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1、(10)申请公布号 CN 102223875 A (43)申请公布日 2011.10.19 CN 102223875 A *CN102223875A* (21)申请号 200980146465.5 (22)申请日 2009.11.18 61/116,789 2008.11.21 US A61K 9/08(2006.01) A61K 9/10(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/14(2006.01) A61K 31/44(2006.01) (71)申请人 贝林格尔 . 英格海姆国际有限公司 地址 德国英格海姆 (72)发明人 陈丰盈 JF格尔 MF维拉格拉。
2、 (74)专利代理机构 北京市柳沈律师事务所 11105 代理人 邹宗亮 (54) 发明名称 口服给药的强效 HCV 抑制剂的药物组合物 (57) 摘要 本发明涉及口服给药的强效丙型肝炎病毒 (HCV) 抑制剂的下列化合物 (1) 或其可药用盐的 药物组合物。 (30)优先权数据 (85)PCT申请进入国家阶段日 2011.05.23 (86)PCT申请的申请数据 PCT/US2009/064908 2009.11.18 (87)PCT申请的公布数据 WO2010/059667 EN 2010.05.27 (51)Int.Cl. (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利。
3、要求书 2 页 说明书 12 页 CN 102223888 A1/2 页 2 1. 液体药物组合物， 其包含 ： (a) 化合物 (1)， 或其可药用盐 ： (b) 至少一种表面活性剂 ； 及 (c) 至少一种可药用溶剂 ； 且其中该组合物基本上不含脂质。 2. 权利要求 1 的药物组合物， 其中该表面活性剂的亲水 / 亲油平衡值大于 10。 3.权利要求1的药物组合物， 其中该表面活性剂为维生素E TPGS、 聚乙氧基化蓖麻油、 聚氧乙烯氢化蓖麻油、 聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、 辛酰己酰聚乙二醇甘油酯或其混合 物。 4. 权利要求 1 的药物组合物， 其中该可药用溶剂为丙二醇、 聚丙二醇、。
4、 聚乙二醇、 甘油、 乙醇、 三醋酸甘油酯、 异山梨醇二甲醚、 三缩四乙二醇、 碳酸丙烯酯、 水、 N， N- 二甲基乙酰胺 或其混合物。 5. 权利要求 1 的药物组合物， 其中该溶剂为水、 聚乙二醇以及丙二醇的混合物， 其中所 述聚乙二醇具有大于 300 且小于 600 的平均分子量。 6. 权利要求 1 的药物组合物， 其中该药物组合物不含任何脂质。 7. 权利要求 1 的药物组合物， 其中该药物组合物基本上不含丙二醇。 8. 权利要求 1 的药物组合物， 其中该药物组合物基本上不含胺。 9. 权利要求 1 的药物组合物， 其中该化合物 (1) 或其可药用盐占总组合物的 1 重量 至 4。
5、0 重量。 10. 权利要求 1 的药物组合物， 其中该表面活性剂占总组合物的 2 至 50 重量。 11. 权利要求 1 的药物组合物， 其中该溶剂或溶剂混合物占总组合物的 10 重量至 90 重量。 12. 权利要求 1 的药物组合物， 其中当在模拟胃液中稀释时， 该组合物形成澄清、 轻度 浑浊或半透明的分散液。 13. 权利要求 1 的药物组合物， 其中当在模拟胃液中稀释时， 该组合物形成澄清分散 权 利 要 求 书 CN 102223875 A CN 102223888 A2/2 页 3 液。 14.权利要求1的药物组合物， 其中表面活性剂与化合物(1)或其可药用盐的重量比为 大于或等。
