一种水飞蓟宾注射剂及制备方法.pdf

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1、(10)授权公告号 CN 101953794 B (45)授权公告日 2014.05.14 CN 101953794 B (21)申请号 200910069801.2 (22)申请日 2009.07.21 A61K 9/14(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 31/357(2006.01) A61K 47/36(2006.01) A61K 47/26(2006.01) A61K 47/10(2006.01) A61K 47/24(2006.01) A61K 47/28(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61K 31/192(2006.01。

2、) (73)专利权人 天士力制药集团股份有限公司 地址 300410 天津市北辰区普济河东道 2 号 天士力现代中药城 (72)发明人 陈建明 朱永宏 陈明 高保安 张兰兰 赵颖 周水平 CN 101548967 A,2009.10.07, CN 1732918 A,2006.02.15, CN 1709238 A,2005.12.21, CN 101108179 A,2008.01.23, CN 101062030 A,2007.10.31, CN 101157689 A,2008.04.09, (54) 发明名称 一种水飞蓟宾注射剂及制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种水飞蓟宾注射剂。

3、及其制备 方法。所述的飞蓟宾注射剂包括水飞蓟宾的粉针 和增溶剂溶液 ； 其制备方法包括以下步骤 ： (1) 水 飞蓟宾磷脂复合物的制备 ； (2) 冻干前或喷雾干 燥前溶液的制备 ； (3) 冷冻干燥或喷雾干燥。所 述的增溶剂溶液的制备方法为 ： 将胆盐用注射 用水溶解后与磷脂的无水乙醇溶液混合均匀， 过 0.22m 微孔滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 5ml 每瓶， 115 121， 灭菌 15 35min。用增溶剂溶液溶 解药物粉针后稀释于 5葡萄糖或 10葡萄糖注 射液中滴注， 既可以提高药物在储存时的稳定性， 又能够提高水飞蓟宾的溶解度和在水中的稳定 性。 (51)Int.Cl. (56)对。

4、比文件 审查员 肖晶 权利要求书 2 页 说明书 10 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书10页 (10)授权公告号 CN 101953794 B CN 101953794 B 1/2 页 2 1. 一种水飞蓟宾注射剂， 包括水飞蓟宾粉针和增溶剂溶液， 其特征在于， 所述水飞蓟宾粉针组分包括水飞蓟宾磷脂复合物和支撑剂， 其中， 水飞蓟宾磷脂复合 物中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为 0.5 35， 支撑剂为蔗糖、 海藻糖、 葡聚糖、 甘 露醇、 山梨醇和葡萄糖中的一种或几种 ； 所述增溶剂溶液的组分以及重量体积百分含量为 ： 磷脂 2 40， 胆盐。

5、 0.2 30， 无水乙醇 20 80， 其余为注射用水， 其中， 胆盐选自胆酸钠、 脱氧胆酸钠、 甘氨胆 酸钠、 甘氨脱氧胆酸钠、 牛磺胆酸钠和去氢胆酸钠中的一种或几种 ； 上述磷脂选自大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂、 二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱和 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种。 2. 根据权利要求 1 所述的水飞蓟宾注射剂， 其特征在于， 所述水飞蓟宾活性成分重量 百分含量为 2 20。 3. 根据权利要求 1 所述的水飞蓟宾注射剂， 其特征在于， 所述水飞蓟宾活性成分重量 百分含量为 5 10。 4. 根据权利要求 1 所述的水飞蓟宾注射剂， 其特征在于， 所述的水飞蓟宾粉。

6、针组分 包括水飞蓟宾磷脂复合物、 丹参素钠和支撑剂 ； 其中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为 0.5 35， 丹参素钠重量百分含量为 0.5 35。 5. 根据权利要求 4 所述的水飞蓟宾注射剂， 其特征在于， 所述水飞蓟宾活性成分重量 百分含量为 2 20， 丹参素钠重量百分含量为 2 20。 6. 根据权利要求 4 所述的水飞蓟宾注射剂， 其特征在于， 所述水飞蓟宾活性成分重量 百分含量为 5 10， 丹参素钠重量百分含量为 5 10。 7. 根据权利要求 1-6 任一所述的水飞蓟宾注射剂， 其特征在于， 所述的支撑剂为蔗糖 和 / 或海藻糖。 8. 根据权利要求 1-6 任一所述的水飞蓟宾。

