多西他赛自乳化胶囊制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体是涉及一种含有多西他赛的自乳 化胶囊制剂及其制备方法。
背景技术
多西他赛(Docetaxel，多西紫杉醇，泰索帝，Taxotere)属于紫杉 烷类化合物，分子式为C43HN53O14，其分子量为807.88，结构式：
多西他赛是由Rhone-Poulenc Rorer公司开发的一个半合成紫杉醇 衍生物，是一种微管解聚抑制剂，该产品于1995年4月在墨西哥首次 上市，现已在英、美、法、意、德、日等国家上市。多西他赛能加快 微管蛋白聚合成微管的速度并延缓微管的解聚作用，导致形成稳定的 非功能性的微管束，从而破坏有丝分裂和细胞增殖。其细胞毒作用是 紫杉醇的1.3～12倍；多西他赛细胞内的药物浓度是紫杉醇的3倍； 细胞内贮留时间是紫杉醇的3倍。多西他赛对于多种肿瘤都具有抗癌 活性，其中包括乳腺癌、非小细胞肺癌和其它恶性肿瘤(前列腺癌、食 管癌以及头颈部恶性肿瘤)。研究表明，多西他赛很可能是治疗转移性 乳腺癌最有效的单药之一，尤其显著的是，很可能是转移性乳腺癌治 疗中最具活性的药物，是目前治疗晚期乳腺癌最有效的单剂化疗药， 也是目前发现的第一个且是唯一显示出疗效优于蒽环类的化疗药。此 外，一些研究显示，对于晚期非小细胞肺癌，无论是初治者.还是经 过顺铂为主的方案化疗后进展者，多西他赛同样显示出独特的抗癌活 性。而多西他赛对于诸如宫颈癌、卵巢癌、皮肤鳞癌、腹膜肿瘤及原 发灶不明确的肿瘤也具有一定的疗效，可见在治疗恶性肿瘤的应用中， 多西他赛有着广泛的临床应用前景。
目前，临床上使用的多西他赛注射用制剂有冻干粉针剂和小针剂， 临床使用时先将注射用溶媒稀释后才能用药，不仅使用方法繁琐，且 可能因药物溶解或稀释过程中产生二次污染，给用药患者带来危险。 小针剂中含有吐温-80和无水乙醇等组溶剂，吐温-80易产生溶血及 过敏等不良反应，临床用药极不方便，用药安全性不高。再加上多西 他赛在水溶液中长时间放置容易被氧化、水解，从而降低多西他赛的 含量，所以注射剂的质量稳定性较差。故开发一种安全、稳定、高效 的多西他赛口服制剂是广大医药工作者和患者的共同愿望。
本发明的目的是为了克服现有制剂的不足，提供一种用药方便、稳 定、高效的多西他赛口服制剂。但多西他赛在水中溶解度特别低，属 于难溶于水的固体药物，严重的限制了其在临床上的使用。做成普通 片剂、滴丸剂、固体胶囊剂等口服剂型，会产生生物利用度低、吸收 不完全的问题。为了提高多西他赛口服生物利用度，本发明将其制备 成多西他赛自乳化制剂，提高口服生物利用度。这将为今后多西他赛 的临床应用与实验研究提供了新的制剂。
发明内容
本发明提供一种多西他赛自乳化胶囊制剂及其制备方法。
本发明多西他赛自乳化胶囊制剂，是由多西他赛、油、乳化剂和 助乳化剂组成。它具有载药量大、生物利用度高、制备工艺简单、服 用方便等优点。
本发明多西他赛自乳化胶囊制剂是其乳剂形成的前体，它作用的原 理是基于下列的公知技术理论：自乳化药物传递系统(Self-Emulsifying Drug Delivery System，SEDDS)是乳剂形成的前体，为包含药物、油、 乳化剂和助乳化剂的固体或者均一、透明的液体剂型，这一系统的基 本特征是在胃肠道内或者在环境温度(通常指体温37℃)及温和搅拌的 情况下能自发形成水包油乳剂，从而依靠细小油滴的比表面积的增大 而显著改善水不溶性药物在胃肠道中的溶出度，大大增加药物的生物 利用度，同时形成的乳剂还可减少药物对胃肠道的刺激。
本发明多西他赛自乳化胶囊制剂，是由多西他赛、油、乳化剂和 助乳化剂组成。其组分的克/克％含量为多西他赛0.1～10％，油25～ 99.9％，乳化剂0～45％，助乳化剂0～20％。