6、于 1.4。 15.权利要求1的药物组合物， 其中表面活性剂与化合物(1)或其可药用盐的重量比为 大于或等于 2.7。 权 利 要 求 书 CN 102223875 A CN 102223888 A1/12 页 4 口服给药的强效 HCV 抑制剂的药物组合物 0001 本申请要求 2008 年 11 月 21 日提交的美国临时申请 61/116,789 的优先权。 0002 发明背景 0003 1. 技术领域 0004 本发明涉及一种口服给药的强效丙型肝炎病毒 (HCV) 抑制剂的药物组合物。 0005 2. 背景技术 0006 已知下列通式 (1) 化合物为 HCV NS3 丝氨酸蛋白酶的选。
7、择性和强效抑制剂 ： 0007 0008 化合物 (1) 为两性离子化合物， 且落入美国专利 6,323,180、 7,514,557 和 7,585,845 公开的非环状肽系列的 HCV 抑制剂的范围。化合物 (1) 具体公开为美国专利 7,585,845 中的化合物 1055， 以及美国专利 7,514,557 中的化合物 1008。可根据上述所引 用参考文献中的一般操作制备化合物(1)， 所述参考文献在此引入作为参考。 化合物(1)的 优选形式包含结晶形式， 特别是结晶钠盐形式， 其可根据本文实施例部份所述制得。 0009 还已知化合物 (1) 具有以下另一种化学结构式， 其等同于上述结。
8、构 ： 0010 说 明 书 CN 102223875 A CN 102223888 A2/12 页 5 0011 其中 B 为L0为 MeO- ； L1为 Br ； 及 R2为 0012 美国专利 6,531,139 及对应的已公开国际申请 WO 9906024 公开了一种药物组合 物， 其包含亲脂性医药活性剂、 脂质 ( 其为单甘油酯及二甘油酯的混合物 )、 溶剂及表面活 性剂。列举了许多可药用溶剂， 包括聚乙二醇， 虽然其声明优选溶剂为丙二醇。列举了许多 可药用的表面活性剂， 优选 Cremophor或维生素 E TPGS 未包括 在可药用的表面活性剂的列表中。这些所引用的参考文献指出，。
9、 文中所述的组合物 ( 其为 脂质 ) 可用于填充口服给药的胶囊， 且其还可呈用于口服、 肠胃外、 直肠或局部给药的液体 溶液形式。 0013 美国专利 6,121,313 及对应的已公开国际申请 WO 9906043 的公开内容在本质上 等同于上述美国专利 6,531,139 及对应的已公开国际申请 WO9906024， 但该医药活性剂限 于某些吡喃酮。 0014 美国专利 6,231,887 及对应的已公开国际申请 WO 9906044 公开了一种药物 组合物， 其包含作为医药活性剂的吡喃酮、 碱性胺、 溶剂及表面活性剂、 以及任选的脂质 ( 其为单甘油酯及二甘油酯的混合物 )。列举了许多。
10、可药用溶剂， 包含聚乙二醇， 虽然其 声明优选溶剂为丙二醇。列举了许多可药用的表面活性剂， 优选 Cremophor或 维生素 E TPGS 未包括在可药用的表面活性剂的列表中。指出文中所述 的组合物 ( 其为脂质 ) 可用于填充口服给药的胶囊， 且其还可呈用于口服、 肠胃外、 直肠或 局部给药的液体溶液形式。 0015 美国专利 6,555,558 及对应的已公开国际申请 WO 0236110 公开了一种药物组合 物， 其包含吡喃酮蛋白酶抑制剂 ( 特别包含但不限于替拉那伟 )、 表面活性剂、 聚乙二醇溶 剂、 脂质 ( 其为单甘油酯及二甘油酯的混合物 ) 及任选的碱性胺。该组合物基本上不含。
11、乙 醇及丙二醇。 列举了许多可药用的表面活性剂， 优选维生素E TPGS未包 括在可药用的表面活性剂的列表中。指出文中所述的组合物 ( 其为脂质 ) 特别适用于填充 既定用于口服给药的软明胶胶囊。 0016 维生素 E-TPGS(d- 生育酚聚乙二醇 1000 琥珀酸酯 ) 为维生素 E 的水溶形式， 且 被认为是一种作为非离子型表面活性剂促进亲脂性物质乳化的赋形剂， 且其改善一些药物 的生物利用度。 说 明 书 CN 102223875 A CN 102223888 A3/12 页 6 0017 例如在Lancet， 1991.338， 212-214中Sokol R.J.等人教导， 与环孢。
