技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有布洛芬的药物组合物及其制剂；含有布洛芬的制剂用于儿童
背景技术
非甾体抗炎药(NSAIDs)具有较好的消炎解热镇痛作用，被广泛地用于治疗关节炎(特别是RA、OA)和各种炎症引起的疼痛。布洛芬自1969年在英国问世，1974年被FDA批准上市后，1984年成为成年人用非处方药。1989年FDA批准布洛芬用于儿童退热，并于上世纪90年代中期成为非处方儿童退热药。已经逐渐成为全球镇痛领域应用最广泛的药物之一。布洛芬(Ibuprofen)在众多非甾体类抗炎药(NSAIDs)中，以其抗炎、解热和镇痛效果确切、不良反应小等优点被广泛应用，成为全球最畅销的非处方药物之一，到20世纪90年代初，世界市场布洛芬制剂的销售额已突破10亿美元大关，是最早突破10亿美元的解热镇痛药产品。并在20世纪80年代被列入我国《国家基本药物目录》，收载于《中国药典》1985版。为我国疼痛和发热患者解决了疾病带来的痛苦。
2009年06月11日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准非甾体类抗炎药(NSAIDs)布洛芬的首个注射剂Caldolor，用于疼痛的缓解及发烧的治疗。对于某些住院病人，因为气管插管、呕吐、各种原因所致无法吞咽、吸收障碍而无法口服药物或口服药物后疗效很差时。开发非口服途径的布洛芬有着其实际的临床意义，可以造福于更多各种类型的患者。
Caldolor的说明书中公布的精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.92︰1，氢氧化钠调节溶液pH约为7.4。经过前期实验考察发现，当精氨酸与布洛芬的摩尔比降至1︰1以下时，布洛芬注射剂灭菌和随后的放置过程中有布洛芬结晶析出。只有加入氢氧化钠调节pH值至7.4以上，溶解度问题才能解决；但同时带来了布洛芬注射液的稳定性问题，灭菌后的布洛芬注射液不符合《美国药典》关于布洛芬的含量、有关物质等质量要求。而且，按照美国产品说明书配制的布洛芬注射液，与输液按临床使用浓度配伍后，配伍液会有轻微白色乳光，出现不溶性微粒。而当摩尔比增加至1︰1时，配伍液澄明无色。常用两种输液0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液，经测定，pH值分别为5.50和4.40，均偏酸性，布洛芬注射液与输液配伍后，精氨酸具有一定缓冲能力，在一定pH范围内能够保证布洛芬的溶解。但其缓冲能力有限，溶液pH超过一定范围后将导致布洛芬析出。
CN102008461公开了一种注射用布洛芬药物组合物，通过加入磷酸二氢钾和氢氧化钠解决上述问题，CN102335114公开了一种稳定的布洛芬精氨酸注射剂及其制备方法，通过加入葡甲胺解决上述问题，而本发明人在研究中发现在pH7.8～8.5范围内，在布洛芬和精氨酸混合溶液中加入赖氨酸制成注射剂，该注射剂用0.9％氯化钠注射液和5％葡萄糖注射液稀释时不会出现白色乳光或浑浊现象。
发明内容
本发明提供了一种含有布洛芬的组合物，该组合物包含布洛芬、精氨酸和赖氨酸。
本发明提供了有上述含有布洛芬的组合物制成的注射液。
本发明还提供了制备上述含有布洛芬的组合物制成的制剂的方法。
本发明通过下述技术方案实现的。
一种含有布洛芬的药物组合物，其特征在于包含布洛芬、精氨酸和赖氨酸。
所述的精氨酸与布洛芬的摩尔比为0.1-1.6:1。
所述的精氨酸与布洛芬的摩尔比优选0.9-1:1。
所述的赖氨酸与布洛芬的摩尔比为0.01-0.1:1。
所述的赖氨酸与布洛芬的摩尔比优选0.03-0.07:1。
所述组合物，还包含抗氧化剂。
所述抗氧化剂选自硫代硫酸钠、抗坏血酸及其衍生物、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠中的一种或几种。
所述组合物的水溶液的pH是7.8～8.5。
一种含有布洛芬的药物组合物制备成注射液。
一种制备含有布洛芬的药物组合物的药物制剂的方法，包括以下步骤：
1)称取精氨酸，加入适量注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.8～8.5，加入注射用水至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
一种制备含有布洛芬的药物组合物的药物制剂的方法，包括以下步骤：
1)称取精氨酸，加入适量注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸、抗氧化剂加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.8～8.5，加入注射用水至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
含有布洛芬的药物组合物在制备治疗儿童消炎解热镇痛药物中的应用。
本发明的药物组合物还可含有药物学上常用的各种添加剂，只要该添加剂不阻碍布洛芬的功能。代表性的添加剂包括，但不限于：螯合剂、pH调节剂等。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
1、本发明提供一种新的含有布洛芬的组合物；
2、本发明所述的药物组合物适合于大生产；
3、本发明所述的药物组合物的稳定性好，用生理盐水或5％葡萄糖注射液稀释后无乳光或浑浊现象出现。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
制备实施例
实施例1
1)称取精氨酸27.0g(155.2mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸0.14g(0.97mmol)加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)用氢氧化钠调节pH至7.8，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
实施例2
1)称取精氨酸25.4g(145.5mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸0.28g(1.94mmol)、硫代硫酸钠0.8g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)用氢氧化钠调节pH至8.5，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液；
实施例3
1)称取精氨酸23.7g(135.8mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸0.42g(2.91mmol)、抗坏血酸0.6g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.93，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
