相关申请
本申请要求美国临时申请号61/320,208（其于2010年4月1日由 Mehdi Paborji提交，并且名称为“改善睡眠质量的方法”）的优先权，其全 部内容通过引用的方式纳入本文。
技术领域
本发明为使用药物组合物来改善抗毒蕈碱治疗的患者睡眠质量的方 法的领域。
背景技术
患膀胱过动症（OAB）的患者也抱怨睡眠质量不好。这可能归因于夜 尿，或夜间尿频扰乱睡眠（一晚超过两次）。也有可能是一些生化基础使 这些患者的睡眠缺乏质量。例如，一些研究表明：奥昔布宁、托特罗定和 曲司对健康志愿者的睡眠有不利影响。
几类药物已被用于治疗和解决OAB。几种试剂对照临床试验的最新证 据基础系统审查，得出的结论是：这些疗法显著改善了较低尿路功能的几 个指标，包括排尿频率、夜尿和尿失禁的次数。这些试剂的主要限制是， 它们不纠正睡眠质量差的症状。
因此，现有技术需要提供足够有效地用于治疗OAB症状（包括睡眠 质量差）的药物，以提高患者的依从性、舒适性和有效性。
发明概述
本发明公开改善患膀胱过动症患者睡眠质量的方法，该方法包括：（a） 识别需要的患者，和（b）给所述患者施用治疗有效量的第一化合物、其 游离碱或其药学上可接受的盐或其前药，和治疗有效量的第二化合物、其 游离碱或其药学上可接受的盐或其前药，其中所述第一化合物为抗毒蕈碱 或抗胆碱能剂，而所述第二化合物为毒蕈碱激动剂，从而改善患者的睡眠 质量。
本发明还公开改善患夜尿症患者睡眠质量的方法，该方法包括：（a） 识别需要的患者，和（b）给所述患者施用治疗有效量的第一化合物、其 游离碱或其药学上可接受的盐或其前药，和治疗有效量的第二化合物、其 游离碱或其药学上可接受的盐或其前药，其中所述第一化合物为抗毒蕈碱 或抗胆碱能剂，而所述第二化合物为毒蕈碱激动剂，从而改善患者的睡眠 质量。
本文还进一步公开通过施用第一化合物来改善正在治疗膀胱过动症 的患者的睡眠质量的方法，该方法包括：（a）识别需要的患者，和（b）给 所述患者施用治疗有效量的第二化合物，同时继续施用治疗有效量的第一 化合物，其中所述第一化合物为抗毒蕈碱剂或抗胆碱能剂，其中所述第二 化合物为毒蕈碱激动剂，并且由此改善患者的睡眠质量。
此外，本文公开通过施用第一化合物来改善患夜尿症以及正在治疗膀 胱过动症的患者的睡眠质量的方法，该方法包括：（a）识别需要的患者， 和（b）给患者施用治疗有效量的第一化合物、其游离碱或其药学上可接 受的盐或其前药，和治疗有效量的第二化合物、其游离碱或其药学上可接 受的盐或其前药，其中所述第一化合物为抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，而所述 第二化合物为毒蕈碱激动剂，从而改善患者的睡眠质量。
发明详述
施用毒蕈碱或胆碱能拮抗剂的主要限制之一是导致睡眠质量差。患膀 胱过动症（OAB）的患者比其他抗毒蕈碱或抗胆碱能治疗的患者遭受的副 作用更大，因为由于反复夜间膀胱缓解，OAB患者的睡眠模式被进一步细 分。因此，接受抗毒蕈碱或抗胆碱能治疗的所有患者（特别是OAB患者） 的生活质量，被显著程度地受到阻碍，因此多数患者在约2-6个月后停止 用药。
因此，在第一方面中，本文中公开的治疗患者的方法，包括给需要的 患者施用治疗有效量的第一化合物和治疗有效量的第二化合物，其中，所 述第一化合物为抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，并且所述第二化合物为毒蕈碱激 动剂，并由此改善睡眠质量。
在本公开的上下文中，“毒蕈碱激动剂”为这类化合物，所述化合物 调节（即，使激动（agonize）），无论是直接或间接的所述毒蕈碱受体的活 性。当所述毒蕈碱激动剂本身与所述毒蕈碱受体结合，并调节其活性时， 毒蕈碱激动剂直接作用于毒蕈碱受体。当所述毒蕈碱激动剂刺激产生内源 性的毒蕈碱激动剂时，毒蕈碱激动剂间接作用于毒蕈碱受体，这反过来又 使所述毒蕈碱受体激动（agonize）。内源性的毒蕈碱激动剂为所述毒蕈碱 受体的天然结合配偶体，并由受试者本身产生。内源性毒蕈碱激动剂的一 个实施例是乙酰胆碱。
在另一方面中，本文公开了改善患夜尿症患者睡眠质量的方法，该方 法包括：（a）识别需要的患者，和（b）给所述患者服用治疗有效量的第一 化合物、其游离碱或其药学上可接受的盐或其前药，以及治疗有效量的第 二化合物、其游离碱或其药学上可接受的盐或其前药，其中所述第一化合 物为抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，所述第二化合物为毒蕈碱激动剂，从而改善 患者的睡眠质量。
在又一方面中，本文公开了通过施用第一化合物来改善正在接受治疗 膀胱过动症的患者睡眠质量的方法，该方法包括：（a）识别需要的患者， 和（b）给予所述患者施用治疗有效量的第二化合物，同时继续施用治疗 有效量的第一化合物，其中所述第一化合物为抗毒蕈碱剂或抗胆碱能剂， 其中所述第二化合物为毒蕈碱激动剂，并且由此改善患者睡眠的质量。
在又另一方面中，此处公开了通过施用第一化合物，来改善患夜尿症 以及正在治疗膀胱过动症的患者的睡眠质量的方法，该方法包括：（a）识 别需要的患者，和（b）给所述患者服用治疗有效量的第一化合物、其游 离碱或其药学上可接受的盐或其前药，和治疗有效量的第二化合物，其游 离碱或其药学上可接受的盐或其前药，其中所述第一化合物为抗毒蕈碱或 抗胆碱能剂，并且所述第二化合物为毒蕈碱激动剂，从而改善患者的睡眠 质量。