7、注射剂， 其特征在于， 所述的增溶剂溶液的 组分以及重量体积百分含量为 ： 磷脂 5 25， 胆盐 1 10， 无水乙醇 30 70， 其余为注射用水。 9. 根据权利要求 1-6 任一所述的水飞蓟宾注射剂， 其特征在于， 所述的增溶剂溶液的 组分以及重量体积百分含量为 ： 磷脂 10 15， 胆盐 3 8， 无水乙醇 50 70， 其余为注射用水。 10. 根据权利要求 1-6 任一所述的水飞蓟宾注射剂， 其特征在于， 所述的胆盐为胆酸钠 和 / 或脱氧胆酸钠。 11. 根据权利要求 1-6 任一所述的水飞蓟宾注射剂， 其特征在于， 所述的磷脂为大豆卵 磷脂和 / 或蛋黄卵磷脂。 12. 根。

8、据权利要求 1 或 4 所述的水飞蓟滨注射剂， 其特征在于， 所述的水飞蓟宾粉针的 制备方法， 包括以下步骤 ： (1) 水飞蓟宾磷脂复合物的制备 ； (2) 冻干前或喷雾干燥前溶液的制备 ； (3) 冷冻干燥或喷雾干燥。 13. 根据权利要求 12 所述的水飞蓟宾粉针的制备方法， 其特征在于， 步骤 (1) 为 ： 将水 飞蓟宾与磷脂加入到 5 50 倍量的无水乙醇中， 40 55水浴溶解， 然后旋转蒸发除去 权 利 要 求 书 CN 101953794 B 2 2/2 页 3 乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 14. 根据权利要求 12 所述的水飞蓟宾粉针的制备方法， 其特征在于。

9、， 步骤 (2) 为 ： 将水 飞蓟宾的磷脂复合物用叔丁醇溶解后与溶解有支撑剂或溶解有支撑剂和丹参素钠的水溶 液混合。 15.根据权利要求12所述的水飞蓟宾粉针的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)所述的冷 冻干燥为 ： 按 2ml 每瓶分装于瓶中， 先让溶液在 -35 -55预冻 2 4 小时， 然后抽真空， 真空度在 60 120 毫托， 在 -45 -5内干燥 5 15 小时， 在 0 35内继续干燥 2 8 小时， 真空度保持不变， 真空压塞， 即得。 16.根据权利要求12所述的水飞蓟宾粉针的制备方法， 其特征在于， 步骤(3)所述的喷 雾干燥为 ： 溶液的进料速率为 5ml 100。

10、ml/min， 进风温度为 50 150。 17.根据权利要求12所述的水飞蓟宾粉针的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中水飞蓟 宾与磷脂的重量比为 1 1.6 1 10。 18.根据权利要求12所述的水飞蓟宾粉针的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中水飞蓟 宾与磷脂的重量比为 1 1.7 1 2.5。 19.根据权利要求12所述的水飞蓟宾粉针的制备方法， 其特征在于， 步骤(1)中水的量 为水飞蓟宾磷脂复合物的 5 100 倍。 20.根据权利要求12所述的水飞蓟宾粉针的制备方法， 其特征在于， 步骤(2)中叔丁醇 的量为水飞蓟宾磷脂复合物的 5 100 倍。 21. 根据权利要求 1 。

11、所述的水飞蓟滨注射剂， 其特征在于， 所述的增溶剂溶液的制备方 法为 ： 将胆盐用注射用水溶解后与磷脂的无水乙醇溶液混合均匀， 过 0.22m 微孔滤膜， 灌 封于安瓿瓶中， 5m1 每瓶， 115 121， 灭菌 15 35min。 权 利 要 求 书 CN 101953794 B 3 1/10 页 4 一种水飞蓟宾注射剂及制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种中药注射剂及其制备方法， 具体地说， 是一种水飞蓟宾注射剂及 其制备方法， 属于中药领域。 背景技术 0002 水飞蓟又名乳蓟、 奶蓟、 水飞雉、 老鼠勒， 为菊科植物 ； 其全草或种子供药用。水 飞蓟宾 (silymarin，。

