含有HPPH的水性药物组合物和注射液.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201410500467.2 (22)申请日 2014.09.25 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 104306326 A (43)申请公布日 2015.01.28 (73)专利权人 江苏红豆杉药业有限公司 地址 214199 江苏省无锡市锡山区东港镇 红豆工业园区江苏红豆杉药业有限公 司 (72)发明人 蔡强 葛月兰 王琼 (74)专利代理机构 北京品源专利代理有限公司 11332 代理人 巩克栋 杨晞 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01。

2、) A61K 41/00(2006.01) A61K 31/409(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 47/02(2006.01) A61K 47/20(2006.01) A61P 35/00(2006.01) (56)对比文件 WO 2008/048205 A2,2008.04.24, WO 2008/085216 A1,2008.07.17, CN 103961323 A,2014.08.06, CN 102470239 A,2012.05.23, 陈慧慧等.二氢卟吩类衍生物的合成及其在 光动力学疗法中的应用. 安徽医科大学学报 .2013,第48卷(第6。

3、期),717-720页. 王宇等.HPPH光动力学治疗鼠G422脑胶质瘤 的实验研究. 应用激光 .2012,第32卷(第5期), 446-455页. 审查员 杨云云 (54)发明名称 含有HPPH的水性药物组合物和注射液 (57)摘要 本发明涉及一种含有HPPH的水性药物组合 物 ， 按 原 料的 重 量 份 计 所 述 组 合 物 包 含 ： HPPH0.24-0.5份， 95乙醇4.0-8.2份， 0.1mol/L 磷酸氢二钠5葡萄糖水溶液2.0-4.2份， 吐温80 0.20-0.48份， 还原型谷胱甘肽-亚硫酸氢钠混合 物0.02-0.05份， 二巯丁二钠-亚硫酸氢钠混合物 0.04。

4、-0.08份； 可选地， 所述组合物的原料组分包 含0.1磷酸水溶液和/或1mol/L碳酸钠水溶液， 以调节该组合物pH在7.3-7.5的范围内； 其余为 5葡萄糖水溶液， 其将HPPH、 95乙醇、 0.1mol/ L磷酸氢二钠5葡萄糖水溶液和吐温80的总重 量份补充至200-400份。 权利要求书2页 说明书8页 CN 104306326 B 2016.10.05 CN 104306326 B 1.一种含有HPPH的水性药物组合物， 其特征在于， 按原料的重量份计所述组合物包含： HPPH 0.24-0.5， 95%乙醇 4.0-8.2， 0.1mol/L磷酸氢二钠5%葡萄糖水溶液 2.0。

5、-4.2， 吐温80 0.20-0.48， 还原型谷胱甘肽-亚硫酸氢钠混合物 0.02-0.05， 二巯丁二钠-亚硫酸氢钠混合物 0.04-0.08； 所述组合物的原料组分包含0.1%磷酸水溶液和/或1mol/L碳酸钠水溶液， 以调节该组 合物pH在7.3-7.5的范围内； 其余为5%葡萄糖水溶液， 其将HPPH、 95%乙醇、 0.1mol/L磷酸氢二钠5%葡萄糖水溶液和 吐温80的总重量份补充至200-400份； 其中所述还原型谷胱甘肽-亚硫酸氢钠混合物中还原型谷胱甘肽和亚硫酸氢钠的重量 比为2:1； 所述二巯丁二钠-亚硫酸氢钠混合物中二巯丁二钠和亚硫酸氢钠的重量比为3:1。 2.根据权利。