本文描述方法的所述第一化合物为有效治疗膀胱过动症的化合物。在 一些实施方案中，所述第一化合物为一种或多种毒蕈碱受体亚型的拮抗 剂。在进一步的实施方案中，所述第一化合物选自：奥昔布宁、托特罗定、 索非那新、达非那新、曲司、弗斯特罗定、丙哌维林、咪达那新、和双环 胺，它们的代谢物，或其药学上可接受的盐或前药。在一些实施方案中， 奥昔布宁为S-奥昔布宁，而在其它实施方案中，奥昔布宁为R-奥昔布宁， 并且在其它实施例中，奥昔布宁为所述S和所述R异构体的混合物，例如 外消旋混合物。在一些实施方案中，奥昔布宁的代谢物为N-去乙基奥昔布 宁。在一些实施方案中，所述托特罗定的代谢物为N-脱烷基化托特罗定。 在其它实施方案中，所述托特罗定的代谢产物为5-羟甲基托特罗定。现在 已知或后来开发的治疗OAB的其它化合物是在本公开的范围之内。
在一些实施方案中，所述化合物是公式I的化合物
或其药学上可接受的盐或前药，其中：
R1-R9各自独立地选自：氢、烷基、硝基、氨基、氰基、羟基、烷氧 基、羧酸酯和酰胺；而m和n各自独立地选自：1、2、3、4、和5。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、烷基、羟基，和 烷氧基。在某些实施方案中，每个R1和R2为氢。
在一些实施方案中，R3选自：氢、烷基、羟基，和烷氧基。在某些实 施例中，R3为羟基。
在一些实施方案中，R4和R5各自独立地选自：氢、烷基、羟基，和 烷氧基。在某些实施例中，R4和R5各自独立地为烷基。在进一步的实施 方案中，R4和R5各自独立地选自：甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基 和叔丁基。在其它实施方案中，R4和R5各自独立地为乙基。
在一些实施方案中，R6-R9各自独立地选自：氢、烷基、羟基，和烷 氧基。在某些实施方案中，R6-R9各自独立地为氢。
在一些实施方案中，所述第一化合物为奥昔布宁、其游离碱或其药学 上可接受的盐或其前药。奥昔布宁为Ditropan和等药物中发现的活性成分。在一些实施方案中，奥昔布宁作为 游离碱或奥昔布宁盐酸存在。奥昔布宁为抗胆碱能药物，从而抑制膀胱平 滑肌的不自主收缩。奥昔布宁也被认为具有毒蕈碱受体的活性，从而进一 步增强了它的OAB的功效。然而，所述同样的特点使奥昔布宁成为治疗 引发患者睡眠质量差的膀胱过动症的成功候选者。
在一些实施方案中，所述第一化合物为托特罗定、其游离碱或其药学 上可接受的盐或其前药。托特罗定，其化学名称为(R)-2-[3-[双(1-甲基乙基 -氨基]-1-苯丙基]-4-甲基苯酚[R-(R*，R*)]-2,3-二羟基丁二酸，为毒蕈碱受 体拮抗剂，并且是在药物如（酒石酸托特罗定）和Detrol中 发现的活性成分。在另一个实施方案中，所述第一化合物为托特罗定的5- 羟甲基衍生物。
所述术语“药学上可接受的盐”是指化合物制剂，其不会对所施用的 生物体造成显著刺激并且不废除所述化合物的生物活性和性能。制药的盐 可以通过用本发明的化合物与无机酸反应获得，如盐酸、氢溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸反 应酸等。药用盐也可以通过用本发明的化合物与碱反应形成盐获得，如铵 盐、碱金属盐（如钠或钾盐）、碱土金属盐（如钙或镁盐）、有机碱（如二 环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三（羟甲基）甲胺）及其与氨基酸（如精氨 酸、赖氨酸），等的盐。
在整个本公开中，当特定的化合物被命名，其理解的名称是指化合物 的游离碱或游离酸、和其所述药学上可接受的盐。因此，例如，术语“托 特罗定”的范围涵盖托特罗定的游离碱，即，(R)-2-[3-[双(1-甲基乙基-氨 基]-1-苯丙基]-4-甲基苯酚〔R-(R*，R*)]-2,3-二羟基丁二酸，及其各种药学 上可接受的盐，例如，酒石酸托特罗定。
“前药”是指在体内被转换成所述母体药物的试剂。前药通常是有用 的，因为在某些情况下，它们可能会比母体药物更容易施用。例如，它们 可以通过口服施用被生物利用，而母体药物不能。在药物组合物中，前药 也可比母体药物具有改进的溶解度，或可表现出增加的适口性或易于配 制。例如，但不限于，前药为本发明的化合物，其作为酯（“前药”）施用 以促进穿过细胞膜的传递，其中水的溶解度不利于流动，但随后代谢水解 成为羧酸，所述活性实体一旦进入细胞内，则水溶解度是有利的。另一个 前药的实施例，可能为连接了酸性基团的短肽（聚氨基酸），其中所述肽 的代谢提供所述活性部分。
在一些实施方案中，所述第二化合物为毒蕈碱激动剂。在某些实施方 案中，所述第二化合物选自：毛果芸香碱、西维美林、茴香脑三硫、乙乳 胆胺萘二磺酸盐、育亨宾，或其药学上可接受的盐或其前药。在进一步的 实施例中，所述第二化合物为毛果芸香碱、或其药学上可接受的盐或其前 药。在其它实施方案中，所述第二化合物为西维美林，或其药学上可接受 的盐或它其前药。
在一些实施方案中，所述第二化合物是为公式II的化合物
或其药学上可接受的盐或前药，其中
