技术领域
本发明属于抗生素药物技术领域，具体涉及到骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊。
背景技术
罗红霉素(Roxithromycin，RXM)是一种半合成的红霉素衍生物，化学名为 9-[0-[(2-甲氧乙氧基)-甲基]肟红霉素。罗红霉素是新一代14元大环内酯类抗生素， 1988年首先在法国应用，至今世界上有90多个国家应用。罗红霉素对酸稳定性好， 口服易吸收，有较好的药代动力学特点。罗红霉素在体外的抗菌谱与抗菌活性均与 红霉素相似，对革兰氏阳性菌作用较红霉素略差，对嗜肺军团菌作用较红霉素强， 对耐青霉素淋球菌很敏感或中等敏感，对脑膜炎双球菌有中等抗菌作用，对百日咳 杆菌和副百日咳杆菌的作用比红霉素弱，临床多用于上述敏感菌引起的呼吸系统感 染，眼、耳、鼻、喉科感染，泌尿生殖系统感染及皮肤感染等。
缓释制剂是近年来发展起来的一种新型药物制剂技术，将药物制成缓释制剂可 以降低服药次数，增加患者依从性，还可以使药物血药浓度平缓，波动小，减小不 良反应。另有研究显示，罗红霉素属于时间依赖型药物，即在药物浓度达到某一浓 度以上时，其杀菌效能与药物和细菌接触时间成正比，即时间愈长杀菌效率愈高。
微丸是一种直径在1～2mm范围内的球形或类球形制剂。它是一种剂量分散型 剂型，一个剂量往往由分散的多个单元组成，是多单元释放体系，与一个单元的缓 释剂型如片剂相比，具有如下特点：
微丸能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度； 通过几种不同释药速率的微丸组合，可获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度， 并能维持较长的作用时间，避免对胃粘膜的刺激等不良反应；其释药行为是组成一 个剂量的多个微丸释药行为的总和，个别微丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的释 药行为产生严重影响，因此其释药规律具有重现性；药物在体内很少受到消化道输 送食物节律的影响(尤其是幽门的启闭)，因此胃空速率对其影响小，在体内的吸 收具有良好的重现性；可由不同药物分别制成微丸组成复方制剂，可增加药物的稳 定性，而且也便于质量控制；制成微丸可改变药物的某些性质，如成丸后流动性好、 不易碎等，并可作为制备片剂、胶囊剂等的基础；易制成缓、控释或定位制剂。
因此缓、控释微丸是目前认为较理想的缓、控释剂型之一，是目前缓、控释制 剂发展的方向。微丸有许多制备方法，大体上可归纳为四类：旋转式制丸、层积式 制丸、压缩式制丸和球形化制丸。微丸的制备技术主要有滚动成丸法、挤出-滚圆 成丸法、离心-流化造丸法，其它方法还有熔融高速剪切法、喷雾冻凝法、喷雾干 燥法和液体介质中制丸等。其中挤出滚圆法具有：产量高，工艺操作简单，重现性 好等优点，是最适用于工业化大生产的微丸制备方法。目前罗红霉素缓释微丸制剂 有膜控型缓释微丸，该缓释微丸不能产生漂浮效果，生产工艺流程长，需要老化过 程，能耗大，在储存过程中，释放度稳定性差。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述罗红霉素膜控缓释微丸的缺点，提供 一种生物利用度高、在体内维持时间长、释药规律重现性好、体内吸收重现性好、 稳定性好的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊。
解决上述技术问题所采用的技术方案它是以下述重量配比的药用有效成分 常规制剂方法制成缓释微丸胶囊：
罗红霉素 60～75％
蜡质骨架材料 2～5％
微晶纤维素或乳糖或蔗糖或木糖 10％～25％
亲水性骨架材料 2％～5％
无水碳酸钠 1％～4％
甘露醇 4％～10％
上述的蜡质骨架材料为十八醇或十六醇或十八酸或单硬脂酸甘油酯或氢化蓖 麻油，亲水性骨架材料为黄原胶或海藻酸或卡波姆974P。
制备本发明药物原料优选重量百分比是：
罗红霉素 65％～75％
蜡质骨架材料 1％～3％
微晶纤维素或乳糖或蔗糖或木糖 15％～20％
亲水性骨架材料 1％～3％
无水碳酸钠 1％～3％
甘露醇 4％～8％
制备本发明药物原料最佳重量百分比是：
罗红霉素 70％
蜡质骨架材料 2％
微晶纤维素或乳糖或蔗糖或木糖 18％
亲水性骨架材料 2％
无水碳酸钠 2％
甘露醇 6％
上述配比中的蜡质骨架材料和亲水性骨架材料构成骨架材料，骨架材料的真密 度小于1.0g/ml，用量为罗红霉素的5％～15％，不但可以延缓药物的释放，还可降 低缓释微丸的密度，延长缓释微丸在胃肠道中的滞留时间，从而提高药物的生物利 用度。微晶纤维素，起塑形剂和稀释剂的作用，还有一些骨架作用，用量为罗红霉 素的10％～45％。
本发明药物缓释微丸的制备方法如下：
将罗红霉素碎过120目筛，蜡质骨架材料粉碎过80目筛，与其它成分混合均 匀，加入所有原料重量约38％的纯化水制备成软材，采用挤出滚圆法，将制备好的 软材制成直径为1～2mm的球形微丸，置流化床或恒温干燥箱中40℃干燥24小时， 制备成骨架型罗红霉素缓释微丸，将骨架型罗红霉素缓释微丸装入胶囊中，每粒胶 囊中含罗红霉素150mg，包装。