12、霉素共同给予 维生素 E-TPGS 改善环孢霉素的生物利用度。 0018 美国专利6193985及对应的已公开国际申请WO9531217公开了生育酚作为基本上 不溶于水的药物的溶剂和 / 或表面活性剂的用途， 特别是用于制备局部制剂。第 7 至 8 页 及 12 页中具体提到维生素 E-TPGS 作为表面活性剂的用途， 其作为脂质层用于含有高浓度 - 生育酚的制剂。公开了含有维生素 E-TPGS 的局部给药的制剂实施例 ( 例如实施例 1 至 5)， 通常包含脂质层 (- 生育酚 )、 药物及作为表面活性剂且占制剂含量 25 w/w 以下的 维生素 E-TPGS。 0019 WO 96/363。
13、16 教导了维生素 E-TPGS 可用于改善作为自乳化的预浓缩制剂的亲脂 性化合物的递送， 该制剂包含a)亲脂性药物(具体例示环孢霉素) ； b)维生素E-TPGS及c) 亲脂相。所公开的典型制剂实施例 ( 例如实施例 2 与 4) 包含 14 w/w 以下的作为表面活 性剂的维生素 E-TPGS、 脂质层及药物。未提及 HIV 蛋白酶抑制剂的制剂。 0020 最后， 美国专利 6,730,679、 对应的已公开国际申请 WO 9735587 及 Yu 等人， Pharm Res.1999Dec ； 16(12) ： 1812-7 公开了一种包含安泼那韦、 HIV 蛋白酶抑制剂、 及维生素 E。
14、-TPGS 的药物组合物。 0021 据信尚无特别适于口服给药且呈非胶囊化液体形式的任何化合物 (1) 的制剂。该 制剂将特别适用于儿科患者且还适用于吞咽固体有困难的成年人。 0022 因此， 本发明的目的在于提供化合物 (1) 的该液体制剂。 0023 发明概述 0024 本发明提供化合物 (1) 或其可药用盐的口服给药的呈液体形式的可药用的口服 制剂。 0025 基于该药物的物理化学性质， 开发的范围为配制具有与水性介质接触时形成乳 液、 微乳液或胶束溶液能力的溶液。 该制剂包含至少一种用于加强药物溶解性的溶剂， 并添 加至少一种亲水 / 亲油平衡值 (HLB) 10 的表面活性剂， 该表。
15、面活性剂使药物在模拟 GI 液中稀释时维持溶解状态。 本发明制剂可进一步包含作为共溶剂的水及的味道掩蔽(taste masking)组分， 例如甜味剂与调味剂。 可以添加抗氧化剂， 以防止药物氧化。 该种制剂的两 种组成实例 ( 呈两种不同强度规格 ) 示于表 I。 0026 表 I. 化合物 (1)NA 口服溶液制剂 (F330 及 335) 0027 0028 有时由于物理化学性质， 与表面活性剂组合的药物可能固化或其液化程度可能不 说 明 书 CN 102223875 A CN 102223888 A4/12 页 7 足以口服。本发明的一个目的在于获得一种呈非胶囊化形式 (unencap。
16、sulate form) 的适 于口服给药的溶液。优选该制剂可在室温流动， 从而使其适于呈液体形式口服给药并便于 剂量定量(dosing)。 已发现添加与表面活性剂组合的至少一种共溶剂有助于使本发明制剂 在室温呈液态可流动的液体形式， 从而获得上述优点。 0029 药物化合物以浓缩浓度存在于组合物中， 以提供给予剂量定量的灵活性， 可通过 使用者改变体积来改变给药剂量。该剂量的灵活性提供广泛的剂量范围， 即自儿童给予的 低剂量至不能吞咽固体剂型的成年人的高剂量。 0030 发明详述 0031 本发明的液体组合物包含 ： 0032 (a) 化合物 (1) 或其可药用盐 ： 0033 0034 (。
17、b) 至少一种表面活性剂 ； 及 0035 (c) 至少一种可药用溶剂 ； 0036 且其中该组合物基本上不含脂质。 0037 活性成份 ( 化合物 (1) 或其可药用盐 ) 含量占总组合物的 1 重量至 40 重量， 含量优选占总组合物的 2 重量至 10 重量， 且甚至更优选占总组合物的 2 重量至 8 重 量。可用于制剂的化合物 (1) 的优选形式包括其结晶形式， 特别是化合物 (1) 的结晶钠 盐形式。 0038 适用于本发明组合物的表面活性剂包括亲水 / 亲油平衡值 (HLB) 大于 10 的 表面活性剂。适宜的表面活性剂实例包括维生素 E TPGS、 聚乙氧基化蓖麻油 ( 例如 E。