R1-R9各自独立地选自：氢、烷基、硝基、氨基、氰基、羟基、烷氧基、 羧酸盐、和酰胺。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地选自：氢、烷基、羟基，和 烷氧基。在某些实施方案中，R1和R2各自独立地为烷基。在进一步的实 施方案中，R1和R2各自独立地选自：甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁 基，和叔丁基。在其它实施方案中，R1和R2各自独立地为甲基。
在一些实施方案中，R3-R9各自独立地选自：氢、烷基、羟基，和烷 氧基。在某些实施例中，R3-R9各自独立地为氢。
在整个本公开中，当提到特定化合物的名称时，例如：奥昔布宁、托 特罗定、毛果芸香碱或其西维美林，其被理解的为，本公开的范围包括药 学上可接受的盐、酯、酰胺或所述命名化合物的药物前体。此外，如果所 述已命名的化合物含有手性中心，所述本公开的范围还包括，包含两个对 映异构体的外消旋混合物，以及单独的基本上不含其它对映体的对映异构 体。因此，例如，本发明设想了基本上不含R对映体、含有S对映异构体 的组合物，或基本上不含S对映体、含有R对映异构体的组合物。“基本 上不含”是指所述组合物包含小于10％，或小于8％，或小于5％，或小于 3％，或小于1％的微量对映体。如果所述命名的化合物包括一个以上的手 性中心，本公开的所述范围还包括含有的各种非对映异构体的混合物的组 合物，以及基本上不含其它非对映异构体的包含每个非对映异构体的组合 物。因此，例如，市售的盐酸奥昔布宁为外消旋混合物，包括两个独立的 对映异构体。声明整个本公开的“奥昔布宁”包括所述奥昔布宁外消旋混合 物，含有（+）对映体（基本上不含（-）对映体）的所述组合物，以及含 有（-）对映体（基本上不含（+）对映体）的所述组合物。此外，例如， 市售的毛果芸香碱为天然存在的生物碱，包括两个立构体。本发明的所述 范围包括所有四个非对映异构体的药物组合物，包括R，R和S，S异构体 的外消旋混合物的药物组合物，包括R，S和S，R异构体的外消旋混合物 的药物组合物，包括所述R,R对映异构体、基本上不含其它非对映异构体 的药物组合物，包括所述S,S对映异构体、基本上不含其它非对映异构体 的药物组合物，包括所述R,S对映异构体、基本上不含其它非对映异构体 的药物组合物，以及包括所述S,R对映异构体、基本上不含其它非对映异 构体的药物组合物中。
在某些实施方案中，本发明涉及治疗患者的方法，包括给需要治疗的 患者施用治疗有效量的组合物，所述组合物选自：奥昔布宁和毛果芸香碱， 奥昔布宁和西维美林，奥昔布宁和茴香脑三硫，奥昔布宁和乙乳胆胺萘二 磺酸盐，奥昔布宁和育亨宾，托特罗定和毛果芸香碱，托特罗定和西维美 林，托特罗定和茴香脑三硫，托特罗定和乙乳胆胺萘二磺酸盐，托特罗定 和育亨宾，索非那新和毛果芸香碱，索非那新和西维美林，索非那新和茴 香脑三硫，索非那新和乙乳胆胺萘二磺酸盐，索非那新和育亨宾，达非那 新和毛果芸香碱，达非那新和西维美林，达非那新和茴香脑三硫，达非那 新和乙乳胆胺萘二磺酸盐，达非那新和育亨宾，曲司和毛果芸香碱，曲司 和西维美林，曲司和茴香脑三硫，曲司和乙乳胆胺萘二磺酸盐，曲司和育 亨宾，弗斯特罗定和毛果芸香碱，弗斯特罗定和西维美林，弗斯特罗定和 茴香脑三硫，弗斯特罗定和乙乳胆胺萘二磺酸盐，弗斯特罗定和育亨宾， 丙哌维林和毛果芸香碱，丙哌维林和西维美林，丙哌维林和茴香脑三硫， 丙哌维林和乙乳胆胺萘二磺酸盐，丙哌维林和育亨宾，咪达那新和毛果芸 香碱，咪达那新和西维美林，咪达那新和茴香脑三硫，咪达那新和乙乳胆 胺萘二磺酸盐，咪达那新和育亨宾，双环胺和毛果芸香碱，双环胺和西维 美林，双环胺和茴香脑三硫，双环胺和乙乳胆胺萘二磺酸盐，以及双环胺 和育亨宾。
对本文所描述方法有用的化合物，可以在各种制剂中使用。某些制剂 影响所述化合物进入患者的血液的速率。因此，一些制剂为速释制剂，而 其它制剂为延迟释放（delayed release），持续释放或缓释制剂（extended release formulation）。
因此，在一些实施方案中所述第一化合物为立即释放制剂，而在其它 实施方案中所述第一化合物为延迟释放制剂，并在其它实施方案中所述第 一化合物为持续释放制剂，并在进一步的实施方案中所述第一化合物为缓 释制剂。在一些实施方案中所述第二化合物为立即释放制剂，而在其它实 施方案中所述第二化合物为延迟释放制剂，及在其它实施方案中所述第二 化合物为持续释放制剂，在进一步的实施方案中所述第二化合物为缓释制 剂。在一些实施方案中所述第三化合物为立即释放制剂中，而在其它实施 方案中所述第三个化合物为延迟释放制剂，在又其他实施方案中所述第三 个化合物为持续释放制剂，并在进一步的实施方案中所述第三化合物为缓 释制剂。
本文描述的方法特别有用于减轻治疗OAB中的副作用，即睡眠质量 差、提高耐受性、提高患者的依从性、同时提高患者的生活质量。
需要本文所公开治疗方法的患者可以是患有膀胱过动症的患者。所述 患者也可能是某个发现膀胱过动症的目前治疗不舒服和/或未减轻的症状 的人，如睡眠质量差，无法忍受而需要辅助治疗。患者也可能是某个由于 未减轻症状而正在考虑中止治疗膀胱过动症的人。在一些实施方案中，患 者最近确诊患有膀胱过动症但还没有被治疗，因此，其为需要本文所公开 的方法和组合物治疗的患者。在这些实施方案中，所述患者使用本文所公 开的方法和组合物开始治疗，使所述患者不会受到任何的副作用，或使所 述副作用程度减小（包括睡眠质量差的症状减轻）。