其中油包括但不限于大豆油、鱼油、亚麻子油、葵花子油、月见 草油、沙棘油、红花籽油、芝麻油、玉米油、橄榄油、辛癸酸甘油三 酯、辛酸甘油单酯、辛酸甘油二酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油单酯、 癸酸甘油二酯、癸酸甘油三酯、辛癸酸甘油单酯、辛癸酸甘油二酯、 油酸乙酯或亚油酸乙酯等，选用一种或一种以上的混合物。
乳化剂包括但不限于聚氧乙烯蓖麻油缩合物、聚氧乙烯氢化蓖麻 油缩合物、聚山梨醇酯、卵磷脂、泊洛沙姆188或辛普高效增溶剂系 列等，选用一种或一种以上的混合物。其中聚氧乙烯蓖麻油缩合物优 选选自聚氧乙烯(10～100)蓖麻油，最佳为聚氧乙烯(40)蓖麻油或 聚氧乙烯(60)蓖麻油中的一种或它们的混合物；聚氧乙烯氢化蓖麻 油缩合物优选选自聚氧乙烯(10～100)氢化蓖麻油，最佳为聚氧乙烯 (40)氢化蓖麻油或聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油中的一种或它们的混 合物；聚山梨醇酯优选选自聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇 酯80或聚山梨醇酯85，最佳为聚山梨醇酯80或聚山梨醇酯85中的一 种或它们的混合物；辛普高效增溶剂系列(由辛普公司生产)包括但 不限于辛普高效增溶剂SF-410、辛普高效增溶剂SF-400、辛普高效增 溶剂HD-608、辛普高效增溶剂HD-508、辛普高效增溶剂TCS-100P或 辛普高效增溶剂SF-600等，选用一种或一种以上的混合物。
助乳化剂包括但不限于PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、 丙二醇、丙三醇、乙醇、异丙醇、正丙醇或正丁醇等，选用一种或一 种以上的混合物。
本发明多西他赛自乳化胶囊制剂的制备方法，包括以下步骤：按 配方量将多西他赛在温度25-90℃下，通过搅拌或超声将其充分溶解在 油中，再加入乳化剂、助乳化剂，搅拌或者超声使其成为均一、透明 的溶液，然后将其灌封在胶囊中，即得多西他赛自乳化胶囊制剂。
本发明多西他赛自乳化胶囊制剂，每粒胶囊剂中含有药物活性成分 多西他赛2-150mg。
本发明的多西他赛自乳化胶囊制剂，可以是硬胶囊制剂或软胶囊 制剂。胶囊是市售产品，通常可由阿拉伯胶、西黄耆胶、卡拉胶、明 胶、甲基纤维素为材料制成，本发明优选明胶胶囊。
本发明所制备的多西他赛自乳化胶囊制剂及其制备方法的优越性 表现在如下几方面：
1、本发明多西他赛自乳化胶囊制剂，经2年长期保存未发现主药 多西他赛析出、结构变化、降解等问题，有较好的稳定性。
2、在本发明的制剂中所选用的油具有较好的流动性、对主药有较 大的溶解性和极易被乳化的特性，在体内易降解吸收。
3、在本发明制剂中所选用的乳化剂是安全、无毒、无刺激性的非 离子表面活性剂，乳化性能好，通过体外乳化实验后发现其乳化粒径 较小，有利于胃肠道吸收，生物利用度高。
4、本发明多西他赛自乳化胶囊制剂是其乳剂形成的前体，可以避 免乳剂应用中常出现分层、絮凝、转相、破裂以及酸败等现象。
5、本发明多西他赛自乳化胶囊制剂可以更加快速、均一地将药物 传递到吸收部位，与胃肠液接触时可形成包含有溶解药物的小乳滴， 微细乳滴具有较大的界面积且药物在胃肠道中可维持在分子状态，可 更好地穿过胃肠道粘膜，有效的增加了药物的生物利用度。同时制剂 被转化为乳剂后药物不仅可从粘膜下毛细血管吸收，而且可经粘膜下 淋巴管吸收，可进一步提高药物吸收，提高疗效。
6、本发明多西他赛自乳化胶囊制剂制备工艺简单易行，且生产过 程无粉尘，污染少，有利于环保。
7、本发明多西他赛自乳化胶囊制剂，胶囊优先明胶胶囊，对人体 健康无任何危害，生产成本低，自动化程度高，定量准确，易于崩解、 溶出，人体吸收快。
具体实施方式
实施例1