本发明的配比中采用骨架材料，延缓了药物的释放，降低了缓释微丸的密度， 延长了缓释微丸在胃肠道中的滞留时间，提高了药物的生物利用度。本发明药物与 罗红霉素缓释片经18名试验者进行了对比试验，试验结果表明，本发明骨架型罗 红霉素缓释微丸胶囊与罗红霉素缓释片具有生物等效性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明不限于这些实施例。
实施例1
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
罗红霉素 150g
十八醇 4.29g
微晶纤维素 38.57g
无水碳酸钠 4.29g
卡波姆974P 4.29g
甘露醇 12.86g
在本实施例中，各原料的重量百分配比为：
罗红霉素 70％
十八醇 2％
微晶纤维素 18％
无水碳酸钠 2％
卡波姆974P 2％
甘露醇 6％
其制备方法如下：
将罗红霉素粉碎过120目筛，十八醇粉碎过80目筛，按上述配比称取各组分， 混合均匀，加入纯化水约80g，制备软材，采用挤出滚圆法将软材制成1～2mm的 球形微丸，置流化床或恒温干燥箱中40℃干燥24小时，制备成骨架型罗红霉素缓 释微丸，将骨架型罗红霉素缓释微丸装入胶囊中，制成骨架型罗红霉素缓释微丸胶 囊，每粒含罗红霉素150mg，包装。
测定释放度，测定方法：取本实施例配比制备的罗红霉素缓释微丸胶囊，按照 释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD)。采用溶出度测定法(中国药典 2005版二部附录XC)第二法装置以盐酸溶液(1→1000)900ml为溶剂，转速为 每分钟50转，依法操作。在2、4、8小时分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容 器中补充溶剂5ml。分别取续滤液适量，加盐酸溶液制成每1ml含罗红霉素60μg 的溶液作为供试品溶液；另取罗红霉素标准品适量，用介质使溶解制成每1ml含 60μg的溶液作为对照品溶液。精密量取上述溶液各4ml分别置10ml刻度试管瓶中， 再加硫酸溶液(75→100)4ml，混匀，放置30分钟，冷却后，照分光光度法(中 国药典2005年版二部附录IV A)，以介质加显色剂作为空白，在482nm的波长处分 别测定吸收度，分别计算在不同时间的溶出量。
测试结果：2小时，释放度为34％；4小时，释放度为55％；8小时，释放度 为95％。
实施例2
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
罗红霉素 150g
十八醇 5g
微晶纤维素 62.5g
卡波姆974P 5g
无水碳酸钠 2.5g
甘露醇 25g
在本实施例中，各原料的重量百分配比为：
罗红霉素 60％
十八醇 2％
微晶纤维素 25％
卡波姆974P 2％
无水碳酸钠 1％
甘露醇 10％
其制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含 罗红霉素150mg。
测定释放度，测定方法与实施例1相同，测定结果：释放度为25％；4小时， 释放度47％；8小时，释放度89％。
实施例3
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
罗红霉素 150g
十八醇 10g
微晶纤维素 20g
卡波姆974P 10g
无水碳酸钠 2g
甘露醇 8g
在本实施例中，各原料的重量百分配比为：
罗红霉素 75％
十八醇 5％
微晶纤维素 10％
卡波姆974P 5％
无水碳酸钠 1％
甘露醇 4％
其制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含 罗红霉素150mg。
测定释放度，测定方法与实施例1相同，测定结果：释放度为29％；4小时， 释放度51％；8小时，释放度92％。
实施例4
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
罗红霉素 150g
十八醇 10.42g
微晶纤维素 20.83g
卡波姆974P 10.42g
无水碳酸钠 8.33g
甘露醇 8.33g
在本实施例中，各原料的重量百分配比为：
罗红霉素 72％
十八醇 5％
微晶纤维素 10％
卡波姆974P 5％
无水碳酸钠 4％
甘露醇 4％
其制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含 罗红霉素150mg。
测定释放度，测定方法与实施例1相同，测定结果：释放度为31％；4小时， 释放度53％；8小时，释放度94％。
实施例5
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
在以上实施例1～4中的十八醇用十六醇替换，用量与十八醇相同。制备方法 与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉素150mg。
实施例6
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