在一些实施方案中，需要本文所公开治疗方法的患者可能已经经历过 （通过施用治疗有效量的抗毒蕈碱（antimuscuranic）或抗胆碱能剂）治疗 OAB。在其它实施方案中，所述患者尚未治疗OAB。
在一些实施方案中，所述患者可能正患了膀胱过动症、促急，压力和 混合性尿失禁。
在一些实施方案中，所述第一化合物和所述第二化合物被或多或少同 时给药。在其它实施方案中，所述第一化合物先于第二化合物给药。在其 它实施方案中，所述第一化合物后于第二化合物给药。
应当指出，仅仅服用市售的毛果芸香碱盐酸，例如，（舒乐 津）片，或任何其它与OAB药物结合的毒蕈碱激动剂不能有效地减轻睡 眠质量差的症状。某些有效的治疗方法使每个唾液腺激动剂（如毛果芸香 碱、西维美林、茴香脑三硫、乙乳胆胺萘二磺酸盐或育亨宾）的性能与所 述OAB试剂的药代动力学性能相匹配，所述OAB试剂例如奥昔布宁、托 特罗定、索非那新、达非那新、曲司弗斯特罗、丙哌维林、咪达那新、双 环胺，及其它经批准的试剂或在开发的试剂。
因此，在上述方法的某些实施方案中，施用所述第一和第二化合物， 使得在施用第二化合物发生血浆浓度峰值后，在几乎相同的时间内发生施 用第一化合物的血浆浓度峰值。因此，这两种化合物可同时施用，但配制 延迟其释放导致的两个血浆浓度峰值同时发生或在几乎相同的时间发生。 在其它实施方案中，其它的化合物施用后，过一个时间间隔施用另一化合 物给药以确保在几乎相同的时间发生血浆浓度峰值。
在上述方法的其它实施方案中，施用所述第一和第二化合物，因为所 述第一化合物的作用而使得最低唾液流发生的时间点接近（由于第二化合 物的作用而导致的）最高唾液流发生所对应的时间点。因此，所述两种化 合物可同时给药，但配制其延迟释放，导致第二化合物的峰唾液流时间点 和第一化合物的最低唾液流量时间点几乎相时间发生。在其它实施方案 中，在其它的化合物施用之后，过一个时间间隔后施用一种化合物，以确 保该唾液流量的峰和谷的时间点匹配。
在上述方法的一些实施方案中，所述第一和第二化合物的施用，使得 在施用后给定的时间点，其血浆浓度的比率是一个预定值。那些在本领域 的普通技术人员认识到，血浆中浓度变化的比率不一定与化合物给药量的 比率相同。肠道中化合物的溶解是不同的，有差异地通过肠壁，并在肝脏 的首过代谢速率不同。此外，肾脏对不同各种化合物的所述清除率是不同 的。因此，例如，即使两种化合物以等值的摩尔量施用，施用后的一个时 间点，其血浆浓度在可能是显著不同的。本文公开的方法考虑到所述摄入 药物的药代动力学和代谢，使得这两种化合物的施用时间的比率被调整， 使得这两种化合物在血浆中将具有预定的浓度比。
在一些实施方案中所述剂型被设计为持续释放的第一试剂联合持续 释放或者立即释放的第二试剂，以确保所述血浆浓度峰值在几乎相同的时 间发生。进一步，所述剂型可以根据药代动力学性能设计，其中一种化合 物的所述血浆浓度峰值（例如所述睡眠质量改善试剂，例如毛果芸香碱、 西维美林、茴香脑三硫、乙乳胆胺萘二磺酸盐、和育亨宾），对应于导致 睡眠质量差所述的OAB药物的最高量，所述OAB药物例如奥昔布宁、托 特罗定、索非那新、达非那新、曲司、弗斯特罗定、丙哌维林、咪达那新 或双环胺。
因此，考虑在本文公开的所述方法中使用的一些药物组合物，包括但 不限于：
立即释放的奥昔布宁、托特罗定、索非那新、达非那新、曲司、弗斯 特罗定、丙哌维林、咪达那新、或双环胺,联合立即释放制剂毛果芸香碱、 西维美林、茴香脑三硫、乙乳胆胺萘二磺酸盐、或育亨宾；
延迟释放(无论持续释放的或者缓释的)的奥昔布宁、托特罗定、索非 那新、达非那新、曲司、弗斯特罗定、丙哌维林、咪达那新、或者双环胺， 和延迟释放(无论持续释放的或者缓释的)的毛果芸香碱、西维美林、茴香 脑三硫、乙乳胆胺萘二磺酸盐、或育亨宾；
延迟释放(无论持续释放的或者缓释)的奥昔布宁、托特罗定、索非那 新、达非那新、曲司、弗斯特罗定、丙哌维林、咪达那新、或双环胺和立 即释放的毛果芸香碱、西维美林、茴香脑三硫、乙乳胆胺萘二磺酸盐、或 育亨宾;
立即释放的奥昔布宁、托特罗定、索非那新、达非那新、曲司、弗斯 特罗定、丙哌维林、咪达那新、或者双环胺，和延迟释放(无论持续释放 的或者缓释)的制剂的毛果芸香碱、西维美林、茴香脑三硫、乙乳胆胺萘二 磺酸盐、或育亨宾。
除了减少（那些正在接受治疗膀胱过动症患者的）所述未减轻的睡眠 质量差症状，本文公开的方法具有更多的优势。目前，所述治疗药物的剂 量，如奥昔布宁由于副作用而受到限制。因为不良副作用，一些患有膀胱 过动症的患者无法耐受（提供适当的治疗的）剂量。即使他们服用药物， 这些患者还是继续患有膀胱过动症，仅仅是因为所述药物没有以有效的剂 量施用。通过使用本文所公开的方法和组合物降低副作用，所述患者可被 开药施用较高剂量的治疗药物，如奥昔布宁。这些高剂量导致膀胱较不活 跃并增加膀胱的内在容量。