12、 SL) 是从水飞蓟种子中提取精制而得到的类黄酮混合物， 由水飞蓟宾 (silibinin)、 水飞蓟宁(silidianim)和水飞蓟亭(silichristim)3种同分异构体组成， 水 飞蓟宾尚有另一种异构体， 称为异水飞蓟宾 (isosillbinin， isosilybin)。研究发现， 水飞 蓟宾具有明显的保护肝脏作用， 其作用体现在清除活性氧作用、 对抗脂质过氧化作用、 抑制 一氧化氮 (NO) 产生的作用、 抑制 5- 脂氧合酶作用、 抗谷胱甘肽 (GsH) 排空作用， 以及保护 肝细胞膜、 促进肝细胞修复、 再生、 免疫调节、 抗肝纤维化等药理作用， 另外对四氯化碳、 毒 蕈。

13、碱等肝脏毒物引起的各种类型肝损伤具有保护作用。 水飞蓟宾的这些药理作用使其可以 保护肝脏， 帮助肝炎病人防止肝损伤， 恢复肝功能。 0003 丹参素钠为丹参的水提取物， 具有改善微循环， 增加毛细血管通透性以及清除自 由基的作用。另外， 丹参素钠还具有钙拮抗作用， 能维持细胞内钙稳态， 从而发挥其抗肝细 胞凋亡的作用。 有文献报道， 水飞蓟宾联合丹参素钠治疗肝损伤时在改善患者肝功能、 保护 肝细胞、 减缓肝纤维化发展方面有协同作用。 因此， 本发明在研发水飞蓟宾注射剂的同时开 发了水飞蓟宾与丹参素钠的注射剂。 0004 水飞蓟宾在国内外被广泛应用于肝病的防治。 目前市场上有水飞蓟宾的各种口服 。

14、剂型， 但由于水飞蓟宾水溶性差， 因此口服生物利用度较低， 通常在 5左右， 且个体差异较 大。尽管可以制备水飞蓟宾盐来增加水飞蓟宾的水溶性， 但由于水飞蓟宾盐在水中不稳定 以及 pH 较高， 将其制备成注射剂是很困难的。因此， 需要寻找具有稳定性好、 溶解度高的水 飞蓟宾注射剂以满足临床的需求。 发明内容 0005 本发明所针对的问题是开发出一种水飞蓟宾注射剂或水飞蓟宾与丹参素钠的注 射剂， 并研究出一种成本低、 工艺简单的制备方法。 0006 本发明中由于水飞蓟宾在水中不溶， 虽然可以与碱成盐以增大其溶解度， 但所得 溶液 pH 较高以及在水中的不稳定性， 因此通过将药物制成粉针， 将增溶。

15、剂磷脂与胆盐制成 溶液， 这是一种合适、 可行的方法。 0007 本发明的一种水飞蓟宾注射剂包括水飞蓟宾的粉针和增溶剂溶液。 0008 所述的水飞蓟宾粉针组分包括水飞蓟宾磷脂复合物和支撑剂 ； 0009 其中水飞蓟宾活性成分重量百分含量为 0.5 35 ； 0010 优选的， 水飞蓟宾活性成分重量百分含量为 2 20 ； 0011 优选的， 水飞蓟宾活性成分重量百分含量为 5 10。 说 明 书 CN 101953794 B 4 2/10 页 5 0012 本发明所述的水飞蓟宾粉针中还可以加入丹参素钠， 即所述的水飞蓟宾粉针组 分包括水飞蓟宾磷脂复合物、 丹参素钠和支撑剂 ； 其中水飞蓟宾活性。