18、L)、 聚 氧 乙 烯 氢 化 蓖 麻 油 (polyoxyl hydrogenated castor oil) ( 例 如RH)、 聚 氧 乙 烯 山 梨 糖 醇 酐 脂 肪 酸 酯 (polyoxyethylene sorbitan fatty ester)( 例如聚山梨酯 80)、 辛酰己酰聚乙二醇甘油酯 (caprylocaproyl macrogolglyceride)( 例如) 或其混合物。优选的表面活性剂为维生素 E TPGS。表面活性剂含量占总组合物的 2 重量至 50 重量， 优选占总组合物的 10 重量 说 明 书 CN 102223875 A CN 102223888 A。
19、5/12 页 8 至 30 重量。 0039 表面活性剂及药物 (DS) 的不同范围必然得到不同的水性分散液。这些组合物的 实例显示于下表 II ： 0040 表 II. 具有不同的维生素 E TPGS 与 DS 比例的化合物 (1)NA 口服溶液制剂 0041 0042 表 III. 具有不同的维生素 E TPGS 与 DS 比例且高药物含量的化合物 (1)NA 口服 溶液制剂 0043 0044 如上表II的结果所示， 在目测时， 包含维生素E TPGA(表面活性剂)与化合物(1) 说 明 书 CN 102223875 A CN 102223888 A6/12 页 9 钠盐 ( 药物 ) 。
20、比例高于或等于 2.7 的组合物在稀释于模拟胃液中时产生澄清的分散液， 包 含 1.4 至 2 的比例的组合物产生轻度浑浊或半透明的分散液， 且包含等于或低于 1 的比例 的组合物在稀释于模拟胃液中时产生具有浑浊或 “牛奶状” 外观的悬浮液。然而， 如表 III 的结果所示， 药物含量较高时， 必需提高表面活性剂与药物的比例才可产生澄清的分散液。 因此， 在 6.3的高药物含量时， 包含表面活性剂与药物比例为 1.4 至 2.9 的组合物产生轻 度浑浊或半透明的分散液， 且仅在 4.3 的更高比例时获得澄清的分散液。因此， 本发明的其 它实施方式可包含 ： 0045 (a) 其中表面活性剂与药。
21、物的重量比大于或等于 1.4 的组合物 ； 0046 (b) 其中表面活性剂与药物的重量比大于或等于 2.7 的组合物 ； 及 0047 (c) 其中表面活性剂与药物的重量比大于或等于 4.3 的组合物。 0048 上述实施方式 (a) 至 (c) 中的其它优选实施方式包含 ： 0049 (d) 其中上述实施方式 (b) 中， 这些组合物包含的药物量少于或等于 4.6， 且表 面活性剂与药物的重量比大于或等于 2.7 ； 及 0050 (e) 其中上述实施方式 (c) 中， 这些组合物包含的药物量少于或等于 6.3， 且表 面活性剂与药物的重量比大于或等于 4.3。 0051 其它优选实施方式。
22、包含上述实施方式 (a) 至 (e) 中的任一项实施方式， 其中表面 活性剂为维生素 E TPGS。 0052 在一个优选实施方式中， 本发明组合物在稀释于模拟胃液中时形成澄清、 轻度浑 浊或半透明的分散液。在另一个优选实施方式中， 本发明组合物在稀释于模拟胃液中时形 成澄清分散液。 当制剂在稀释时形成澄清、 半透明或轻度浑浊分散液时， 是指不存在或仅存 在有限量的化合物 (1) 沉淀， 且活性成份基本上保持溶解状态。优选这些系统， 因为与其中 活性成份基本上已沉淀的浑浊分散液相比， 预期在消化时这些系统通常得到活性成份的更 高生物利用度。 0053 可通过本领域中公知的方法确定最终分散液的澄。
23、清度 (clarity)。可利用本领域 中公知的激光散射方法 ( 例如动态光散射法或静态光散射法 )， 通过测量液滴及粒子的大 小， 测定澄清度。表面活性剂与药物的不同比例会产生不同的粒子 / 液滴大小及不同程度 的澄清度。乳液、 微乳液或胶束粒子的液滴大小越小， 形成的溶液越澄清。澄清的最终分散 液的平均粒度数值通常可小于 1m， 而轻度浑浊或浑浊分散液的粒度值将大于 1m。具有 不同澄清度及液滴或粒子大小的本发明制剂的组成实例示于实施例 7。 0054 因此， 在本发明的另一个实施方式中， 当在模拟胃液中稀释时， 组合物的平均粒度 小于 1m。 0055 适用于本发明范围的可药用溶剂为丙二。