如上所讨论的，本文所公开的所述改善患者睡眠质量的方法。睡眠质 量是主观的标准，并不能客观测量。然而，在技术上也有一些方法，可以 有效衡量主观的标准，如疼痛、舒适、焦虑、悲伤等。一个众所周知的方 法被称为“视觉模拟量表”或VAS。在此方法中，受试者被示出从0到100 毫米的线刻度。要求受试者对从0到100毫米的线刻度做标记，对应其评 等级。例如，告知受试者在100毫米的线上，意味着非常好的夜晚睡眠而 0毫米的线上就意味着完全清醒。他们应该在线上评估他们的睡眠质量。 可以在整个治疗期间使用这种技术测量受试者睡眠质量的变化。
在另一方面中，本发明涉及的患者治疗的方法，包括给需要的患者施 用治疗有效量的药物组合物，所述组合物包括抗毒蕈碱或抗胆碱能剂，如 本文所述，和毒蕈碱激动剂，如本文所述；和生理上可接受的载体、稀释 剂或赋形剂，或其组合。
所述术语“药物组合物”是指本发明的化合物与其它化学成分，例如 稀释剂、润滑剂、填充剂、崩解剂或载体。所述药物组合物的化合物有利 于施用于生物体。在现有技术中存在多种施用化合物的技术，包括但不限 于，口服、注射、吸入、气雾剂、肠胃外，和局部施用。药物组合物还可 以通过与无机酸或有机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、 乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等化合物的反应来获得。
所述术语“载体”定义一种化学化合物，其有利于将所述化合物掺入 到细胞或组织。例如，二甲亚砜（DMSO）是普遍使用的载体，因为它有 利于生物体的细胞或组织吸收许多有机化合物。
所述术语“稀释剂”定义为在水中稀释的化学化合物，其溶解所述目 标化合物，并稳定所述化合物的生物活性形式。在现有技术中利用溶解在 缓冲溶液中的盐作为稀释剂。一种通常使用的缓冲液为磷酸盐缓冲盐水， 因为其模仿人类血液的盐条件。由于缓冲盐可以在低浓度控制溶液的所述 pH值，所以缓冲的稀释剂很少修饰化合物的所述生物活性。
在某些实施方案中，所述相同物质可以作为载体、稀释剂、或赋形剂， 或者具有其中的任意两个角色，或所有三个角色。因此，所述药物组合物 的单一的添加剂可以有多种功能。
所述术语“生理上可接受的”定义了不废除所述化合物的生物活性和 性能的载体或稀释剂。
本文所述的药物组合物可施用于人类患者本身，或在药物组合物中， 其与其它活性成分混合（如用于联合疗法），或合适的载体或赋形剂。即 时应用的所述化合物的制剂和施用技术见“Remington′s Pharmaceutical Sciences,”Mack Publishing Co.,Easton,PA,18th edition,1990。
适宜的施用途径，例如，包括口服、经皮、直肠、经粘膜，或肠道给 药；肠外配送，包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射、如阴道内、吸入、 鞘内、直接心室内、腹膜内、鼻内或眼内注射。
或者，患者可以被局部施用化合物，而不是全身的方式，例如，通过 直接在肾或心脏区域注射所述化合物，往往储存或持续、缓释、或延迟释 放制剂。此外，患者可通过经皮、或直接进入膀胱的方法施用所述组合物。
本发明中用于治疗患者的所述药物组合物的加工方法，本身是公知， 例如，通过常规混合、溶解、制粒、糖衣丸、磨擦混合、乳化、封装，截 留或压片过程加工生产。
因此，根据本发明使用的所述药物组合物可通过使用一种或多种生理 上可接受的载体，以常规方式配制，所述载体包括赋形剂和助剂，其便于 将活性化合物加工成可用于药学的制剂。根据选择施用的途径和组合疗法 各成分所需的药物动力学曲线选择适当的制剂。可使用任何已知的技术、 载体和赋形剂，作为合适的和在现有技术中被理解的，例如，在上述 Remington′s Pharmaceutical Sciences中。
对于注射剂，本发明制剂可以在水性溶液中配制，优选为生理上相容 的缓冲液如Hanks′s溶液，Ringer′s溶液，或生理盐水缓冲液。对于粘膜施 用，用于渗透屏障的适当的渗透剂在所述制剂中使用。此渗透剂通常为现 有技术中已知的。
对于口服施用，本发明化合物可以通过将所述活性化合物与现有技术 中公知的药学上可接受的载体相结合而容易地配制。这种载体使本发明的 所述化合物可以配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊剂、液体、凝胶、糖浆、 浆液，悬浮液等，用于治疗患者的口服。用于口服使用的药物制剂可以通 过将一种或多种固体的赋形剂与本发明的药物组合混合来获得，任选地研 磨所得到的混合物，并在加入适当的助剂后加工所述混合物的颗粒，如果 需要，得到片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂是，特别是，填料如糖，包括 乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇，纤维素制剂，如，例如玉米淀粉、小 麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠，和/或聚乙烯吡咯烷酮（PVP）。如果需要， 可以添加崩解剂，如交联聚乙烯吡咯烷酮，琼脂或藻酸或它们的盐，如藻 酸钠。
糖衣丸芯中被提供适当的涂层。为了此目的，可以使用浓的糖溶液， 可任选地含有阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羧乙烯凝胶、聚乙二 醇，和/或二氧化钛，漆溶液，和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以加入 染料或颜料到片剂或糖衣丸涂层，以识别或表征不同的活性化合物药剂组 合。