实施例4
1)称取精氨酸16.9g(97mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸0.57g(3.88mmol)、亚硫酸钠1.0g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至8.4，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
实施例5
1)称取精氨酸15.2g(87.3mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸0.07g(0.49mmol)、焦亚硫酸钠0.5g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至8.4，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
实施例6
1)称取精氨酸14.4g(82.5mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸0.85g(5.82mmol)、亚硫酸钠0.3g、焦亚硫酸钠0.2g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至8.3，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
实施例7
1)称取精氨酸8.5g(48.5mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸0.99g(6.8mmol)、硫代硫酸钠1.3g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至8.2，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
实施例8
1)称取精氨酸5.1g(29.1mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸1.13g(7.8mmol)、亚硫酸钠0.8g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至8.1，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
实施例9
1)称取精氨酸3.4g(19.4mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸1.27g(8.7mmol)、抗坏血酸0.9g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.8，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
实施例10
1)称取精氨酸1.7g(9.7mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸1.42g(9.7mmol)、异抗坏血酸钠0.7g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.9，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
实施例10
1)称取精氨酸1.7g(9.7mmol)，加入适量160ml注射用水，使其完全溶解，得精氨酸水溶液；；
2)将布洛芬20g(97mmol)溶于步骤1)所得的精氨酸水溶液中，使其完全溶解；
3)将赖氨酸1.42g(9.7mmol)、异抗坏血酸钠0.7g加入步骤2)所得的溶液中，使其完全溶解；
4)调节pH至7.9，加入注射用水40ml至配置量；
5)加入适量活性炭，搅拌除去热原，过滤脱碳，得滤液；
6)将步骤5)所得溶液除菌过滤，得滤液，灌装，得布洛芬注射液。
上述含有布洛芬的药物组合物在制备治疗儿童消炎解热镇痛药物中的应用。
对比例1
根据CN102335114实施例1中处方4制备布洛芬精氨酸注射剂。
试验例1稳定性试验
有关物质取本品适量，用流动相稀释制成每1ml中约含2mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(通则0512)试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸-乙腈-水(0.5：340：600)，用水稀释至1000ml为流动相A，乙腈为流动相B；检测波长为214nm；流速为每分钟2ml；按下表进行梯度洗脱，适当调节使布洛芬出峰时间约为21min。取布洛芬对照品、2-(4-丁基苯基)丙酸对照品和4-异丁基苯乙酮对照品各适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml中各约含2mg、5μg和5μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图。
2-(4-丁基苯基)丙酸
4-异丁基苯乙酮
【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸-水-甲醇(3:247:750)(用水稀释至1000ml)为流动相；检测波长为264nm；流速1.5ml/min。理论板数按布洛芬峰计算不低于2000。
测定法精密量取本品适量，置50ml量瓶中，用流动相稀释制成每1ml中含布洛芬2mg的溶液，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取布洛芬对照品，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。
实施例3，实施例5与对比例1分别在低硼硅玻璃安瓿/纸盒保存条件下进行加速试验。
表1实施例3加速试验数据表
考察条件：温度40℃、相对湿度75％
表2实施例5加速试验数据表
考察条件：温度40℃、相对湿度75％
表3对比例加速试验数据表
考察条件：温度40℃、相对湿度75％
由上可知，经加速试验本发明产品稳定性优于对比例1所得产品。
试验例2样品稀释后的澄清度试验
取实施例3、实施例5、对比例1、市售CaldolorTM的样品各4ml，分别用100ml生理盐水、100ml5％葡萄糖注射液稀释后，放置8小时后观察溶液澄清度，结果见表4。
表4样品稀释后静置4小时后的澄清度
结论：本发明样品用100ml生理盐水、100ml 5％葡萄糖注射液稀释后，溶液澄清，放置4小时，溶液仍澄清；对比例1用100ml生理盐水、100ml 5％葡萄糖注射液稀释后溶液澄清，放置4小时，溶液出现浑浊；CaldolorTM用100ml生理盐水、100ml 5％葡萄糖注射液稀释后，溶液浑浊，经试验证明其至少需要250ml生理盐水稀释后才能澄清，而250ml 5％葡萄糖注射液稀释后稀释后溶液仍不能澄清。由于临床使用需要控制输液速度，故本发明相对于对比例1和CaldolorTM具有明显的优势，更加安全方便。