技术领域
本发明涉及一种中药制剂及其制备工艺，特别是一种以中药“珠黄吹喉散”处方为原料 药并采用超微粉碎技术制得的新的珠黄吹喉制剂及其制备工艺，属于中药领域。
背景技术
当前，随着人们生活水平的提高，饮食结构和饮食习惯的变化，咽喉口舌肿痛、糜烂等疾 病逐渐成为了困扰人们正常生活或工作的多发病和常见病。
珠黄吹喉散现收载于《中国药典》2005年版553页，用于咽喉口舌肿痛、糜烂，是解毒 化腐的经典名方。其处方组成为：
珍珠50g 牛黄30g 硼砂(煅)250g 西瓜霜80g 雄黄40g
儿茶100g 黄连100g 黄柏 150g 冰片 50g
其制备方法为：以上九味，除牛黄、冰片、西瓜霜外，珍珠水飞或粉碎成极细粉；雄黄 水飞成极细粉；其余硼砂等四味粉碎成细粉；将牛黄、冰片研细，与上述粉末及西瓜霜
配研，过筛，混匀，即得。
服用时，外用，吹于患处，一日3～5次。
众所周知，药材的粉碎越细，比表面积越大，其有效成分越易被人体吸收；相比之下， 丸剂的缺陷就显而易见了：大部分药材生物利用度低，药材资源浪费严重；丸剂服用量大， 服用极其不便，亦不便于携带，患者较难接受。
超微粉碎技术是使物料微细及超细化的机械加工方法，是提供超微粉体的重要手段之一。 超微粉碎是近20年来发展起来的一项高新技术，指利用机械或流体力学的途径将物料粉碎至 粒径小于10μm以下的过程。超微细粉末是超微粉碎的最终产品，具有一般颗粒所不具有的 一些特殊理化性质，如良好的溶解性、分散性、吸附性等；对于中药材而言，组织细胞破壁 率大大提高，高达90％，各类有效成分呈释放状态，溶出度和生物利用度成倍增加；而矿物 药或动物药。从20世纪90年代开始，超微粉碎技术逐渐被应用到中医药中来，赋予了传统 中药更多的现代高科含量，中药超微粉碎技术作为一项新的技术正在不断发展。
在将中药传统技术与超微粉碎技术结合的过程中，为已有的中成药，尤其是经典方药提 供适宜的超微粉碎方法，成为提高药材利用率、提升中成药研发水平的重要内容。由于各味 中药材的性质不同，由中药材组成的中药处方的特性更是千差万别，因此要将一个中成药加 工成为超微粉碎制剂，除了要熟悉微粉碎技术和各味中药的特点外，还必须要经过大量实践 经验。
本发明的目的正是针对“珠黄吹喉散”这一经典处方，通过无数次的分析、实践，以获 取一套切实可行的超微粉碎工艺，以期将其应用到中药制药行业，实现产业化、规模化。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种新的珠黄吹喉制剂，该制剂是通过超微粉碎技术实现的。
本发明的另一个目的是提供该珠黄吹喉制剂的制备工艺。
本发明目的主要是采用如下两种方式实现的：
方式一：普通超微粉碎
发明人提供了一种采用超微粉碎技术制得的珠黄吹喉制剂，处方及比例参照《中国药典》 2005年版一部第553页的“珠黄吹喉散”，通过超微粉碎技术，将处方中大部分中药材粉碎 成细颗粒，然后再通过常规技术，将这些药材中间体制成所需制剂。同时，发明人注意到， 原料药中的雄黄为毒性矿物药，主要含有二硫化二砷(As2S2)，按照传统的中医药用药原则 宜入丸散剂，不宜入煎剂，忌铁器和高温，防止因高温而导致游离砷和可溶性砷盐含量增加， 毒性增大，因而为尽量避免本发明制剂的毒副作用，保证患者用药安全，我们对处方中的雄 黄仍保留了水飞处理，有效去除了游离砷和可溶性汞砷盐等毒性成分；另外，为彻底杜绝患 者使用时可能发生的毒副作用，本发明制剂的处方组成还可以是减去朱砂的珠黄吹喉散处方。
为弥补现有珠黄吹喉制剂的不足，最大程度地利用处方中的原料药，进一步提高本发明 制剂的疗效，同时节约药源，降低生产成本，本发明将超微粉碎技术引入制备工艺中。中药 超微粉碎技术又称中药细胞级微粉碎技术或中药细胞破壁技术，它大多是指对中药细胞级微 粉碎和细胞级微粉中药制备，是以打破中药材细胞为目的的粉碎作业。中药超微粉碎技术具 有诸多优点：a提高有效成分的提取率，从而提高药物生物利用度，服用剂量减少，节约中 药材资源，符合“可持续发展”战略；b提高复方粉碎匀化作用，体现中医特色；c保留生物 活性成分，提高药物疗效；d减小口服颗粒感；e避免外界污染，杀虫、抑菌等附加作用。