6、要求1所述的含有HPPH的水性药物组合物的制备方法， 其特征在于， 包括以 下步骤： 1） 生产环境、 反应容器和工具灭菌； 2） 混合原料： 按配比称取HPPH， 依次加入95%乙醇、 0.1mol/L磷酸氢二钠5%葡萄糖水溶 液、 吐温80、 5%葡萄糖水溶液、 还原型谷胱甘肽-亚硫酸氢钠混合物和二巯丁二钠-亚硫酸氢 钠混合物； 3） 溶解： 搅拌至溶解完全， 调节pH值； 4） 过滤： 依次进行粗滤、 除菌过滤和除热原超滤。 3.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤1） 中， 所述生产环境灭菌为使 用经0.45m膜过滤的消毒液擦洗房间， 使用臭氧灭菌。 4.根据权利要求2。

7、所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤1） 中， 所述反应容器灭菌为使 用洗瓶机清洗反应容器， 然后放至烘箱内在200， 2小时的条件下进行干热灭菌。 5.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤1） 中， 所述工具灭菌为将生产 中用到的工具清洗后， 根据工具材质的要求进行湿热和/或干热灭菌， 其中湿热灭菌条件为 121， 45分钟， 干热灭菌条件为200， 2小时。 6.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤2） 中， 加入95%乙醇后， 振摇溶 解HPPH， 且避免HPPH粉末粘于容器壁。 7.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤2） 中， 加0.。

8、1mol/L磷酸氢二钠 5%葡萄糖水溶液后， 振摇使HPPH全溶， 所述0.1mol/L磷酸氢二钠5%葡萄糖水溶液是新配制 的溶液。 8.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤3） 中， 所述搅拌溶解在充保护 气下进行。 9.根据权利要求8所述的制备方法， 其特征在于， 所述保护气为惰性气体。 10.根据权利要求9所述的制备方法， 其特征在于， 所述保护气为氮气。 11.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤3） 中， 搅拌转速为60-100r/ min， 搅拌温度为室温。 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 104306326 B 2 12.根据权利要求2所。

9、述的制备方法， 其特征在于， 在步骤3） 中， 搅拌过程中监测HPPH含 量， HPPH的浓度在1.15-1.25mg/ml范围内时停止搅拌。 13.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤3） 中， 搅拌时间为3-6小时。 14.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤3） 中， 用0.1%磷酸水溶液调节 pH至7.3-7.5， 当加入所述磷酸水溶液后组合物的pH值低于7.3时， 用1mol/L碳酸钠水溶液 回调。 15.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤4） 中， 所述粗滤采用0.45m孔 径的醋酸纤维素膜材进行。 16.根据权利要求2所述的制备方。

10、法， 其特征在于， 在步骤4） 中， 所述除菌过滤采用0.2 m孔径的醋酸纤维素膜进行。 17.根据权利要求2所述的制备方法， 其特征在于， 在步骤4） 中， 所述除热原超滤采用截 留分子量2000D的滤膜。 18.根据权利要求1所述的含有HPPH的水性药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。 19.一种注射剂， 其包含根据权利要求1所述的含有HPPH的水性药物组合物。 20.根据权利要求19所述的注射剂的制备方法， 其特征在于， 充保护气下将根据权利要 求1所述的含有HPPH的水性药物组合物灌装于安瓿瓶中， 并进行封口。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 104306326 B 3 含有。

11、HPPH的水性药物组合物和注射液 技术领域 0001 本发明涉及一种水性药物组合物和注射液及其制备方法和用途， 具体地， 涉及含 有HPPH的水性药物组合物和注射液及其制备方法和用途。 背景技术 0002 新型抗肿瘤光敏剂3-(1 -己氧基 )乙基-3-去乙烯焦脱镁叶绿酸a( 2-1- hexyloxyethyl-2-devinyl pyropheophorbide-a， HPPH(Photochlor)， 为第二代新型抗 肿瘤光敏剂， 其属于二氢卟酚类化合物并已获得自主知识产权。 美国Roswell Park肿瘤研 究所研究人员从绿色植物中通过提取、 纯化、 半合成等一系列操作制备了二氢卟酚。