16、成分重量百分含量为 0.5 35， 丹参素钠 0.5 35 ； 0013 优选的， 水飞蓟宾活性成分重量百分含量 2 20， 丹参素钠 2 20 ； 0014 优选的， 水飞蓟宾活性成分重量百分含量为 5 10， 丹参素钠 5 10。 0015 所述的增溶剂溶液含有的组分以及重量体积百分含量为 ： 0016 磷脂 2 40， 胆盐 0.2 30， 无水乙醇 20 80， 其余为注射用水 ； 0017 优选的， 磷脂 5 25， 胆盐 1 10， 无水乙醇 30 70， 其余为注射用 水 ； 0018 优选的， 磷脂 10 15， 胆盐 3 8， 无水乙醇 50 70， 其余为注射用 水。 00。

17、19 以上胆盐选自胆酸钠、 脱氧胆酸钠、 甘氨胆酸钠、 甘氨脱氧胆酸钠、 牛磺胆酸钠、 去 氢胆酸钠中的一种或几种， 其中优选胆酸钠、 脱氧胆酸钠中的一种或二种。 0020 药物粉针的制备方法如下 ： 0021 1. 水飞蓟宾磷脂复合物的制备 0022 将水飞蓟宾与磷脂加入到 5 50 倍量的无水乙醇中， 40 55水浴溶解， 然后 旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0023 2. 冻干前或喷雾干燥前溶液的配制 0024 将水飞蓟宾的磷脂复合物用叔丁醇溶解后与溶解有支撑剂或溶解有支撑剂和丹 参素钠的水溶液混合， 待用。 0025 3. 冷冻干燥或喷雾干燥 0026 冷冻干。

18、燥， 按2ml每瓶分装于西林瓶中， 先让溶液在-35-55预冻24小时， 然后抽真空， 真空度在 60 120 毫托， 在 -45 -5内干燥 5 15 小时， 在 0 35内继 续干燥 2 8 小时， 真空度保持不变， 真空压塞， 即得。 0027 喷雾干燥， 溶液的进料速率为 5ml 100ml/min， 进风温度为 50 150。 0028 在上述制备方法中， 水飞蓟宾与磷脂的重量比为 1 1.6 1 10， 其中优选 1 1.7 1 2.5。磷脂复合物不限于通过上述方法制备得到， 还可以直接从市场购买。 0029 在上述药物粉针剂及制备方法中， 支撑剂为蔗糖、 海藻糖、 葡聚糖、 甘露。

19、醇、 山梨 醇、 葡萄糖中的一种或几种， 优选蔗糖、 海藻糖中的一种或几种。 0030 在以上药物粉针的制备方法中， 叔丁醇的量为水飞蓟宾磷脂复合物的5100倍， 水的量为水飞蓟宾磷脂复合物的 5 100 倍。 0031 增溶剂溶液的制备方法为， 将胆盐用注射用水溶解后与磷脂的无水乙醇溶液混合 均匀， 过 0.22m 微孔滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 5ml 每瓶， 115 121， 灭菌 15 35min。 0032 在以上药物粉针剂与增溶剂以及制备方法中， 磷脂选自大豆卵磷脂、 蛋黄卵磷脂、 二硬脂酰磷脂酰胆碱、 二棕榈酰磷脂酰胆碱和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱中的一种或几种， 其 中优选大豆卵磷脂、。

20、 蛋黄卵磷脂中的一种或二种。 0033 本发明通过将药物制成粉针， 将增溶剂磷脂与胆盐制成溶液， 临床使用时， 用增溶 剂溶液溶解药物粉针后稀释于 5葡萄糖或 10葡萄糖注射液中滴注。这样既可以提高药 物在储存时的稳定性， 又能够提高水飞蓟宾的溶解度和在水中的稳定性。 说 明 书 CN 101953794 B 5 3/10 页 6 具体实施方式 0034 下列的具体实施例将对本发明进行进一步说明。 0035 实施例 1 0036 1、 药物粉针的制备 0037 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与大豆卵磷脂 2g 加入到 60ml 无水乙醇中， 45水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所。