中药超微粉碎的设备种类繁多，目前较常应用的主要有三大类：振动式超微粉碎机、气 流式超微粉碎机、机械式超微粉碎机。气流式设备虽无伴生热量，粉碎温度低，但是能量利 用率低，能耗大，生产成本高，而且不适用于加辅料的超微粉碎技术；机械式设备操作简捷 方便，进料适用粒径范围大，但是设备易升温，机械零部件磨损严重，磨损微粒直接污染物 料，重金属大大超标，而且所得微粉的粒度偏大；而振动式设备采用全合金材料作研磨介质， 同时特殊的原理最大程度地避免了零部件的磨损，粉碎效率高，所得粉体粒度(D50)可达10 μm以下，同时与低温技术结合，同样适用于低熔点和热敏性药材，应用范围广，为目前最 理想的超微粉碎设备。故本发明采用振动式超微粉碎机制备珠黄吹喉超微粉，既有粉碎效率 高，微粉粒度小，能耗小的优点，又可以应用新型的超微粉碎方法——加辅料超微粉碎的方 法，更好的发挥制剂的疗效。
本发明还提供了采用方式一制备珠黄吹喉超微粉碎制剂的制备工艺，具体为：
取朱雄黄进行水飞，自然晾干，备用；其余8味原料药串料粗粉碎，过10目筛，于振动 式微粉机中超微粉碎10～80分钟，制得超细药物组合物，与雄黄水飞细粉混合均匀，按照药 剂学常规制剂技术制得所需制剂。
上述制备工艺所制得的制剂可以是丸剂、胶囊剂或片剂中的任意一种。
同时，为保证本制剂疗效，制剂所采用的超细药物组合物必须达到规定的粒度：D50不大 于10μm且D90不大于50μm，从而保证90％以上的破壁率，使得药材细胞内的各类有效成分 较好地暴露出来呈释放状态，最大程度地提高药物生物利用度。
本发明的最优配方组成在后面具体实施例中体现。
方式二：加辅料超微粉碎
发明人提供了珠黄吹喉加辅料超微粉碎制剂，处方及比例参照《中国药典》2005年版一 部第553页的“珠黄吹喉散”，并按下述配比加入粉碎辅料，将原料与辅料一起经过超微粉碎 后，再通过常规技术制成所需制剂。原辅料配比如下：
处方药材100份 0份＜润湿剂≤10份 0份＜分散剂≤20份
生物粘附剂0～10份 高效崩解剂0～10份
本发明所使用的辅料是经过筛选并最终确定的组合，具有独特性和不可替代性，其中润 湿剂为卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇中的任一种或二种以上的组合物；生物粘附剂为壳聚糖、 卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮中的任一种或二种的组合物；分散剂为微粉硅胶、环糊精、淀粉、 糊精中的任一种或二种以上的组合物；高效崩解剂为低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、 超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素中的任一种或 二种以上的组合物。
生物粘附剂壳聚糖、卡波姆和聚乙烯吡咯烷酮为高分子材料，具有生物黏附性能，可延 长药物在胃肠道的滞留时间，显著提高药物的生物利用度。卡波姆在偏碱性条件下自身带负 电荷，肠道可提供偏碱性的环境，卡波姆可在肠道中形成亲水性的高黏度凝胶，吸附于肠道 黏膜上，增强药物在肠道的滞留时间，促进药物润湿，增强有效成分的吸收利用；壳聚糖是 常用的天然可生物降解的黏附材料和缓释材料，并具促进药物粘膜吸收的作用，是自然界惟 一存在的聚阳离子多糖，壳聚糖是N-乙酰-D-葡萄糖胺与D-葡萄糖胺通过β(1-4)糖苷键连接 而成的线性长链高聚物分子，含有大量可以与其他分子形成氢键的-0H和-NH2基团，-NH2质子 化形成-NH3+使分子带正电，上述分子特性使壳聚糖成为优良的生物黏附材料，在胃液的酸性 pH条件下，壳聚糖形成亲水性的高黏度凝胶，易吸附于胃肠道黏膜上，延长药物的滞留时间， 促进药物润湿，增强药物有效成分的吸收利用；而且壳聚糖还可以打开上皮细胞的紧密连接， 进一步促进药物吸收。
润湿剂卵磷脂、泊洛沙姆、聚乙二醇具有一定的表面活性作用，可以充分润湿超微细粉 表面，大大降低微粉的表面张力，防止微粉聚结成团，同时超微细粉润湿性的提高，增强了 其与胃肠壁的耦合能力，充分接触，释放有效成分，提高生物利用度。
分散剂微粉硅胶、环糊精、微晶纤维素、淀粉、糊精、聚乙二醇等为超微细粉的高度分 散提提供了表面积极大的载体，同时可以中和部分微粒所带电荷，消除微粒表面气膜，使得 超微细粉的表面能大大降低，不再出现药物聚结成团现象，流动性增强，完全可以进行片剂、 胶囊剂等制剂的制备，更重要的是增强了药物的稳定性。
