108079366 A 3 CN103483626B还公开了一种磁性琼脂糖微球， 其以超顺磁性Fe3O4为磁核的核心， 再将磁核 填充在琼脂糖微球内得到磁性琼脂糖微球， 磁性琼脂糖微球具有良好生物相容性， 其缺点 为琼脂糖在人体血液环境下易被分解， 导致铁离子的释放， 造成异位栓塞。 发明内容 0006 针对现有技术中液体栓塞材料容易粘管或无法很好地与病变血。
13、管壁紧密粘合， 以 至于不能很好地栓塞复杂的微导管难以完全到位的微细血管动脉瘤及血管畸形的缺陷， 本 发明提供一种液体栓塞材料及其制备方法， 所述的液体栓塞材料能很好的栓塞微细血管动 脉瘤及血管畸形。 0007 为解决上述技术问题， 本发明采取的技术方案之一为， 一种液体栓塞材料， 其包括 纳米复合粒子和分散剂， 所述纳米复合粒子以琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子为核， EVOH聚合 物包裹在核表面形成壳； 所述琼脂糖和所述的Fe3O4纳米粒子的重量比为5:110:1； 所述琼 脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子与所述EVOH聚合物的重量比为25:225:5； 所述纳米复合粒子分 散在所述分散剂中。 。
14、0008 优选地， 所述琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子的直径为1001000纳米； 所述纳米复合 粒子的粘度为301000厘泊； 所述Fe3O4纳米粒子的多分散性指数(PDI)1.2； 和/或， 所述 分散剂为二甲基亚砜。 0009 更优选地， 所述琼脂糖和所述的Fe3O4纳米粒子的重量比为10:1； 和/或， 所述琼脂 糖包裹的Fe3O4纳米粒子与所述EVOH聚合物的重量比为10:1。 0010 进一步更优选地， 所述琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子的直径为300纳米； 所述纳米复 合粒子的粘度为100厘泊； 和/或， 所述PDI为1.12。 0011 除非另有定义， 所有本文使用的技术术语和。
15、科技属于具有与如本领域域普通技术 人员通常理解的相同含义。 0012 本文选用Fe3O4为磁性物质， 应理解， 所述磁性物质还可选自磁性金属元素或其化 合物， 例如Fe2O3、 MnFe2O4、 CoFe2O4、 NiFe2O4、 FyFe2O4或钬、 钆、 铕、 铽、 锑、 铥或镱的氧化物中 的一种或多种。 0013 “动静脉畸形” 、“AVM” 或 “血管畸形” 指在动脉或静脉中出现至少一个异常交流， 导 致主要由血管构成的局部肿瘤样物质的一组疾病， 这样的疾病可以是先天的或获得性的。 0014 “形成栓塞体” 指部分或全部闭塞充满了血液的血管， 例如通过将栓塞材料有意引 入血管中来选择性。
16、闭塞血管。 例如形成栓塞使动脉或静脉闭塞， 以矫正功能障碍例如动静 脉畸形或堵塞或减缓血流流向实体瘤。 0015 “注射” 指由注射器、 导管、 针或其它方式注射或灌注液体栓塞材料到体内特定位 置。“治疗” 指减少或改善疾病或其症状的发展、 严重性和/或持续时间。 0016 本文使用的液体栓塞材料可以是任何形状， 在实施方案中， 所述液体栓塞材料基 本是球形的或球状体形。 然而， 应理解在某些实施例中， 本文描述的液体栓塞材料并不限于 精确的球形或球状体形。 可以通过本领域已知的任何方法对所述液体栓塞材料灭菌， 所述 方法例如X射线、 射线照射或 射线照射。 0017 为解决上述技术问题， 本。
17、发明采取的技术方案之一为， 一种上述液体栓塞材料的 制备方法， 其特征在于， 其依次包含以下步骤： 说 明 书 2/7 页 4 CN 108079366 A 4 0018 (1)制备琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子； 0019 (2)制备纳米复合粒子， 所述纳米复合粒子由EVOH进一步包裹琼脂糖包裹的Fe3O4 纳米粒子而成； 0020 (3)将所述的纳米复合粒子分散于分散剂中。 0021 优选地， 所述的步骤(1)还包括： 0022 (11)将FeCl3的乙二醇溶液、 琼脂糖和NH4Ac混合， 所述的FeCl3、 琼脂糖和NH4Ac的 重量比为10:1:5； 优选地， 所述混匀为23kw超声条。