21、得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0038 冻干前液体的配制 ： 以制备 70mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 1.05g 溶于叔 丁醇中定容至 50ml ； 取蔗糖 3.5g 溶于注射用水中， 定容至 20ml ； 将上述液体混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液按每瓶 2ml 分装于西林瓶中。 0039 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -45预冻 3 小时， 然后抽真空， 真空度在 100 毫托， 在 -45 -5内干燥 10 小时， 在 0 35内继续干燥 3 小时， 真空度保持不变， 真空压塞， 即得。 0040 2、 增溶剂溶液的制备 0041 以制备 5ml 溶液为例， 取 。

22、0.2g 脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至 3ml， 取 0.6g 蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至 2ml， 将两种液体混合均匀后过 0.22m 微孔滤膜， 灌 封于安瓿瓶中， 121， 灭菌 15min。 0042 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0043 实施例 2 0044 1、 药物粉针的制备 0045 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与大豆卵磷脂 1.8g 加入到 84ml 无水乙醇中， 40水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0046 冷冻干燥前液体的配制 ： 以制备 8。

23、0mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 1.5g 溶 于叔丁醇中定容至50ml ； 取蔗糖2.1g、 溶于注射用水中， 定容至30ml ； 将上述液体混合均匀 后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液按每只 2ml 分装于西林瓶中。 0047 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -40预冻 3.5 小时， 然后抽真空， 真空度在 90 毫托， 在 -40 -5内干燥 12 小时， 在 0 30内继续干燥 2.5 小时， 真空度保持不变， 真空压 塞， 即得。 0048 2、 增溶剂溶液的制备 0049 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.18g 脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至 2ml， 取 0.55g大。

24、豆卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至3ml， 将两种液体混合均匀后过0.22m微孔滤 膜， 灌封于安瓿瓶中， 121， 灭菌 18min。 0050 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0051 实施例 3 0052 1、 药物粉针的制备 0053 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与大豆卵磷脂 2.5g， 加入到 70ml 无水乙醇中， 50水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 说 明 书 CN 101953794 B 6 4/10 页 7 0054 冻干前液体的配制 ： 以制备 80mL 液体为。

25、例。取水飞蓟宾磷脂复合物 1.12g 溶于叔 丁醇中定容至 50ml ； 取蔗糖 2.5g、 海藻糖 1.5g 溶于注射用水中， 定容至 30ml ； 将上述液体 混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液按每只 2ml 分装于西林瓶中。 0055 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -42预冻 2.5 小时， 然后抽真空， 真空度在 90 毫托， 在 -42 -5内干燥 8 小时， 在 0 35内继续干燥 6 小时， 真空度保持不变， 真空压塞， 即得。 0056 2、 增溶剂溶液的制备 0057 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.15g 脱氧胆酸钠、 0.14g 胆酸钠用注射用水溶解后定 容至。

26、 3ml， 取 0.55g 蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至 2ml， 将两种液体混合均匀后过 0.22m 微孔滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 121， 灭菌 15min。 0058 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0059 实施例 4 0060 1、 药物粉针的制备 0061 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与大豆卵磷脂 1.6g， 加入到 70ml 无水乙醇中， 50水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0062 冻干前液体的配制 ： 以制备 70mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 0.。

27、26g 溶于叔 丁醇中定容至 50ml ； 取蔗糖 4.0g 溶于注射用水中， 定容至 20ml ； 将上述液体混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液按每只 2ml 分装干西林瓶中。 0063 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -45预冻 3 小时， 然后抽真空， 真空度在 90 毫托， 在 -45 -5内干燥 8 小时， 在 0 30内继续干燥 7 小时， 真空度保持不变， 真空压塞， 即得。 0064 2、 增溶剂溶液的制备 0065 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.23g 脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至 3ml， 取 0.55g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2ml， 将两种液体混。

28、合均匀后过0.22m微孔滤 膜， 灌封于安瓿瓶中， 118， 灭菌 25min。 0066 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0067 实施例 5 0068 1、 药物粉针的制备 0069 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与大豆卵磷脂 9g， 加入到 120ml 无水乙醇中， 50水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0070 冻干前液体的配制 ： 以制备 80mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 4.0g 溶于叔 丁醇中定容至 50ml ； 取山梨醇 2.0g、 甘露醇 0.5g 溶于注。