可用于口服的药物制剂包括，明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶 和增塑剂制成的柔软、密封胶囊，如甘油或山梨糖醇。所述推入配合胶囊 中可以包含混合物活性成分的填料，如乳糖，粘合剂如淀粉，和/或润滑剂 如滑石或硬脂酸镁，和任选的稳定剂。在软胶囊中，所述活性化合物可以 被溶解或悬浮在合适的液体中，如脂肪油，液体石蜡或液体聚乙二醇。此 外，也可以添加稳定剂。所有口服制剂应该是以合适的剂量进行这样的施 用。
对于口腔施用，所述组合物可以以片剂或锭剂形式，以常规方式配制。
本发明的所述化合物也可配制成直肠组合物，如栓剂或保留灌肠剂。
在本发明药物组合中使用的许多所述化合物，也可以以与药物相容性 抗衡的盐提供。药物相容性的盐可与许多酸形成，包括但不限于盐酸、硫 酸、乙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琥珀酸等。相比相应的游离酸或碱形 式，盐更倾向溶于水或其它质子溶剂。
本发明中适用于治疗患者的方法中使用的药物组合物包括组合物，所 述组合物中中含有的活性成分的量有效地达到其预期的目的。更具体地， 治疗有效量的化合物的量是指有效预防、缓解或改善疾病的症状或延长所 述受治疗者的生存。
通常，向患者施用的所述组合物的每日剂量范围可以是从约0.5至 1000mg/kg（患者的体重）。所述每日剂量可以是单一的、或者在一天或多 天的疗程中的一系列的一次或多次给药，按患者的需要进行。注意，对于 几乎所有本公开中提到的具体化合物，用于治疗人类的每日剂量至少某些 条件已经建立。例如，奥昔布宁、托特罗定、索非那新、达非那新、曲司、 弗斯特罗定、丙哌维林、咪达那新，和双环胺，优选的每日剂量为在0.1mg 至50mg之间，更优选每日剂量为在0.2mg至30mg之间。其它的每日剂 量范围包括：在10至50mg之间、在20至50mg之间、在30至50mg之 间、在40至50mg之间、在20至40mg之间、在10至20mg之间、在10 至30mg之间在、20至30mg之间、和在30至40mg之间。所述每日剂量 也可能为10mg、20mg、30mg、40mg或50mg。对于毛果芸香碱、西维美 林、茴香脑三硫、乙乳胆胺萘二磺酸盐和育亨宾，优选的每日剂量为0.1mg 至100mg之间，更优选的每日剂量为0.1mg至50mg之间。其它每日用剂 量范围包括：在10至50mg之间、在20至50mg之间、在30至50mg之 间、在40至50mg之间、在20至40mg之间，和在30至40mg之间。每 日剂量也可能是10mg、20mg、30mg，40mg或50mg。
虽然可以在药物的基础上确定确切的每日剂量，在大多数情况下，可 以得出相关剂量的通常剂量。对成年患者的所述每日剂量可以是，例如， 口服剂量为每种成分在0.001mg至1000mg之间，优选为在0.01mg至500mg 之间，例如本发明药物组合物或药学上可接受的盐各成分的1至200mg， 其作为游离碱或游离酸计算，所述组合物每天或每星期给药1到3次。另 外，本发明的组合物可通过连续的、如持续、延迟或缓释来施用，优选为 每种成分的剂量高达每天500mg。因此，每种成分通过口服施用的每日总 剂量通常在范围为0.1mg至2000mg。合适地，所述化合物将一段连续治 疗施用，例如一天，一个星期或更长时间，或数月或数年。
在局部施用或选择性吸收的情况下，所述药物的有效局部浓度可能与 血浆浓度无关。
当然，组合物的所述施用量，依赖于正在接受治疗的患者，患者的重 量，困苦的严重性，施用的方式和开处方医生的判断。
那些现有技术的熟练技术人员将理解：在不脱离本发明精神的情况 下，可以作出许多不同的修改。因此，应当清楚地理解的是，本发明的形 式仅是说明性的，而不是为了限制本发明的范围。
实施例
下面的实施例是非限定性的，并且只是本发明多个方面的代表。
实施例1:奥昔布宁和毛果云香碱的组合对用奥昔布宁治疗的OAB患者睡 眠质量的影响
进行研究，以评估奥昔布宁单独、以及联合毛果芸香碱（相对于安慰 剂）对一类患者睡眠质量的影响，这类患者已经通过施用奥昔布宁至少两 个月，并且不显示明显的OAB症状。这项研究的目的是测定在口服施用 奥昔布宁，单独或联合毛果芸香碱（相对于安慰剂）后的睡眠质量。
这项研究是随机化的、交叉的、多中心（七个中心）的两顺序和两期 研究。约40名受试者（控制他们的OAB症状通过立即释放奥昔布宁（5 或10mg，每天两次））被随机分配到两组：每天两次的奥昔布宁单药治疗 或每天两次奥昔布宁联合毛果芸香碱治疗，在1期中为期2周。然后受试 者被交叉，在2期中为期2周的替代治疗。这种交叉研究的进行，具有对 奥昔布宁单独、以及联合毛果芸香碱对睡眠困难程度的影响，在同一患者 内部进行比较。
当分配给奥昔布宁联合毛果芸香碱治疗，要求受试者在他们的服用奥 昔布宁剂量约30分钟后服用毛果芸香碱剂量。当分配给奥昔布宁单药治 疗，要求受试者在他们的服用奥昔布宁剂量约30分钟后服用他们的安慰 剂剂量。