18、件下200300rpm搅拌至少一小时； 0023 (12)在23atm、 200温度条件下反应， 反应后冷却， 得到黑色产物； 优选地， 所述 反应在聚四氟乙烯高压釜中进行。 0024 更优选地， 所述的步骤(1)还包括： 将所述的黑色产物清洗并干燥， 得到黑色粉末。 优选地， 所述清洗为用乙醇和水交替清洗， 共25遍； 和/或， 所述干燥为真空干燥。 0025 优选地， 所述的步骤(2)包括： 0026 (21)将所述的黑色粉末和EVOH聚合物混匀到二甲基亚砜溶剂中； 优选地， 所述混 匀在超声中进行； 0027 (22)搅拌后得到分散于所述二甲基亚砜中的纳米复合粒子。 0028 更优选地，。
19、 所述搅拌为机械搅拌， 所述机械搅拌时间至少为2小时； 和/或， 搅拌速 度400500rpm。 优选地， 搅拌速度为450rpm。 0029 为解决上述技术问题， 本发明采取的技术方案之一为， 液体栓塞材料在制备诊断、 治疗肿瘤或血管畸形的药物或者分子成像试剂中的应用。 0030 在符合本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本发明各较佳实 例。 0031 本发明所用试剂和原料均市售可得。 0032 本发明的积极进步效果在于： 本发明的液体栓塞材料被注射至动脉瘤腔或者动静 脉血管畸形， 经磁性设备引导至特定部位后， 纳米复合粒子从二甲基亚砜溶剂沉淀到血液 中， 从而形成栓塞。
20、体。 液体栓塞材料中的核-壳结构极大地增加了栓塞体的密度， 从而提高 了显影效率， 而且使得栓塞更加致密。 利用Fe3O4纳米粒子所具有的超顺磁性作用， 使所述液 体栓塞材料可以在外界磁场的导引作用下通过靶向定位， 很好地栓塞微导管难以完全到位 的复杂的微细血管动脉瘤及复杂的血管畸形。 附图说明 0033 图1是本发明实施例的纳米复合粒子的结构示意图， 其中1为纳米复合粒子， 11为 琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子， 壳12为EVOH聚合物。 0034 图2是本发明实施例1的琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子的制备流程图。 0035 图3是本发明实施例2的液体栓塞材料的制备流程图。 0036 图4。
21、是本发明实施例2的液体栓塞材料在AVM中栓塞的工作原理图， 其中100为栓塞 材料， 110为微导管， 120为外界磁场。 0037 图5是本发明实施例3的液体栓塞材料的制备流程图。 0038 图6是本发明实施例3的液体栓塞材料在脑动脉瘤中栓塞的工作原理图， 其中200 为栓塞材料， 210为微导管， 220为外界磁场， 230为血管， 240为脑动脉瘤。 说 明 书 3/7 页 5 CN 108079366 A 5 具体实施方式 0039 下面通过实施例的方式进一步说明本发明， 但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常规方法和条件， 或。
22、按照商 品说明书选择。 0040 本发明提供的液体栓塞材料包括琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子、 乙烯/乙烯醇共聚 物(Ethylene vinyl alcohol copolymer， 即EVOH)聚合物和分散剂， EVOH聚合物包裹在琼 脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子的表面， 形成纳米复合粒子， 纳米复合粒子以琼脂糖包裹的Fe3O4 纳米粒子为核、 EVOH聚合物为壳， 纳米复合粒子分散在分散剂中。 可以使用二甲基亚砜作为 分散剂。 0041 参见图1， 图1是纳米复合粒子的结构示意图， 纳米复合粒子包括核11和壳12， 其 中， 核11由琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子组成， 壳12由EVOH。