29、射用水中， 定容至 30ml ； 将上述液 体混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液按每只 2ml 分装于西林瓶中。 0071 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -40预冻 3.5 小时， 然后抽真空， 真空度在 90 毫托， 在 -40 -5内干燥 8 小时， 在 0 35内继续干燥 4 小时， 真空度保持不变， 真空压塞， 即得。 0072 2、 增溶剂溶液的制备 说 明 书 CN 101953794 B 7 5/10 页 8 0073 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.10g 脱氧胆酸钠、 0.12g 胆酸钠用注射用水溶解后定 容至 3ml， 取 0.65g 蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后。

30、定容至 2ml， 将两种液体混合均匀后过 0.22m 微孔滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 121， 灭菌 18min。 0074 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0075 实施例 6 0076 1、 药物粉针的制备 0077 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾1g与蛋黄卵磷脂2.2g加入到100ml无水乙醇中， 45水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0078 喷雾干燥前液体的配制 ： 以制备 280mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 1g 溶于 叔丁醇中定容至200ml ； 取蔗糖5g、 海藻糖5。

31、g溶于注射用水中， 定容至80ml ； 将上述液体混 合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 待用。 0079 喷雾干燥 ： 溶液的进料量为 35ml/min， 进风温度为 110， 干燥粉按 0.11g 每瓶分 装于西林瓶中， 冲氮气后封盖。 0080 2、 增溶剂溶液的制备 0081 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.15g 甘氨脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至 4ml， 取 0.4g 大豆卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至 1ml， 将两种液体混合均匀后过 0.22m 微孔滤 膜， 灌封于安瓿瓶中， 115， 灭菌 25min。 0082 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀。

32、释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0083 实施例 7 0084 1、 药物粉针的制备 0085 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与二棕榈酰磷脂酰胆碱 1.9g、 二硬脂酰磷脂酰 胆碱 0.3g 加入到 60ml 无水乙醇中， 43水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为 水飞蓟宾的磷脂复合物。 0086 冻干前液体的配制 ： 以制备 70mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 8.2g 溶于叔 丁醇中定容至 50ml ； 取蔗糖 3.5g 溶于注射用水中， 定容至 20ml ； 将上述液体混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液按每只 2ml 分装于西林瓶中。。

33、 0087 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -43预冻 3.5 小时， 然后抽真空， 真空度在 90 毫托， 在 -45 -5内干燥 12 小时， 在 0 35内继续干燥 3 小时， 真空度保持不变， 真空压塞， 即得。 0088 2、 增溶剂溶液的制备 0089 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.15g 脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至 2ml， 取 0.8g 蛋黄卵磷脂、 0.13g 大豆卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至 3ml， 将两种液体混合均匀后过 0.22m 微孔滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 118， 灭菌 18min。 0090 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡。

34、萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0091 实施例 8 0092 1、 药物粉针的制备 说 明 书 CN 101953794 B 8 6/10 页 9 0093 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与大豆卵磷脂 2.3g 加入到 55ml 无水乙醇中， 48水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0094 冻干前液体的配制 ： 以制备 90mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 2.7g 溶于叔 丁醇中定容至50ml ； 取丹参素钠0.8g、 蔗糖4g、 葡聚糖0.5g溶于注射用水中， 定容至40ml ； 将上述液体混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 。

35、滤液按每只 2ml 分装于西林瓶中。 0095 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -50预冻 3.0 小时， 然后抽真空， 真空度在 110 毫托， 在 -45 -5内干燥 12 小时， 在 0 30内继续干燥 3.5 小时， 真空度保持不变， 真空压 塞， 即得。 0096 2、 增溶剂溶液的制备 0097 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.30g 脱氧胆酸钠、 0.08g 牛磺胆酸钠用注射用水溶解后 定容至3ml， 取0.72g蛋黄卵磷脂、 0.1g二棕榈酰磷脂酰胆碱用无水乙醇溶解后定容至2ml， 将两种液体混合均匀后过 0.22m 微孔滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 118， 灭菌 20min。 0。