12、类化合 物， 通过检测这类化合物的光谱学特性、 光毒性、 暗毒性和体外抑癌试验进行了构效关系研 究， 从中挑选出结构单一、 长激发波长、 暗毒性小的二氢卟酚类化合物HPPH。 HPPH具有很好 的光动力活性、 理想的作用光谱以及很好的靶向性， 对肿瘤组织的穿透率高， 临床用于肺 癌、 食管癌、 头面颈癌、 膀胱癌、 胃癌等多种实体肿瘤的治疗。 与第一代光敏剂相比， 其光毒 性明显降低， 基本不需避光， 用量小， 使用方便， 是一种极富市场潜力的使用光动力学疗法 (PDT)来治疗癌症的光敏剂。 0003 HPPH分子式： C39H48N4O4为， 对应分子量636.83， 其照射波长为652nm。

13、， 结构式如式 (I)所示 0004 0005 HPPH的药物活性在本领域内已得到认可， 健康研究有限公司(美国)的众多专利公 开了其药效、 药理作用和剂量研究。 然而， 尽管HPPH具有非常好的抗癌疗效， 但其在水中溶 解性较差， 且在水溶液中稳定性不佳， 专利CN103961323A公开了一种注射用HPPH冻干粉针 制剂， 但比较注射剂， 注射用冻干粉末的制备步骤繁琐， 大幅度增加成本。 0006 由此可见， 本领域急需寻求一种HPPH注射液， 其能克服HPPH水溶性差的确定， 并具 备良好的稳定性， 且取得较常用药物更好的疗效。 发明内容 0007 本发明的目的之一在于提出一种含有HPP。

14、H的水性药物组合物， 其按原料的重量份 计所述组合物包含： 说 明 书 1/8 页 4 CN 104306326 B 4 0008 0009 可选地， 所述组合物的原料组分包含0.1磷酸水溶液和/或1mol/L碳酸钠水溶 液， 以调节该组合物pH在7.3-7.5的范围内； 0010 其余为5葡萄糖水溶液， 其将HPPH、 95乙醇、 0.1mol/L磷酸氢二钠5葡萄糖水 溶液和吐温80的总重量份补充至200-400； 0011 其中所述还原型谷胱甘肽-亚硫酸氢钠混合物中还原型谷胱甘肽和亚硫酸氢钠的 重量比为2:1； 所述二巯丁二钠-亚硫酸氢钠混合物中二巯丁二钠和亚硫酸氢钠的重量比为 3:1。 。

15、0012 该水性药物组合物的原料包括还原性谷胱甘肽， 保护药品在制备过程中光照下不 被氧化， 谷胱甘肽也可抗体内过氧化离子， 保护药品剂量稳定， 从而带来在肿瘤细胞中疗效 稳定， 并使正常细胞不被过氧化； 由于原性谷胱甘肽可形成抗氧化及抗过氧化离子， 使药物 杂质减少， 药物安全性提高， 并使人体抗放疗光辐射。 0013 该水性药物组合物的原料还包括二巯丁二钠， 能络合辅料中带来铁离子。 由于二 价铁离子在光照和氧作用下可被氧化成三价铁离子， 而三价铁离子氧化药品， 再次还原为 二价铁离子， 以此循环， 药品含量递降； 而巯丁二钠络合三价铁离子， 消除药品含量递降。 0014 另外亚硫酸氢钠的。

16、加入可保护HPPH的酮基， 使其稳定。 0015 本发明的目的还在于含有HPPH的水性药物组合物的制备方法， 其包括以下步骤： 0016 1)生产环境、 反应容器和工具灭菌； 0017 2)混合原料： 按配比称取HPPH， 依次加入95乙醇、 0.1M磷酸氢二钠5葡萄糖水 溶液、 吐温80、 5葡萄糖水溶液、 还原型谷胱甘肽-亚硫酸氢钠混合物和二巯丁二钠-亚硫 酸氢钠混合物 0018 3)溶解： 搅拌至溶解完全， 调节pH值； 0019 4)过滤： 依次进行粗滤、 除菌过滤和除热原超滤。 0020 在步骤1)中， 生产环境、 反应容器和工具灭菌可采用领域内任意已知的灭菌方式， 一个示例性的灭菌。