23、聚合物组成。 0042 实施例1琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子的制备 0043 参见图2， 图2是琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子的制备流程图。 首先执行步骤S1， 将 400克FeCl36H2O在超声条件下溶解在一个装有2L乙二醇的玻璃反应瓶中； 然后执行步骤 S2， 在160温度条件下， 向其中加入40克琼脂糖和200克NH4Ac， 以250rpm速度机械搅拌1小 时， 得到混合溶液； 接着执行步骤S3， 将混合溶液转移至装有聚四氟乙烯的高压釜中； 进一 步执行步骤S4， 在2atm至3atm(标准大气压)、 200温度条件下反应12小时； 反应后冷却至 室温， 得到黑色产物； 再执行步骤S。
24、5， 将该黑色产物用乙醇和水反复、 交替清洗几遍， 然后通 过磁场收集该黑色产物； 最后执行步骤S6， 将收集到的黑色产物在真空中干燥24小时， 得到 黑色粉末， 该黑色粉末由琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子组成， 琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子的 颗粒直径在100纳米至1000纳米的范围。 通过以上本领域常规控制、 制备工艺如温度、 时间 和搅拌均匀度等使其PDI小于1.2。 0044 实施例2EVOH包裹的琼脂糖Fe3O4纳米粒子(重量比25:2) 0045 1、 制备： 参见图3， 图3是液体栓塞材料的制备流程图。 首先执行步骤S11， 取100克 实施例1中的黑色粉末和8克EVOH聚合物。
25、在超声条件下分散在100毫升的二甲基亚砜溶剂 中； 然后执行步骤S12， 以500rpm速度机械搅拌2小时， 得到液体栓塞材料， 该液体栓塞材料 中含有大量的以琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子为核、 EVOH聚合物为壳的纳米复合粒子。 琼脂 糖包裹的Fe3O4纳米粒子的直径为100纳米， 这种液体栓塞材料粘性低， 粘度值在30厘泊左 右。 PDI由质子核磁共振配合激光粒径分析仪测量得出， 其计算公式为PDIMw/Mn， 本制备方 法中PDI为1.09。 0046 2、 体外实验数据： 0047 栓塞密度： 1.5-2.0g/ml， 数据波动源于配方和批次的变化； 0048 栓塞时间： 6090秒。
26、； 0049 弥散性(渗透率)： 模拟临床中栓塞材料的使用， 在塞满直径500微米的小圆球的小 血管模型中测试向前推进与向后反流的比例。 本产品为5倍的反流安全极限距离， 而现有临 床常用的栓塞材料， 即EVOH包裹的Ta纳米粒子为2.3倍的反流安全极限距离。 0050 返流率： 几乎无反流， 而现有材料反流的经验值为20-50。 0051 3、 效果： 参见图4， 图4是本实施例的液体栓塞材料在AVM中栓塞的工作原理图。 效 说 明 书 4/7 页 6 CN 108079366 A 6 果评估时使用的实验手段为本领域常规技术， 在本实施例中， 液体栓塞材料100通过微导管 110注入AVM1。
27、00的动脉血管中后， 由于液体栓塞材料100的粘度低， 渗透能力强， 在外界磁场 120的引导下通过靶向定位， 很容易向远端弥散， 纳米复合粒子从二甲基亚砜溶剂中沉淀于 血液中， 从而形成栓塞体， 很好地栓塞AVM。 0052 实施例3EVOH包裹的琼脂糖Fe3O4纳米粒子(重量比25:5) 0053 琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子制备方法同实施例1， 唯一区别在于： 反应中加入80克 琼脂糖。 0054 1、 制备： 参见图5， 图5是本实施例的液体栓塞材料的制备流程图。 首先执行步骤 S21， 取100克制得的黑色粉末和20克EVOH聚合物在超声条件下分散在100毫升的二甲基亚 砜溶剂中；。