24、醇、 聚丙二醇、 聚乙二醇 ( 例如低分子量 聚乙二醇， 包含但不限于 PEG300、 400、 600 等 )、 甘油、 乙醇、 三醋酸甘油酯 (triacetin)、 异山梨醇二甲醚 (dimethyl isosorbide)、 三缩四乙二醇 (glycofurol)、 碳酸丙烯酯 (propylene carbonate)、 水、 N， N- 二甲基乙酰胺或其混合物。在一个实施方式中， 至少一 种溶剂为低分子量聚乙二醇， 例如聚乙二醇 300、 聚乙二醇 400、 聚乙二醇 600 或其混合物。 优选的溶剂为水、 聚乙二醇(其平均分子量大于300且小于600)、 和丙二醇的混合物。 更优。
25、 选的溶剂为水、 丙二醇及聚乙二醇 400 的混合物。在另一个优选实施方式中， 溶剂为水及聚 乙二醇 400 的混合物。溶剂 ( 或溶剂混合物 ) 占总组合物的 10 重量至 90 重量， 优选 说 明 书 CN 102223875 A CN 102223888 A7/12 页 10 的含量占总组合物的 60 重量至 90 重量。 0056 在一个优选实施方式中， 存在于组合物中的水共溶剂的含量占总组合物的 0 至 50 重量， 更优选占总组合物的 0 至 30 重量， 尤其优选占总组合物的 5 至 20 重量。 0057 本发明组合物优选基本上不含丙二醇。在本文中，“基本上不含” 是指组合物。
26、中的 丙二醇的含量小于或等于 8 重量， 更优选小于或等于 2 重量。在一个优选实施方式中， 本发明组合物不含任何丙二醇。 0058 本发明组合物还优选基本上不含胺。在本文中，“基本上不含” 是指组合物中的 胺的含量小于或等于 2 重量， 更优选小于或等于 1 重量， 尤其优选小于或等于 0.5 重 量。在一个优选实施方式中， 本发明组合物不含任何胺。 0059 根据本发明的组合物在组合物中基本上不含脂质 (lipid)， 因为这些化合物可能 对味道有显著影响。 因此通过避免添加或显著减少这些物质， 可获得适宜的味道， 特别适合 儿科使用。在本文中，“基本上不含” 是指组合物中的脂质的含量小于。
27、或等于 5 重量， 更优 选小于或等于 2 重量。在一个优选实施方式中， 本发明组合物不含任何脂质。 0060 根据本发明的组合物任选包含其它赋形剂， 例如抗氧化剂(例如-生育酚、 没食 子酸丙酯、 棕榈酸抗坏血酸酯 (ascorbic palmitate)、 BHT、 BHA 或其混合物 ) 和 / 或甜味 剂 ( 例如三氯蔗糖 (sucralose)、 乙酰磺胺酸钾 (accesulfame potassium)、 糖精钠或其混 合物 ) 及调味剂 ( 例如奶油太妃糖 (butter toffee)、 奶油薄荷 (butter mint)、 泡泡糖胶 (bubble gum)、 葡萄、 樱。
28、桃、 草莓或其混合物 )。因此， 优选包含例如甜化或调节制剂味道的 赋形剂。制药领域中的一般技术人员了解怎样选择可接受的甜味剂或调味剂。 0061 在一个优选实施方式中， 本发明的药物组合物包含 ： 0062 (a)1 重量至 40 重量的化合物 (1) 或其可药用的盐 ； 0063 (b)2 重量至 50 重量的表面活性剂 ； 及 0064 (c)10 重量至 90 重量的溶剂或溶剂混合物 ； 且 0065 其中组合物基本上不含脂质， 或更优选地不含任何脂质。 0066 在另一个优选实施方式中， 本发明的药物组合物包含 ： 0067 (a)2 重量至 10 重量的化合物 (1) 或其可药用的。
29、盐 ； 0068 (b)10 重量至 30 重量的表面活性剂 ； 及 0069 (c)60 重量至 90 重量的溶剂或溶剂混合物 ； 且 0070 其中组合物基本上不含脂质， 或更优选地不含任何脂质。 0071 在另一个优选实施方式中， 本发明的药物组合物包含 ： 0072 (a)2 重量至 10 重量的化合物 (1) 或其可药用的盐 ； 0073 (b)10 重量至 30 重量的维生素 E TPGS ； 及 0074 (c)60 重量至 90 重量的水、 丙二醇及聚乙二醇 400 的混合物 ； 且 0075 其中组合物基本上不含脂质， 或更优选地不含任何脂质。 0076 在另一个优选实施方式。