17、方法如下： 所述生产环境灭菌为使用经0.45 m膜过滤的消毒液擦洗房 间， 使用臭氧灭菌； 所述反应容器灭菌为使用洗瓶机清洗反应容器， 然后放至烘箱内在200 ， 2小时的条件下进行干热灭菌； 所述工具灭菌为将生产中用到的工具清洗后， 根据工具 材质的要求进行湿热和/或干热灭菌， 其中湿热灭菌条件为121， 45分钟， 干热灭菌条件为 200， 2小时。 0021 在步骤2)中， 反应容器为锥形瓶； 加入95乙醇后， 小心振摇， 大部分HPPH可溶解， 说 明 书 2/8 页 5 CN 104306326 B 5 同时避免HPPH粉末粘于在容器壁； 0022 优选地， 加0.1M磷酸氢二钠5葡。

18、萄糖水溶液后， 振摇使HPPH全溶， 所述0.1M磷酸 氢二钠5葡萄糖水溶液是新配制的溶液； 0023 加入吐温80后， 加入5葡萄糖水溶液， 其将HPPH、 95乙醇、 0.1mol/L磷酸氢二钠 5葡萄糖水溶液和吐温80的总重量份补充至200-400份， 然后再加入还原型谷胱甘肽-亚 硫酸氢钠混合物和二巯丁二钠-亚硫酸氢钠混合物。 0024 在步骤3)中， 所述搅拌溶解在充保护气下进行， 优选地， 所述保护器为惰性气体， 最优选氮气； 保护器氛围中药物在光照下不被氧化； 药物安全及疗效稳定； 0025 搅拌转速为60-100r/min， 搅拌温度为室温。 0026 搅拌过程中监测HPPH含。

19、量， HPPH的浓度在1.15-1.25mg/ml范围内时停止搅拌； 优 选地， 搅拌时间为3-6小时。 0027 在步骤3)中， 用0.1磷酸水溶液调节pH值至7.3-7.5， 当加入所述磷酸水溶液后 组合物的pH值低于7.3时， 用1mol/L碳酸钠水溶液回调。 0028 在步骤4)中， 所述粗滤采用0.45 m孔径的醋酸纤维素膜材进行； 所述除菌过滤采 用0.2 m孔径的醋酸纤维素膜进行； 所述除热原超滤采用截留分子量2000D的膜。 2000D膜超 滤可除去药液中的细菌内毒素及细菌内毒素分子片断， 消除药物中热原， 保证药物安全。 0029 本发明的目的还在于提供本发明所述的含有HPP。

20、H的水性药物组合物在制备抗肿 瘤药物中的用途。 该组合物其能克服HPPH水溶性差的确定， 并具备良好的稳定性， 可装入适 合的容器中， 作为抗肿瘤注射剂使用。 0030 本发明提供一种注射剂， 其包含本发明所述的含有HPPH的水性药物组合物。 0031 所述注射剂的制备方法为在充氮气保护下将本发明所述的含有HPPH的水性药物 组合物灌装于安瓿瓶中， 并进行封口。 0032 本发明所述的含有HPPH的水性药物组合物使用还原型谷胱甘肽、 二巯丁二钠和亚 硫酸氢钠这三种成分， 克服了HPPH水溶性差和不稳定的缺点。 从抗肿瘤药物药效学试验可 知， 本发明的含有HPPH的水性药物组合物的抑瘤率最高可达。