1期随机化治疗是由预定的随机化日程，所述随机化日程由在每一个 临床研究中心的生物统计学家制定和维护。一旦所述受试者是被随机化， 就没有调整剂量，除非它需要应答OAB症状的不良事件或恶化。
招募已经服用此药的受试者，使能收集稳态的基线资料，并尽量减少 在为期4周的治疗期间停药。在连续三个连续日中，受试者被要求完成纸 日记，其中受试者回答了睡眠困难程度相关的问题，并通过使用VSA作 答。这些问题和VAS在其他临床研究中已经验证并使用。此外，在诊所工 作人员的审查后，每个受试者放弃各治疗期结束时完成的日记。此外，研 究治疗被平衡和统计分析评估治疗顺序、基线条件，以确定给定的治疗顺 序是否影响结果。
给予受试者所述研究药物和日记本，以记录他们的药物使用。受试者 按照所述研究或参考方案进行两周，并且交叉到所述对立的治疗方案进行 另外两周。
用于收集睡眠质量评估信息的方法，对受试者提出具体的问题、以及 使用VSA关联他们的睡眠质量。每个所述3天上获得的值的平均值作为 基线或治疗值的唯一值。使用所述方法，以评估所述组合和奥昔布宁单独 施用对睡眠质量的影响，这种方法是已经被广泛使用，并被认为是标准的。
所述VAS是在许多药物的临床研究和注册研究中使用的已被认可的 标准。指导患者如何完成的日记连续3天以上，并在所述日记天进行VAS 评估睡眠质量。所述评级从0到100的100-mm线，患者被要求通过标记 所述水平线对自己评级。例如，睡眠质量量化为0=容易，100=困难。
使用统计分析系统，版本9.1.3来所述计算和统计分析。
在表1中，受试者姓名首字母被删除，以保护受试者隐私。这些表图 例是：
(1)治疗A:奥昔布宁(5或10mg，一天两次)
治疗B:奥昔布宁+毛果芸香碱(5或10mg，每种一天两次)
(2)在所述治疗期受试者停止。
表1:睡眠质量
计数=完成的日记的数量
在基线的睡眠质量的平均分值是37.6mm，并且在单用奥昔布宁治疗 期间保持在41.3mm不变（表1）。奥昔布宁和毛果芸香碱的组合使睡眠困 难的程度降低到所述最终分值30.0mm（平均降低了7.6mm），这表明相 对于基线，受试者感到改善了（在轻松的睡眠中）。正如预期的那样，平 均睡眠质量，在奥昔布宁单药治疗2周后，与基线（41.3 vs37.6）保持不 变。与基线和奥昔布宁单独治疗相比，联合治疗相关的是出人意料的、但 适度的下降（至30.0）。所述VAS评分（在100点毫米的规模上），显示： 所述联合治疗比所述奥昔布宁单药治疗有统计学显著性地更好地响应（从 基线减少），以提高正在接受OAB治疗患者的睡眠质量。
在睡眠质量中的所述最小二乘均值（LSM）从基线的变化概况，在表 2中示出。
表2在睡眠质量中的LSM从基线的变化，在所述意向性人群中，N=42
参数（mm） 组合 奥昔布宁 P值 睡眠质量* -7.6 3.7 0.0073
*较低的分值表明相对于基线的改善
在所述43例受试者中，随机的21例最初被随机分配到治疗理AB（A =奥昔布宁单独，B=组合的奥昔布宁和毛果芸香碱）和22例分配至治疗 BA。正如在表3中，所述治疗顺序的结果没有任何差异。在这种分析中， 顺序AB和顺序BA的每个参数LSM值被提出。所述P值表示假设所述检 验，在所述两个顺序方式之间没有显著差异。
表3:顺序效应对睡眠质量（从基线）的LSM变化，N=42
参数（mm） 治疗AB 治疗BA P值 睡眠质量* -1.86 -1.66 0.6131
*较低的分值表明相对于基线的改善
这些研究结果清楚地表明，治疗的顺序不影响睡眠质量。因此，这些 数据支持这样的观点，尽管没有使用盲法，所述结果的测量没有受到治疗 顺序的影响。
这项研究的结果是相当意外和令人惊讶的。没有证据证明，当以每日 两次方案的IR奥昔布宁，增加毛果芸香碱（在奥昔布宁约30分钟后）时， OAB症状加重时。与奥昔布宁单独给予相比，当所述拮抗剂和激动剂被一 起给予时，其小量地、但统计上显著性地减少尿频，这支持了这样的观点： 毛果芸香碱并没有不利地影响膀胱功能，并且所述组合可能已经甚至改善 OAB症状（改善睡眠质量）。使用组合，所述紧急或紧急性事件的数量并 没有从基线变化。液体的摄入在所述两个治疗之间没有差异的，从而提供 了额外的证据表明所述两种试剂在膀胱和唾液腺优先起作用，以提供适当 的平衡活性来改善OAB治疗。
实施例2:奥昔布宁和西维美林的联合对正在接受奥昔布宁治疗的OAB患 者的睡眠质量的影响。
进行研究，以评估效果的奥昔布宁单用、以及联合西维美林（与安慰 剂相比），对患者睡眠质量的影响，所述患者已经通过施用奥昔布宁来治 疗OAB至少两个月，并且所述患者不显示明显的OAB症状。这项研究的 目的是确定后在口服给药奥昔布宁（单用、以及联合西维美林vs.安慰剂） 后的睡眠质量。
所述研究是随机的、开放标签的、交叉的、多中心的、两个顺序和两 期研究。约40名受试者，其经过立即释放的奥昔布宁（每次5或10mg， 每天两次），其OAB症状被控制；所述40名受试者被随机分配到每天两 次的奥昔布宁单药治疗（剂量相同），或每天两次的奥昔布宁（剂量相同） 加西维美林（每天30mg）为期2周，在1期。然后在3期交叉到为期2 周的所述替代治疗。这种交叉研究的进行，具有对奥昔布宁单独、以及联 合毛果芸香碱对睡眠困难程度的影响，在同一患者内部进行比较。