在以上实施例1～4中的十八醇用十八酸替换，用量与十八醇相同。制备方法 与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉素150mg。
实施例7
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
在以上实施例1～4中的十八醇用单硬脂酸甘油酯替换，用量与十八醇相同。 制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉 素150mg。
实施例8
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
在以上实施例1～4中的十八醇用氢化蓖麻油替换，用量与十八醇相同。制备 方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉素 150mg。
实施例9
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
在以上实施例1～8中的微晶纤维素用乳糖替换，用量与微晶纤维素相同。制 备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉素 150mg。
实施例10
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
在以上实施例1～9中的微晶纤维素用蔗糖替换，用量与微晶纤维素相同。制 备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉素 150mg。
实施例11
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
在以上实施例1～9中的微晶纤维素用木糖替换，用量与微晶纤维素相同。制 备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉素 150mg。
实施例12
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
在以上实施例1～11中的卡波姆974P用海藻酸替换，用量与卡波姆974P相同。 制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉 素150mg。
实施例13
以生产本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊产品1000粒为例，所用的原料药 和辅料及其重量配比为：
在以上实施例1～11中的卡波姆974P用黄原胶替换，用量与卡波姆974P相同。 制备方法与实施例1相同。所制备的骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊，每粒含罗红霉 素150mg。
为了验证本发明药物的治疗效果，申请人采用本发明实施例1重量配比制备的 骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊(试验时名称为罗红霉素缓释胶囊)委托试验单位进 行了人体生物等效性试验，各种试验情况如下：
试验目的：根据国家有关规定和要求，分别测定18名健康男性受试者单剂量 和多剂量口服受试药物，为罗红霉素缓释胶囊人体生物等效性提供必要的试验数 据，为临床使用提供理论依据。
试验药物：罗红霉素缓释胶囊，规格：150mg；批号：050422。由西安德天药 业有限公司生产。
对比试验药物：罗红霉素缓释片，商品名为恒特；规格：300mg；批号：050301， 由江苏豪森药业股份有限公司生产。
测试仪器：高效液相-质谱仪，Agilent 1100液相系统，由美国安捷伦公司生产； API 2000型三重四极杆串联质谱仪，由美国Applied Biosystems公司生产。
判断标准：经对数转换后的试验药物的药时曲线下面积AUC在对比试验药物 的80％～125％范围内，试验药物的达峰浓度Cmax在对比试验药物的70％～143％范 围内，双单侧t检验的统计量且(1-2α)％置信区间在规定范围内，达峰时间Tmax经非参数检验无显著性差异(P＞0.05)，即可判定两制剂生物等效。
统计方法：对两种制剂的参数AUC、Cmax进行自然对数转换后先用双交叉实验 设计的方差分析，再用双向单侧t检验进行生物等效性评价；参数Tmax采用非参数 法进行统计。
受试验者：健康男性志愿受试者18名，年龄为20～24岁，体重50～80公斤， 签署知情同意书，受试者无继往病史和药物过敏史，精神状态良好，平时很少服药， 不吸烟，不嗜酒，试验前两周内未用任何药物。试验前在临床研究医院接受全面体 格检查，血压、血常规、肝功能和心电图检查结果正常。