30、中， 本发明的药物组合物包含 ： 0077 (a)2 重量至 10 重量的化合物 (1) 或其可药用的盐 ； 0078 (b)10 重量至 30 重量的维生素 E TPGS ； 及 0079 (c)60 重量至 90 重量的水及聚乙二醇 400 的混合物 ； 且 0080 其中组合物基本上不含脂质， 或更优选地不含任何脂质。 说 明 书 CN 102223875 A CN 102223888 A8/12 页 11 0081 其它实施方式包含上述四项实施方式中的任一个， 其中组合物 ： (1) 基本上不含 丙二醇或不含任何丙二醇， 和 / 或 (2) 基本上不含胺或不含任何胺。 0082 制备本。
31、发明的方法实例如下 ： 在 40至 50的温度混合溶剂， 添加表面活性剂并 混合。然后添加药物并混合， 直至充分溶解。添加甜味剂的水溶液并混合。降低温度至 35 至 37， 添加调味剂并混合。 0083 当与水性介质混合时， 根据本发明的自分散 (self-dispersing) 制剂产生胶束溶 液。在服用前， 该制剂可与水性介质 ( 例如水、 果汁等 ) 混合。制剂可呈液体形式服用， 以 使其与胃液混合， 并在原处形成胶束溶液。 在某些情况下， 当制剂与胃液混合时， 化合物(1) 可自溶液中析出， 导致形成外观浑浊或 “牛奶状” 的悬浮液。 0084 根据本发明的组合物适用于治疗丙型肝炎病毒。
32、 (HCV) 感染， 且可根据阐述于美国 专利 7,585,845 中的一般方案给予。熟练的医师可结合考虑待治疗的具体患者的年龄、 体 型、 一般健康状况、 病症的严重程度及其它特征， 根据合理的医学判断， 遵循在所述专利公 开中找到的一般剂量指导， 为任一特定患者选择适宜的剂量。 0085 实施例 1 至 5 描述化合物 (1) 的多种结晶型的制备。 0086 实施例 1- 化合物 (1)A 型结晶型的制备 0087 添加无定形化合物 (1)( 批次 7， 13.80g) 至 1000ml 三颈烧瓶中。添加无水乙醇 (248.9g) 至该烧瓶中。伴随搅拌， 以 60 / 小时加热该烧瓶的内容。
33、物至约 74。( 固体在 74不溶解 )。然后伴随搅拌且保持温度处于 74， 于 4 小时内以依线性方式连续添加水 (257.4g) 至所得浆液中。完成添加水后， 以 8 / 小时将温度以线性方式连续降至环境温 度， 且然后伴随搅拌在环境温度放置6小时。 通过过滤， 收集所得固体， 并以50ml的1/1(w/ w)EtOH/ 水洗涤。通过抽吸 N2经过滤饼 30 分钟， 将湿固体在漏斗上干燥。( 该样本的 XRPD 分析说明其图谱与 EtOH 溶剂合物类似 )。然后在真空 (P 25， 以 Hg 表示 ) 及 65-70及 氮气气流中， 干燥固体 1.5 小时。通过 XRPD， 确定所得固体 。
34、(12.6g， 95.5校正后的产率 ) 为 A 型化合物 (1)。 0088 实施例 2- 化合物 (1) 的钠盐的制备 - 方法 1 0089 添加 2.1g 无定形化合物 (1) 的钠盐与 8.9g 丙酮至小玻璃瓶中， 并在环境温度搅 拌 3 小时。将浆液从母液中滤出， 且将所得固体在氮气气流中干燥 20 分钟。获得 1.51g 的 化合物 (1) 的结晶钠盐。 0090 实施例 3- 化合物 (1) 的钠盐的制备 - 方法 2 0091 在 250ml 反应器中添加 15.6g A 型化合物 (1) 与 175ml 丙酮及 3.6ml 水， 并加热 至 53， 溶解固体。添加 900l。
35、 的 10.0N NaOH 至反应器中， 并在该溶液中接种 A 型晶种。 在 53搅拌已接晶种的溶液 10 分钟。添加第二份 900l 的 10.0N NaOH， 并在 53搅拌该 系统 30 分钟， 经过该步骤后形成浆液。以 15 / 小时的冷却速率将浆液冷却至 19， 并在 19放置过夜。过滤最终所得浆液， 并用 15ml 丙酮洗涤湿固体。在 52及真空下， 以氮气 气流干燥固体 1 小时， 且然后将固体暴露于实验室空气中一小时。获得 12.1g 化合物 (1) 结晶钠盐固体。 0092 实施例 4- 化合物 (1) 的钠盐的制备 - 方法 3 0093 在反应器中添加 25.4Kg 无定。