当分配至奥昔布宁加西维美林治疗，要求受试者（在与他们的奥昔布 宁剂量的同时，或者在服用他们的所述奥昔布宁剂量约30分钟后）服用 他们的毛果芸香碱剂量。当分配至奥昔布宁单药治疗时，要求受试者（在 与他们的奥昔布宁的同时，或者在服用他们的所述奥昔布宁剂量约30分 钟后）服用他们的安慰剂剂量。
1期治疗随机化是由预定的随机化日程制定，所述随机化日程由在每 一个临床中心的生物统计学家制定和维护。一旦所述受试者是被随机化 的，就不调整剂量，除非它需要应答OAB症状的不良事件或恶化。
招募已经服用此药的受试者，使能收集稳态的基线资料，并尽量减少 在为期4周的治疗期间停药。受试者被要求完成纸日记，其中受试者回答 了睡眠困难程度相关的问题，并通过使用VSA作答。这些问题和VAS在 其他临床研究中已经验证并使用。此外，在诊所工作人员的审查后，每个 受试者放弃各治疗期结束时完成的日记。此外，研究治疗被平衡和统计分 析评估治疗顺序、基线条件，以确定所述给定的治疗顺序是否影响结果。
给予受试者所述研究药物和日记本，以记录他们的药物使用。受试者 按照所述研究或参考方案进行两周，并且交叉到所述对立的治疗方案进行 另外两周。
用于收集睡眠质量评估信息的方法，对受试者提出具体的问题、以及 使用VSA关联他们的睡眠质量等级。每个所述3天上获得的值的平均值 作为所述基线或治疗值的所述唯一值。使用所述方法，以评估所述组合和 奥昔布宁单独施用对睡眠质量的影响，这种方法是已经被广泛使用，并被 认为是标准的。
所述VAS是在许多药物的临床研究和注册研究中使用的已被认可的 标准。指导患者如何完成的日记连续3天以上，并在所述日记天进行VAS 评估睡眠质量。所述评级从0到100的100-mm线，并且所述患者被要求 通过标记所述水平线对自己评级。例如，睡眠质量量化为0=容易，100= 困难。
使用统计分析系统，版本9.1.3来进行所述计算和统计分析。
实施例3:托特罗定和毛果芸香碱的联合对正在用托特罗定治疗的OAB 患者的睡眠质量的效果
按照在实施例1中所示的步骤，不同之处在于所述患者用托特罗定处 理，来代替奥昔布宁。
实施例4:托特罗定和西维美林的联合对正在用托特罗定治疗的OAB患 者的睡眠质量的效果
按照在实施例2中所示的步骤，不同之处在于所述患者用托特罗定处 理，来代替奥昔布宁。
实施例5:奥昔布宁和毛果芸香碱的联合，用于治疗OAB患者的睡眠质量 差
进行研究，以评估奥昔布宁联合毛果芸香碱（与安慰剂相比），对患 OAB患者睡眠质量的效果。按照与实施例1相同的步骤，不同之处在于在 本研究中的患者对抗毒蕈碱疗法的治疗是天然的，即，所述患者从未通过 施用抗毒蕈碱治疗他们的OAB。
实施例6:奥昔布宁和西维美林的联合，以治疗OAB患者的睡眠质量差
按照在实施例5中所示的相同步骤，不同之处在于所述患者用西维美 林处理，来代替毛果芸香碱。
实施例7:托特罗定和毛果芸香碱的联合，用于治疗OAB患者的睡眠质量 差
按照在实施例5中所示的相同步骤，不同之处在于所述患者用托特罗 定处理，来代替奥昔布宁。
实施例8:托特罗定和西维美林的联合，用于治疗OAB患者的睡眠质量差
按照在实施例6中所示的相同步骤，不同之处在于所述患者用托特罗 定处理，来代替奥昔布宁
实施例9:咪达那新和毛果芸香碱的联合对正在接受托特罗定治疗的OAB 患者的睡眠质量的效果
按照在实施例1中所示的相同步骤，不同之处在于所述患者用咪达那 新(0.1mg)处理，来代替奥昔布宁。
实施例10:咪达那新和西维美林对正在接受托特罗定治疗的OAB患者的 睡眠质量的效果
按照在实施例2中所示的相同步骤，不同之处在于所述患者用咪达那 新(0.1mg)处理，来代替奥昔布宁。
实施例11:咪达那新和毛果芸香碱的联合，用于治疗OAB患者的睡眠质 量差
进行研究，以评估咪达那新(0.1mg)联合毛果芸香碱（与安慰剂相比）， 对患OAB患者睡眠质量的效果。按照与实施例1相同的步骤，不同之处 在于在本研究中的患者对抗毒蕈碱疗法是天然的，即，所述患者从未被施 用抗毒蕈碱治疗他们的OAB。
实施例12:咪达那新和西维美林的联合，用于治疗OAB患者的睡眠质量差
按照在实施例9中所示的相同步骤，不同之处在于所述患者用西维美 林处理，来代替毛果芸香碱。
实施例13:用于治疗OAB患者的睡眠质量差的组合
按照与在实施例1中所示的相同步骤，不同之处在于所述患者用下列 的药物组合处理：
奥昔布宁和茴香脑三硫，奥昔布宁和乙乳胆胺萘二磺酸盐，奥昔布宁 和育亨宾，托特罗定和茴香脑三硫，托特罗定和乙乳胆胺萘二磺酸盐，托 特罗定和育亨宾，索非那新和毛果芸香碱，索非那新和西维美林，索非那 新和茴香脑三硫，索非那新和乙乳胆胺萘二磺酸盐，索非那新和育亨宾， 达非那新和毛果芸香碱，达非那新和西维美林，达非那新和茴香脑三硫， 达非那新和乙乳胆胺萘二磺酸盐，达非那新和育亨宾，曲司和毛果芸香碱， 曲司和西维美林，曲司和茴香脑三硫，曲司和乙乳胆胺萘二磺酸盐，曲司 和育亨宾，弗斯特罗定和毛果芸香碱，弗斯特罗定和西维美林，弗斯特罗 定和茴香脑三硫，弗斯特罗定和乙乳胆胺萘二磺酸盐，弗斯特罗定和育亨 宾，丙哌维林和毛果芸香碱，丙哌维林和西维美林，丙哌维林和茴香脑三 硫，丙哌维林和乙乳胆胺萘二磺酸盐，丙哌维林和育亨宾，咪达那新和 茴香脑三硫，咪达那新和乙乳胆胺萘二磺酸盐，咪达那新和育亨宾，双环 胺和毛果芸香碱，双环胺和西维美林，双环胺和茴香脑三硫，双环胺和乙 乳胆胺萘二磺酸盐，以及双环胺和育亨宾。