36、098 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0099 实施例 9 0100 1、 药物粉针的制备 0101 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与大豆卵磷脂 0.6g、 蛋黄卵磷脂 0.6g、 二硬脂 酰磷脂酰胆 0.6g 加入到 90ml 无水乙醇中， 48水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉 末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0102 冷冻干燥前液体的配制 ： 以制备 140ml 溶液为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 5g 溶于 叔丁醇中定容至 100ml ； 取丹参素钠 2g、 蔗糖、 葡聚糖和葡萄糖各 2.2g 溶于注射用水。

37、中， 定 容至 40ml ； 将上述液体混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液按每只 2ml 分装于西林 瓶中。 0103 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -40预冻 3.5 小时， 然后抽真空， 真空度在 90 毫托， 在 -40 -5内干燥 12 小时， 在 0 30内继续干燥 2.5 小时， 真空度保持不变， 真空压 塞， 即得。 0104 2、 增溶剂溶液的制备 0105 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.5g 牛磺胆酸钠用注射用水溶解后定容至 2.5ml， 取 1g 大豆卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至 2.5ml， 将两种液体混合均匀后过 0.22m 微孔滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 。

38、121， 灭菌 15min。 0106 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针后稀释于 5葡萄糖或 10葡 萄糖注射液中滴注。 0107 实施例 10 0108 1、 药物粉针的制备 0109 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与蛋黄卵磷脂 1.8g 加入到 40ml 无水乙醇中， 51水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0110 冷冻干燥前液体的配制 ： 以制备 100mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 5.2g 溶于叔丁醇中定容至 50ml ； 取海藻糖 4g、 葡聚糖 4g 和甘露醇 4g 溶于注射用水中， 定容至 50ml ； 将上述液体。

39、混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液按每只 2ml 分装于西林瓶中。 说 明 书 CN 101953794 B 9 7/10 页 10 0111 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -40预冻 3.5 小时， 然后抽真空， 真空度在 90 毫托， 在 -40 -5内干燥 12 小时， 在 0 30内继续干燥 2.5 小时， 真空度保持不变， 真空压 塞， 即得。 0112 2、 增溶剂溶液的制备 0113 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.14g 甘氨胆酸钠、 0.05g 去氢胆酸钠用注射用水溶解后 定容至 3ml， 取 0.45g 蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至 2ml， 将两种液体混合。

40、均匀后过 0.22m 微孔滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 115， 灭菌 30min。 0114 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0115 实施例 11 0116 1、 药物粉针的制备 0117 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与大豆卵磷脂 1.6g， 二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 0.6g 加入到 45ml 无水乙醇中， 47水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为水飞 蓟宾的磷脂复合物。 0118 喷雾干燥前液体的配制 ： 以制备 400mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 4g 溶于 叔丁醇中定容至 300ml ； 取甘。

41、露醇 10g 溶于注射用水中， 定容至 100ml ； 将上述液体混合均 匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 待用。 0119 喷雾干燥 ： 溶液的进料量为 95ml/min， 进风温度为 135， 干燥粉按 0.14g 每瓶分 装于西林瓶中， 冲氮气后封盖。 0120 2、 增溶剂溶液的制备 0121 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.55g 脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至 2.5ml， 取 0.85g蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至2.5ml， 将两种液体混合均匀后过0.22m微孔 滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 120， 灭菌 18min。 0122 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物。

42、粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0123 实施例 12 0124 1、 药物粉针的制备 0125 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与大豆卵磷脂 1g， 蛋黄卵磷脂 1g， 二硬脂酰磷 脂酰胆碱 1g 加入到 35ml 无水乙醇中， 52水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即 为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0126 冻干前液体的配制 ： 以制备 70mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 2g 溶于叔丁 醇中定容至 50ml ； 取丹参素钠 0.8g、 蔗糖 3.5g 溶于注射用水中， 定容至 20ml ； 将上述液体 混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤。