高效崩解剂低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、超级羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯 烷酮、交联羧甲基纤维素纳、微晶纤维素等的加入，利于胶囊剂、片剂、丸剂等制剂迅速释 放药物，较短时间内达到起效浓度，迅速起效。
本发明还提供了采用方式二制备珠黄吹喉超微粉碎制剂的制备工艺，具体为：
取雄黄进行水飞，自然晾干，备用；其余8味原料药串料粗粉碎，过10目筛，加入制剂 辅料，于振动式微粉机中超微粉碎10～80分钟，制得超细药物组合物，与雄黄水飞细粉混合 均匀，按照药剂学常规制剂技术制得所需制剂。
上述制备工艺中，所加入的制剂辅料包括润湿剂和分散剂，同时还可含有生物粘附剂和/ 或高效崩解剂。
上述制备工艺所制得的制剂可以是丸剂、胶囊剂或片剂中的任意一种。
同时，为保证本制剂疗效，制剂所采用的超细药物组合物必须达到规定的粒度：D50不大 于10μm，D90不大于50μm，从而保证90％以上的破壁率，使得药材细胞内的各类有效成分 较好地暴露出来呈释放状态，最大程度地提高药物生物利用度。
本发明的最优配方组成在后面具体实施例中体现。
有益效果
本发明的技术方案，从实用的角度考虑，采用创新工艺结合超微粉碎技术制得了本发明 制剂，具体优势如下：
1、提高药物生物利用度，提高了疗效：采用本专利发明制备方法制得的珠黄吹喉制剂， 成倍提高了药物的生物利用度。处方中矿物药、无组织药及难溶性药物经超微粉碎后，粒度 降低，表面积急剧增大，吸收分布快，生物利用度高；而动植物药材经超微粉碎后，细胞破 壁率达90％，细胞内的各类有效成分较好地暴露出来呈释放状态，有效成分溶出度和生物利 用度大大提高，能在较短时间内达到起效浓度，迅速发挥疗效。
2、降低了毒副作用：发明人充分考虑到制剂中毒性原料药的毒性和副作用，采用最优的 制备工艺制得本发明制剂，将制剂毒副作用降低至最低。急性毒性和3个月长期毒性试验没 有发现任何重金属蓄积中毒症状，提示本发明制剂较安全，低毒。
3、制备工艺效率高，能耗小：相比较于气流式超微粉碎机能耗大，能量利用率低，生产 成本高的不足，本发明的制备工艺进行了改进，采用能耗小、效率高的振动式微粉机进行超 微粉碎，颗粒D50可达到10μm以下，而且本发明制备工艺中还可加入必要的分散剂和润湿剂 等辅料，微粉团聚、吸附现象得到彻底解决，进一步增强药效，这是任何超微粉碎方式所无 法达到的。
4、一定程度上促进了超微粉碎技术在医药行业的应用推广：本发明制剂独特的制备工艺 为类似的工艺改革提供了一条可行之路，随着超微粉碎技术的不断改进，定能得到众多药学 研究者的认可，中药超微粉碎技术的规模化、产业化指日可待。
可见，本发明取得了突出的技术效果，达到了发明目的。
具体实施方式
下面列举实施例，进一步说明本发明，各实施例仅用于说明本发明，并不限制本发明：
实施例1
处方：
珍珠50g 牛黄30g 硼砂(煅)250g 西瓜霜80g 雄黄40g
儿茶100g 黄连100g 黄柏 150g 冰片 50g
制法：取雄黄进行水飞，自然晾干，备用；其余8味原料药串料粗粉碎，过10目筛，于 振动式微粉机中超微粉碎80分钟，制得超细药物组合物，与雄黄水飞细粉混合均匀，按照药 剂学常规制剂技术制得珠黄吹喉散剂、丸剂、胶囊剂和片剂。
实施例2
处方：
珍珠50g 牛黄30g 硼砂(煅)250g 西瓜霜80g 雄黄40g
儿茶100g 黄连100g 黄柏 150g 冰片 50g
制法：取9味原料药串料粗粉碎，过10目筛，于振动式微粉机中超微粉碎10分钟，制 得超细药物组合物，按照药剂学常规制剂技术制得珠黄吹喉散剂、丸剂、胶囊剂和片剂。
实施例3
处方：
珍珠50g 牛黄30g 硼砂(煅)250g 西瓜霜80g 雄黄40g
儿茶100g 黄连100g 黄柏 150g 冰片 50g
制法：取雄黄进行水飞，自然晾干，备用；其余8味原料药串料粗粉碎，过10目筛，加 入卵磷脂40g、微粉硅胶60g，于振动式微粉机中超微粉碎40分钟，制得超细药物组合物， 与雄黄水飞细粉混合均匀，按照药剂学常规制剂技术制得珠黄吹喉散剂、丸剂、胶囊剂或片 剂。
实施例4
处方：
珍珠25g 牛黄15g 硼砂(煅)125g 西瓜霜40g 雄黄20g
儿茶50g 黄连50g 黄柏 75g 冰片 25g
制法：取9味原料药串料粗粉碎，过10目筛，加入泊洛沙姆30g、环糊精35g、超级羧 甲基淀粉钠5g和交联聚乙烯吡咯烷酮15g，于振动式微粉机中超微粉碎80分钟，制得超细 药物组合物，按照药剂学常规制剂技术制得珠黄吹喉散剂、丸剂、胶囊剂或片剂。