36、形化合物 (1)、 228L THF 及 11.1Kg 10 重量 NaOH( 水溶液 )。在 25混合这些组分， 溶解所有固体。过滤所得溶液， 并用 23L THF 洗涤 说 明 书 CN 102223875 A CN 102223888 A9/12 页 12 反应器与滤器。采用常压蒸馏， 在 65除去 180L 溶剂。添加 195L MIBK， 并通过真空蒸馏， 在约 44除去 166L 溶剂。再次添加 161L MIBK 与 0.41Kg 水至反应器中， 且加热该内容物 至 70。在 70， 添加 255g 化合物 (1) 钠盐的晶种， 并经 1.5 小时添加 1.42L 水。添加水 后。
37、， 将浆液置于 70 45 分钟， 且经 1 小时将其冷却至 45。过滤所得浆液， 并用 64L 含约 0.8 重量水的 MIBK 洗涤。将湿滤饼在 55干燥， 得到约 25Kg 的化合物 (1) 的结晶钠盐。 0094 实施例 5- 化合物 (1) 的钠盐的制备 - 方法 4 0095 在反应器中添加2.00g无定形化合物(1)、 9.96g THF及0.11g水， 并在环境温度搅 拌， 直至固体溶解。伴随搅拌该溶液， 逐滴添加 0.820ml 的 21 重量 NaOEt 的乙醇溶液， 得 到 A 溶液。在第二反应器中添加 15.9g 的 n-BuAc 与 160l 水， 并加热至 65 (。
38、B 溶液 )。 添加 2.56g A 溶液至 65的 B 溶液， 且在所得混合物中接种 40mg 化合物 (1) 钠盐的晶种。 在 65， 静置接种晶种的混合物 45 分钟。分四次添加 2.56g 的 B 溶液至 A 溶液中， 且每次 然后静置 45 分钟。在最后一次添加并静置后， 经 1 小时将浆液冷却至 50并过滤。以 6ml 含 0.5 重量水的 n-BuAc 洗涤湿滤饼。在真空与 50， 利用氮气冲洗， 干燥所得固体。获 得化合物 (1) 结晶钠盐固体。 0096 下列实施例提供本发明的其它药物制剂的实施例。 0097 实施例 6 ： 化合物 (1) 钠盐的药物组合物。 0098 混合。
39、下列表 IV、 V、 VI、 VII、 VIII 及 IX 中的成份， 形成液体制剂。 0099 表 IV ： 包含不同药物量的化合物 (1) 钠盐口服溶液的组合物 0100 0101 表 V ： 包含不同维生素 E TPGS 与 DS 比例的化合物 (1) 钠盐口服溶液的组合物 0102 说 明 书 CN 102223875 A CN 102223888 A10/12 页 13 0103 表 VI ： 包含不同溶剂组合的化合物 (1) 钠盐口服溶液的组合物 0104 0105 表 VII ： 包含低浓度水的化合物 (1) 钠盐口服溶液的组合物 说 明 书 CN 102223875 A CN 。
40、102223888 A11/12 页 14 0106 0107 表 VIII ： 包含不同表面活性剂的化合物 (1) 钠盐口服溶液的组合物 0108 0109 表 IX ： 包含胺的化合物 (1) 钠盐口服溶液的组成 0110 0111 实施例 7 ： 化合物 (1) 钠盐的药物组合物 说 明 书 CN 102223875 A CN 102223888 A12/12 页 15 0112 混合下列表 X 中的成份， 形成液体制剂。 0113 将 10mL 这些组合物样本分散， 并与 250mL 胃液 (pH 1.2) 一起搅拌 1 小时。 通过静态光散射法或动态光散射法 ( 也称为光子相关光谱法 (photon correlation spectroscopy) 或 PCS) 测量所得分散液样本。目测结果及粒度结果示于表 X 中。 0114 表 X ： 包含不同维生素 E TPGS 与 DS 比的化合物 (1) 钠盐口服溶液的组合物 0115 说 明 书 CN 102223875 A 。