43、， 滤液按每只 2ml 分装于西林瓶中。 0127 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -48预冻 3.5 小时， 然后抽真空， 真空度在 90 毫托， 在 -45 -5内干燥 14 小时， 在 0 35内继续干燥 2.5 小时， 真空度保持不变， 真空压 塞， 即得。 。 0128 2、 增溶剂溶液的制备 0129 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.1g 脱氧胆酸钠用注射用水溶解后定容至 3ml， 取 0.25g 二硬脂酰磷脂酰胆碱用无水乙醇溶解后定容至 2ml， 将两种液体混合均匀后过 0.22m 微 说 明 书 CN 101953794 B 10 8/10 页 11 孔滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 。

44、121， 灭菌 15min。 0130 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0131 实施例 13 0132 1、 药物粉针的制备 0133 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与蛋黄卵磷脂 0.95g， 二硬脂酰磷脂酰胆碱 0.5g， 二棕榈酰磷脂酰胆碱 0.5g 加入到 40ml 无水乙醇中， 51水浴溶解， 然后旋转蒸发除 去乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复合物。 0134 冻干前液体的配制 ： 以制备 80mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂复合物 4.2g 溶于叔 丁醇中定容至 30ml ； 取山梨醇 4g 溶于注射用水。

45、中， 定容至 50ml ； 将上述液体混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液按每只 2ml 分装于西林瓶中。 0135 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -38预冻 4 小时， 然后抽真空， 真空度在 100 毫托， 在 -35 -5内干燥 12 小时， 在 0 25内继续干燥 3.2 小时， 真空度保持不变， 真空压 塞， 即得。 0136 2、 增溶剂溶液的制备 0137 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.30g 胆酸钠、 0.06g 甘氨脱氧胆酸钠用注射用水溶解后 定容至 2ml， 取 0.54g 蛋黄卵磷脂用无水乙醇溶解后定容至 3ml， 将两种液体混合均匀后过 0.22m 微孔滤膜。

46、， 灌封于安瓿瓶中， 117， 灭菌 18min。 0138 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0139 实施例 14 0140 1、 药物粉针的制备 0141 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与大豆卵磷脂 0.55g， 蛋黄卵磷脂 0.5g， 二硬 脂酰磷脂酰胆碱 0.5g， 二棕榈酰磷脂酰胆碱 0.5g 和二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱 0.5g 加入到 45ml 无水乙醇中， 49水浴溶解， 然后旋转蒸发除去乙醇， 所得粉末即为水飞蓟宾的磷脂复 合物。 0142 冻干前液体的配制 ： 以制备 70mL 液体为例。取水飞蓟宾磷脂。

47、复合物 9g 溶于叔丁 醇中定容至20ml ； 取丹参素钠2.5g、 海藻糖15g溶于注射用水中， 定容至50ml ； 将上述液体 混合均匀后用 0.22m 微孔滤膜过滤， 滤液按每只 2ml 分装于西林瓶中。 0143 冷冻干燥 ： 先让溶液在 -50预冻 4 小时， 然后抽真空， 真空度在 110 毫托， 在 -45 -5内干燥 12 小时， 在 0 25内继续干燥 3.5 小时， 真空度保持不变， 真空压 塞， 即得。 0144 2、 增溶剂溶液的制备 0145 以制备 5ml 溶液为例， 取 0.37g 胆酸钠用注射用水溶解后定容至 3ml， 取 0.58g 二 棕榈酰磷脂酰胆碱用无水乙醇溶解后定容至 2ml， 将两种液体混合均匀后过 0.22m 微孔 滤膜， 灌封于安瓿瓶中， 120， 灭菌 16min。 0146 临床使用时以一支增溶剂溶液溶解一瓶药物粉针， 然后稀释于 5葡萄糖或 10 葡萄糖注射液中滴注。 0147 实施例 15 说 明 书 CN 101953794 B 11 9/10 页 12 0148 1、 药物粉针的制备 0149 磷脂复合物的制备 ： 将水飞蓟宾 1g 与二硬脂酰磷脂酰胆碱 2.3。