称取辛癸酸甘油酯400g，加入多西他赛50g，在25℃温度下通过 超声将其充分溶解，然后加入聚氧乙烯(40)蓖麻油410g、PEG400 140g 在25℃温度下搅拌使其成为均一、透明的溶液，采用压制法，用自动 旋转扎囊机制备成规格为每粒含内容物0.5g的软胶囊，即每粒含多西 他赛为25mg。经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化软胶 囊制剂在体外37℃的水中温和搅拌的情况下自乳化的平均粒径为 74.4nm，分布范围在50nm～80nm之间。
实施例2
称取红花籽油200g、辛酸甘油三酯52g、玉米油100g、辛酸甘油 单酯248g，混合均匀，加入多西他赛80g，在80℃条件下通过搅拌将其 充分溶解，然后加入卵磷脂80g、辛普高效增溶剂HD-508 200g、聚 氧乙烯(35)蓖麻油40g，在75℃条件下搅拌使其成为均一、透明的 溶液，采用压制法，用自动旋转扎囊机制备成规格为每粒含内容物0.7g 的软胶囊，即每粒含多西他赛为56mg。经Zetasizer Nano S型纳米粒 度仪测定，该自乳化硬胶囊制剂在体外37℃的水中温和搅拌的情况下 自乳化的平均粒径为92.0nm，分布范围在70nm～120nm之间。
实施例3
称取癸酸甘油单酯65g、癸酸甘油二酯67g、葵花子油100g、月见 草油18g、鱼油95g，混合均匀，加入多西他赛5g，在60℃条件下通过 搅拌将其充分溶解，然后加入辛普高效增溶剂HD-608 300g、聚氧乙烯 (40)蓖麻油150g，再加入PEG600 130g、正丙醇50g、丙三醇20g， 在65℃条件下搅拌使其成为均一、透明的溶液，灌装，封口，制备成 规格为每粒含内容物0.8g的软胶囊，即每粒含多西他赛为4mg。经 Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化软胶囊制剂在体外37℃ 的水中温和搅拌的情况下自乳化的平均粒径为201nm，分布范围在 150nm～284nm之间。
实施例4
称取亚油酸乙酯100g、癸酸甘油三酯120g、辛癸酸甘油单酯100g、 辛癸酸甘油二酯80g、亚麻子油67g、沙棘油33g，混合均匀，加入多 西他赛60g，在85℃条件下通过搅拌将其充分溶解，然后加入聚山梨醇 酯80 70g、聚山梨醇酯65 80g、辛普高效增溶剂TCS-100P 10g、辛普 高效增溶剂SF-400 100g，再加入PEG 300 40g、正丁醇30g、丙三醇30 g，在85℃条件下搅拌使其成为均一、透明的溶液，采用压制法，用自 动旋转扎囊机制备成规格为每粒含内容物1.6g的软胶囊，即每粒含多 西他赛为96mg。经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化软 胶囊制剂在体外37℃的水中温和搅拌的情况下自乳化的平均粒径为 270nm，分布范围在250nm～350nm之间。
实施例5
称取大豆油350g、油酸乙酯440g，混合均匀，加入多西他赛90g， 在47℃条件下通过超声将其充分溶解，然后加入辛普高效增溶剂SF-410 60g、聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油50g、丙二醇5g、PEG200 5g，在48 ℃条件下搅拌使其成为均一、透明的溶液，灌装，封口，制备成每粒 含内容物1.5g的硬胶囊，即每粒含多西他赛为135mg。经Zetasizer Nano S型纳米粒度仪测定，该自乳化硬胶囊制剂在体外37℃的水中温和搅 拌的情况下自乳化的平均粒径为350nm，分布范围在250nm～600nm 之间。
实施例6
称取芝麻油520g、辛酸甘油二酯130g、橄榄油340g，混合均匀，加 入多西他赛10g，在65℃条件下通过搅拌将其充分溶解，在65℃条件下 搅拌使其成为均一、透明的溶液，灌装，封口，制备成规格为每粒含 内容物0.2g的硬胶囊，即每粒含多西他赛为2.0mg。经Zetasizer Nano S 型纳米粒度仪测定，该自乳化硬胶囊制剂在体外37℃的水中温和搅拌的 情况下自乳化的平均粒径为522nm，分布范围在300nm～700nm之间。