28、 然后执行步骤S22， 以400rpm速度机械搅拌2小时， 得到液体栓塞材料， 该液体栓 塞材料中含有大量的以琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子为核、 EVOH聚合物为壳的纳米复合粒 子。 琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子的直径为1000纳米， 这种液体栓塞材料粘度高， 粘度值可以 达到1000厘泊， PDI为1.18。 0055 2、 工作原理： 参见图6， 图6是本实施例的液体栓塞材料在脑动脉瘤中栓塞的工作 原理图。 在本实施例中， 液体栓塞材料(200)通过微导管210从血管230中注入小鼠脑动脉瘤 (240)的位置， 液体栓塞材料(200)在外界磁场(220)的引导下可顺脑动脉瘤壁形成固化，。
29、 本 实施例的液体栓塞材料(200)粘度高， 可达到尽可能减少死腔的目的， 因此特别适用于不规 则的脑动脉瘤的栓塞材料使用。 0056 3、 实验数据： 0057 栓塞时间和栓塞率基于计算机MITK(Medical Imaging Interaction Toolkit， 德 国肿瘤研究中心GCRC)模拟计算， 即先通过CT三维重建， 再基于三维重建的模型计算模拟栓 塞率。 具体使用与分析方法见MITK官方网站的使用说明(http:/docs.mitk.org/nightly/ HowToNewProject.html)。 0058 栓塞时间： 30秒90秒(现有产品栓塞时间： 30秒-2分钟。
30、)； 0059 栓塞率： 血管闭合率70(现有产品为50左右)； 0060 磁性导向： 10-20G， 显影下可见磁性导向产生物质的移动； 0061 显影强度： 清晰可见， 与对照组相同； 0062 毒性： 无显著有毒物质； 对照组基于DMSO， 有一定的毒性， 但无显著性差异。 0063 实施例4EVOH包裹的琼脂糖Fe3O4纳米粒子(重量比25:2.5) 0064 琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子制备方法同实施例1。 首先执行步骤S21， 取100克实施 例1中的黑色粉末和10克EVOH聚合物在超声条件下分散在100毫升的二甲基亚砜溶剂中； 然 后执行步骤S22， 以450rpm速度的机械方。
31、法搅拌2小时， 得到液体栓塞材料， 该液体栓塞材料 中含有大量的以琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子为核、 EVOH聚合物为壳的纳米复合粒子。 琼脂 糖包裹的Fe3O4纳米粒子的直径为300纳米， 这种液体栓塞材料粘度高， 粘度值可以达到100 厘泊， PDI为1.12。 液体栓塞材料通过微导管从血管中注入脑动脉瘤的位置， 液体栓塞材料 在外界磁场的引导下可顺脑动脉瘤壁形成固化。 0065 栓塞时间和栓塞率基于计算机模拟自动计算。 0066 栓塞时间： 60秒90秒； 0067 栓塞密度： 2.0g/ml 说 明 书 5/7 页 7 CN 108079366 A 7 0068 栓塞率： 血管闭合率。
32、75； 0069 磁性导向： 10-20G， 显影下可见磁性导向产生物质的移动； 0070 显影强度： 清晰可见， 与对照组相同； 0071 毒性： 无显著有毒物质； 对照组基于DMSO， 有一定的毒性， 但无显著性差异。 0072 在上述一系列实施例中， EVOH聚合物中乙烯基的含量为60(摩尔)。 琼脂糖包裹 的Fe3O4纳米粒子， 通过氢键相互作用在一起， 通过进一步与EVOH聚合物的氢键结合， 最后得 到以琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子为核， 以EVOH聚合物为壳的纳米复合粒子， 该纳米复合粒 子离散分布在二甲基亚砜溶剂中， 通过自组装的方式形成的氢键组合的胶团， 这是一种自 增强的类。