21、94， 不良反应率最低为8， 可见该HPPH水性药物组合物取得了较其他抗肿瘤药物更好的药效。 具体实施方式 0033 下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。 0034 实施例1 0035 含有HPPH的水性组合物的原料及其重量 说 明 书 3/8 页 6 CN 104306326 B 6 0036 0037 0038 实施例2 0039 含有HPPH的水性组合物的原料及其重量： 说 明 书 4/8 页 7 CN 104306326 B 7 0040 0041 实施例3 0042 含有HPPH的水性组合物的原料及其重量 0043 说 明 书 5/8 页 8 CN 104306326 。

22、B 8 0044 0045 实施例4 0046 含有HPPH的水性组合物的原料及其重量 0047 0048 实施例5 0049 HPPH注射液配比 说 明 书 6/8 页 9 CN 104306326 B 9 0050 0051 0052 实施例6 0053 含有HPPH的水性组合物的制备方法： 0054 1)生产环境、 反应容器和工具灭菌； 使用经0.45 m膜过滤的消毒液擦洗房间， 任何 使用臭氧灭菌； 使用洗瓶机清洗反应容器， 然后放至烘箱内在200， 2小时的条件下进行干 热灭菌； 将生产中用到的工具清洗后， 根据工具材质的要求进行湿热和/或干热灭菌， 其中 湿热灭菌条件为121， 4。

23、5分钟， 干热灭菌条件为200， 2小时。 0055 2)混合原料： 按上述实施例的配比称取HPPH原料于锥形瓶中， 加入95乙醇， 小心 振摇使大部分HPPH溶解， 并避免将粉末粘在容器壁上； 加入新制0.1M磷酸氢二钠5葡萄糖 水溶液， 振摇使HPPH全溶； 加入吐温80， 振摇使完全分散并溶解； 加5葡萄糖溶液； 加入还 原型谷胱甘肽-亚硫酸氢钠混合物、 二巯丁二钠-亚硫酸氢钠混合物。 0056 3)溶解： 充氮其保护下， 60-100r/min的转速进行室温搅拌3-6小时， 搅拌过程中取 样监测含量， HPPH的浓度在1.15-1.25mg/ml范围内时可停止搅拌； 使用0.1磷酸调p。

24、H至 7.3-7.5， 如果低于7.3， 可用1mol/L碳酸钠回调； 0057 4)过滤： 依次进行粗滤、 除菌过滤和除热原超滤； 采用0.45 m孔径醋酸纤维素膜材 进行粗滤； 采用0.2 m孔径醋酸纤维素膜材进行除菌过滤； 用截留分子量2000D的膜除热原。 0058 实施例7： 说 明 书 7/8 页 10 CN 104306326 B 10 0059 抗肿瘤药物药效学试验： 0060 选大鼠种瘤模型： 瓦克癌肉瘤(W256)型。 取大鼠体重50-70g， 每组10只。 设阴性对 照组和阳性对照组。 阴性对照组注射生理盐水， 阳性对照组采用现售紫杉醇药品。 每天1次 给药， 治疗时间1。

25、5天。 停药24小时后处死动物， 解剖剥离瘤块， 称瘤重。 计算疗效评价公式 为： 0061 肿瘤抑制率(C-T)/C100 0062 当抑制率大于30时视为有效。 0063 项目肿瘤抑制率不良反应率 现售紫杉醇注射剂50mg/kg腹腔注射7330 实施例1组合物7mg/kg腹腔注射8810 实施例2组合物7mg/kg腹腔注射928 实施例3组合物7mg/kg腹腔注射899 实施例4组合物7mg/kg腹腔注射9413 实施例5组合物7mg/kg腹腔注射8811 0064 该实施例证明， 所述HPPH药物组合物的疗效、 安全性优于现有药物。 0065 申请人声明， 本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法， 但本发明并不局 限于上述详细方法， 即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。 所属技术领域的 技术人员应该明了， 对本发明的任何改进， 对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的 添加、 具体方式的选择等， 均落在本发明的保护范围和公开范围之内。 说 明 书 8/8 页 11 CN 104306326 B 11 。