发明领域
本发明涉及一种组合的镇痛药物组合物。
技术背景
通式
的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7- 三甲基二环[2.2.1]庚烷(国际非专利名称：德伦环烷)是一种用 于抗焦虑的药物活性成分，其落入HU 179,174的通式中。在HU 212,574中描述了德伦环烷的制备。
德伦环烷在不同的动物焦虑和应激模型中显示出重要的作用。在 Vogel惩罚性饮水试验中，德伦环烷以1到10mg/kg的剂量口服后是 有效的[Gacsályi等，Receptor binding profile and anxiolytic activity of deramciclane(EGIS-3886)in animal models，Drug Dev.Res.40：p.338-348，(1997)]。在社会相互作用模型中，在 0.7mg/kg单次口服治疗后，该化合物增加了花费在社会交互作用上 的时间。在亮-暗模型[Crawley，J.N.Neuropharmacological specifity of a simple model of anxiety for the behavioural actions of benzodiazepine，Pharmacol.Biochem.Behavior，15：p. 695-699(1981)]中，证明了口服单剂量3mg/kg sc的德伦环烷是有 效的。在大理石掩埋模型[Broekkamp，C.L.等，Major Tranquillizers Can Be Distinguished from Minor Tranquillisers on the Basis of Effects on Marble Burying and Swim-Induced Grooming in Mice.Eur.J.Pharmacol.126：p.223-229，(1986)] 中，该分子在以10到30mg/kg口服治疗后是有效的。德伦环烷在上 述涉及的剂量中不具备镇痛活性。
不理想的是，吗啡除了其镇痛功能，还具有很多的副作用，这限 制了它的治疗应用。这些副作用是耐受性、精神和生理依赖性，有 时还有致命的呼吸抑制作用。
本发明的目的是发展一种能增强吗啡镇痛作用的医药制品。
本发明的另一个目的是提供一种具有镇痛作用的药物产品。
上述的目的可以通过发展本发明的组合医药制品来解决。
本发明是建立在如下认识的基础之上：通式I的 (1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三 甲基二环[2.2.1]庚烷和其药学可接受的酸加成盐能增强吗啡的镇 痛作用。
本发明进一步是基于如下认识：通式I的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N， N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷 和其药学可接受的酸加成盐与吗啡、阿片类镇痛药和/或其他类型的 镇痛药的组合，具有显著的镇痛作用。
德伦环烷对吗啡的增强作用，从治疗学的观点来看是非常有利， 因为通过这种方法可以降低吗啡的有效剂量，从而降低了不希望的 副作用。
在下面几个方面中，德伦环烷和低剂量吗啡的组合是有利的：
1.人们可以成功地使用低剂量的吗啡，因此不会影响和不会发 生副作用(表1)。与德伦环烷联用产生了镇痛作用，而且在不会发 生滥用潜力的情况下作用增强(德伦环烷没有滥用潜力)。
2.如果人们使用可以表达镇痛作用的吗啡的量(例如在癌症治 疗中)，德伦环烷则可以进一步加强吗啡的镇痛作用。这就是说， 要达到相同的镇痛效果人们可以使用较低剂量的吗啡，从而副作用 较少。
3.对于已经发生吗啡耐受性的患者，在与德伦环烷联用时，吗 啡的量可以进一步减少和/或不增加。
本发明涉及一种用于治疗疼痛和预防吗啡停药后症状的组合的 药物组合物。
发明简述
根据本发明提供一种组合的镇痛药物组合物，包括作为组分A) 的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7- 三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作为组分B) 的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药，与适当的药物载体和 /或助剂混合。
发明详述
根据本发明组合的镇痛药物组合物，包含作为组分A)的优选 的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7- 三甲基二环[2.2.1]庚烷-2(E)-丁烯二酸(1∶1)。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物，包含作为组分A)的特别 优选的通式I的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2- 苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐， 其包含不高于0.2％通式
的(1R，3S，4R)-(-)-3-[2-N，N-(二甲基氨基乙基)]-1，7，7-三 甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮或其药学可接受的酸加成盐。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物包含作为组分A)的特别优 选的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基 -1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-(E)-丁烯二酸(1∶1)，其包 含不高于0.2％的(1R，3S，4R)-(-)-3-[2-N，N-(二甲基氨基乙 基)]-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮-2-(E)-丁烯二酸(1∶ 1)。