33、橡胶的组合栓塞材料。 0073 对比例1不含Fe3O4的纳米复合粒子 0074 1、 琼脂糖包裹的FeSO4纳米粒子的制备 0075 除S1中FeCl36H2O替换为FeSO4以外， 其它步骤同实施例1， 制得黄褐色粉末。 0076 2、 EVOH包裹的琼脂糖FeSO4纳米粒子的制备 0077 首先执行步骤S21， 取100克步骤1中黄褐色色粉末和10克EVOH聚合物在超声条件 下分散在100毫升的二甲基亚砜溶剂中； 然后执行步骤S22， 以450rpm速度机械搅拌2小时， 得到对照栓塞材料， 该对照栓塞材料中含有大量的以琼脂糖包裹的FeSO4纳米粒子为核、 EVOH聚合物为壳的纳米复合粒子。。
34、 琼脂糖包裹的FeSO4纳米粒子的直径为200纳米， 这种液 体栓塞材料粘度值达到100厘泊， PDI为1.15。 0078 3、 效果： 在本实施例中， 液体栓塞材料通过微导管注入AVM的动脉血管中后， 液体 栓塞材料的粘度低， 渗透能力强， 但聚合物不含Fe3O4纳米粒子， 无法在外界磁场的引导下通 过靶向定位。 液体栓塞材料通过微导管从血管中注入脑动脉瘤的位置后， 液体栓塞材料也 无法在外界磁场的引导下顺脑动脉瘤壁形成固化。 0079 对比例2EVOH包裹的Fe3O4纳米粒子 0080 此外， 本发明还尝试制备了不含琼脂糖的Fe3O4纳米粒子作为对比例， 经实验发现， 如果不含琼脂糖， 。
35、Fe3O4粒子无法稳定与溶液中， 悬浮液安定时间非常短。 0081 对比例3琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子 0082 本发明制备了不含EVOH的Fe3O4纳米粒子作为对比例， 经实验发现， 如果不含EVOH， 将和现有技术一样， 导致琼脂糖降解后铁粒子与血液直接接触导致的异位栓塞。 0083 对比例4： 琼脂糖和Fe3O4纳米粒子的不同比例 0084 本发明制备了不同重量比的琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子， 当琼脂糖和Fe3O4纳米 粒子的重量比为10:1时， 悬浮液的显影性 不足， 在临床上不适用。 0085 此外， 本发明还制备了不同重量比的琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子与EVOH聚合物。。
36、 当琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子与EVOH聚合物的重量比为25:2时， EVOH浓度过低导致栓塞 效果不足。 琼脂糖包裹的Fe3O4纳米粒子与EVOH聚合物的重量比为1000cP时， 复合粒子的弥散性过差， 少数情况下导 致临床中注射通路的堵塞。 0090 对比例7： 纳米复合粒子的不同粒径 0091 纳米复合粒子的直径为1000纳米时， 复合粒子的弥散性过差， 少数情 况下会导致临床中注射通路的堵塞。 0092 而本发明实施例中的液体栓塞材料被注射至动脉瘤腔或者AVM后， 纳米复合粒子 从二甲基亚砜溶剂中沉淀于血液中， 从而形成栓塞体。 液体栓塞材料中的核-壳结构极大地 增加了栓塞体的密度。
37、， 从而提高了显影效率， 而且使得栓塞更加致密。 利用Fe3O4纳米粒子所 具有的超顺磁性作用， 使所述液体栓塞材料可以在外界磁场的导引作用下通过靶向定位， 很好地栓塞微导管难以完全到位的复杂的微细血管动脉瘤及复杂的血管畸形。 0093 最后需要强调的是， 本发明不限于上述实施方式， 对于本领域的技术人员来说， 本 发明可以有各种变化和更改， 凡在本发明的精神和原则之内， 所做的任何修改、 等同替换、 改进等， 均应包含在本发明权利要求的保护范围内。 说 明 书 7/7 页 9 CN 108079366 A 9 图1 说 明 书 附 图 1/5 页 10 CN 108079366 A 10 图2 说 明 书 附 图 2/5 页 11 CN 108079366 A 11 图3 说 明 书 附 图 3/5 页 12 CN 108079366 A 12 图4 说 明 书 附 图 4/5 页 13 CN 108079366 A 13 图5 图6 说 明 书 附 图 5/5 页 14 CN 108079366 A 14 。