在匈牙利专利申请HU 1559/99中描述了通式I的 (1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三 甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐，其包含不高于 0.2％的通式(II)的(1R，3S，4R)-(-)-3-[2-N，N-(二甲基氨基乙 基)]-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷-2-酮或其药学可接受的酸加 成盐。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物包含的阿片类镇痛药，优选 的是曲马多、可待因、二氢可待因、纳布啡或丁丙诺啡或其药学可 接受的盐。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物包含的非阿片类镇痛药，优 选是乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚、氨基比林、双氯芬酸、萘普生、 布洛芬、吡罗昔康或其药学可接受的盐。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物包含组分A)和作为组分B) 的吗啡或阿片类镇痛药，两者重量比是500∶1，优选100∶1，特别 优选30∶1。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物包含组分A)和作为组分B) 的非阿片类镇痛药，两者重量比是1∶500，优选1∶100，特别优选 1∶30。
根据本发明的组合的镇痛药物组合物，其每日用量一般是0.1 到150mg/kg，优选1到150mg/kg，特别优选10到150mg/kg。
术语“药物可接受的酸加成盐”涉及与药学可接受的无机或有机 酸形成的盐。对于盐的形成，可以使用例如盐酸、氢溴酸、硫酸、 磷酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、延胡索酸、马来酸、琥珀酸、苯磺 酸、对甲苯磺酸等。特别有利地，可以使用通式(I)的 (1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三 甲基二环[2.2.1]庚烷的延胡索酸盐形式，即(1R，2S，4R) -(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环 [2.2.1]庚烷-2-(E)-丁烯二酸(1∶1)。
根据本发明的药物组合物可制备成制药工业常用的盖仑制剂的 形式。该组合物可以是固体或者液体(例如片剂、包衣片、糖衣丸、 胶囊、溶液等)。该药物组合物可以口服或胃肠外给药，优选口服。 可以用制药工业中本身已知的方法来制备根据本发明的组合的药物 组合物。
根据本发明的另一个方面，提供一种制备组合的镇痛药物组合物 的方法，包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨 基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接 受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类 镇痛药，与惰性药物载体和/或助剂混合，并将该混合物制成盖仑制 剂的形式。
根据本发明的另一个方面，提供一种组合在减轻疼痛中的应用， 该组合包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基 乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受 的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇 痛药。
根据本发明的另一个方面，提供一种组合在制备镇痛药物组合物 中的应用，该组合包括作为组分A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二 甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药 学可接受的酸加成盐和作为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非 阿片类镇痛药。
根据本发明的另一个方面，提供一种减轻疼痛的方法，包括给需 要治疗的患者施用药学活性剂量的一种组合，该组合包括作为组分 A)的(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二甲基氨基乙氧基)]-2-苯基 -1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药学可接受的酸加成盐和作 为组分B)的吗啡、阿片类镇痛药和/或非阿片类镇痛药。
根据本发明的另一个方面，提供(1R，2S，4R)-(-)-2-[N，N-(二 甲基氨基乙氧基)]-2-苯基-1，7，7-三甲基二环[2.2.1]庚烷或其药 学可接受的酸加成盐在增强吗啡作用中的应用。
德伦环烷对吗啡镇痛作用的增强可以在小鼠的热平板试验中得 到证明。使用经过修改的Eddy等的方法(Eddy，N.B.，Leimback， D.，Synthetc Analgasics II.Dithenylbutenyl and Dithienylbutylamines.J：Pharmacol.Exp.Ther.107.p.385-393， 1953)。将雄性NMRI小鼠(体重20-25g)放到热平板(56±0.5℃) 上，测定直至小鼠舔前爪的等待时间。在治疗前将反应时间测定两 次。如果第一次等待时间＞5秒，则放弃该动物。或者2个对照测定 的差别大于3秒，也放弃该动物。小鼠分别用盐水或吗啡HCl 1mg/kg 皮下给药，同时用载体或用德伦环烷或丁螺环酮HCl 30mg/kg腹膜 内给药进行治疗。在治疗后(15，30，45和60分钟)，再次测定反 应时间。如果与它们第一次的对照值相比它们至少2次出现反应时 间增加2.5倍的情况，则该动物被视为阳性。用卡方法进行统计分 析。结果如表1所示。
表1
在小鼠的热平板试验中德伦环烷和丁螺环酮对于吗啡镇痛的影
响 治疗 阳性/治疗动物 效果％ 盐水sc.+ 0.4％甲基纤维素ip. 盐水sc.+ 德伦环烷-30mg/kg ip. 吗啡HCl 1mg/kg sc.+ 0.4％甲基纤维素ip. 吗啡HCl 1mg/kg sc.+ 德伦环烷-30mg/kg ip. 0/10 0/10 0/10 6/10* 0 0 0 60 盐水sc.+ 盐水ip. 盐水sc.+ 丁螺环酮HCl-30mg/kg ip. 吗啡HCl 1mg/kg sc.+ 盐水ip. 吗啡HCl 1mg/kg sc.+ 丁螺环酮HCl-30mg/kg ip. 0/10 0/10 0/10 1/10 0 0 0 10
*p＜0.05
在该试验中，吗啡HCl 1mg/kg sc.、德伦环烷-30mg/kg ip.和丁 螺环酮HCl-30mg/kg ip.分别单独给药都不能产生镇痛作用。出人意 料地，以非有效量的吗啡HCl 1mg/kg(sc.)和德伦环烷-30mg/kg (ip.)同时给药，该组合的镇痛作用在统计学上非常显著。抗焦 虑剂丁螺环酮则不会影响吗啡的镇痛作用。
这些结果证明了，令人惊奇地，德伦环烷可以增强吗啡的镇痛作 用，因为它并没有遵循它的抗焦虑作用。通过试验进一步强调了这 一点，即根据试验的证明，德伦环烷和丁螺环酮本身都不具有镇痛 作用。