试验方法：受试者服药前一天晚上食用清淡食品，受试前禁食10小时，受试 当天空腹服药。受试者随机分成试验组和对比试验组，采用双制剂双周期随机交叉 试验设计，洗净期1周。试验组口服罗红霉素缓释胶囊2粒，对比试验组口服罗红 霉素缓释片1片，每次以200ml温开水送服(顿服)，连续服用8天。第1天于服 药前和服药后1、2、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12、24、36、48小时采肘静脉血 5mL，用于单剂量研究。第5～7天给药前取静脉血5ml，第8天给药前和给药后1、 2、3、3.5、4、4.5、5、6、8、12、24、36、48小时分别采静脉血5ml，用于多剂 量研究。所采血样经离心后，分离血浆，于-20℃保存待测定。一周后进行交叉试 验，原试验组改为对比试验组，受试者口服罗红霉素缓释片1片，原对比试验组改 为试验组，受试者口服罗红霉素缓释胶囊2粒，连续服用8天，采血时间和采血量 同前，血样同法处理。实验期间，定时记录心电图。
测定血药浓度：取血浆0.5ml，加入内标溶液50μl，涡旋混合1分钟，加入质 量浓度为0.1％氢氧化钠50μl，再加入正己烷与二氯甲烷体积比为1∶2混合液2ml， 涡旋混合2分钟，10 000转/分离心3分钟，取上层有机相，40℃水浴氮气吹干，残 渣加乙腈50μl溶解，吸取20μl注入高效液相-质谱仪，采用高效液相串联质谱法 (LC/MS/MS)测定血药浓度。
测试结果见表1。
表1口服试验药物及对比试验药物后各时间点血浆中罗红霉素的浓度(μg/ml，均值±标准差，n＝18)
时间 (小时) 单剂量研究 多剂量研究 试验药物 对比试验药物 试验药物 对比试验药物 0 1 2 3 3.5 4 4.5 5 6 8 12 24 36 48 0 1.41±0.76 2.27±1.20 2.71±1.43 3.62±1.57 4.64±1.97 5.54±2.17 5.46±1.51 5.09±1.49 3.79±1.17 2.93±0.71 1.94±0.84 1.14±0.46 0.47±0.13 0 1.50±0.77 2.31±1.06 3.01±1.36 3.40±1.54 4.66±1.81 5.83±1.82 5.38±1.56 4.50±1.33 3.44±1.29 2.71±0.85 1.89±0.63 1.05±0.40 0.49±0.13 1.85±0.50 2.18±0.45 2.65±0.60 3.11±0.73 3.65±0.75 4.36±1.09 5.40±1.55 5.27±1.09 4.59±1.35 3.60±1.00 2.64±0.68 1.62±0.50 0.95±0.30 0.50±0.14 1.76±0.54 2.17±0.60 2.59±0.65 3.12±0.69 3.63±1.03 4.27±1.29 5.07±1.08 5.52±1.29 4.67±1.23 3.63±0.78 2.87±0.55 1.65±0.38 0.99±0.36 0.53±0.14
数据分析：采用统计矩的非隔室动力学理论计算药动参数，其中峰浓度Cmax、 达峰时间Tmax、稳态时峰浓度(Css)max和稳态时谷浓度(Css)min采用实测值，消除速率 常数ke由消除相部分的数个试验点的logC对时间进行线性回归，由直线的斜率求 出，半衰期t1/2由0.693/ke求得，药时曲线下面积AUC0-t由∫0tcdt，AUC0-∞由∫0∞cdt， 稳态时药时曲线下面积AUCss由稳态时∫0τcdt求得，平均稳态血药浓度Cav为稳态时 药时曲线下面积AUCss/τ，波动度DF为((Css)max-(Css)min)/Cav。计算结果见表2。
表2口服试验药物及对比实验药物后罗红霉素的药动学参数(均值±标准差，n＝18)
单剂量研究 多剂量研究 参数 试验药物 对比试验药物 参数 试验药物 对比试验药物 t1/2(h) ke(h-1) Tmax(h) Cmax(μg/ml) AUC0-t(μg/ml·h) AUC0-∞(μg/ml·h) 14.06±1.85 0.05±0.01 5.00±0.79 6.73±1.58 98.9±26.3 108.5±26.8 14.81±1.83 0.05±0.01 4.78±0.52 6.69±1.18 94.1±26.0 104.6±27.6 Tmax (Css)max(μg/ml) (Css)min(μg/ml) Cav(μg/ml) AUCss(μg/ml·h) DF 5.03±0.58 6.27±1.21 0.50±0.14 1.90±0.31 91.4±14.9 3.06±0.61 4.78±0.57 6.33±0.98 0.53±0.14 1.96±0.27 94.3±13.1 2.99±0.55
根据试验药物(T)和对比试验药物(R)的药时曲线下面积AUC，以计算相对生物利用度，结果单剂量组、多剂量组罗红霉素的生物利用度分别为 105.9±13.5％、97.7±14.6％。
单剂量试验表明，18名健康受试者随机交叉单剂量口服试验药物300mg和对 比试验药物300mg后，血浆中罗红霉素Tmax分别为5.00±0.79(均值±标准差，下同) 和4.78±0.52小时，Cmax分别为6.73±1.58和6.69±1.18μg/ml，t1/2分别为14.06±1.85 和14.81±1.83小时，采用梯形法计算，AUC0-t分别为98.9±26.3和94.1±26.0(μg/ml)·h， AUC0-∞分别为108.5±26.8和104.6±27.6(μg/ml)·h，以AUC0-t计算，试验药物的相对 生物利用度为105.9±13.5％。将主要药物动力学参数经对数转换后进行方差分析， 结果显示，试验药物和对比试验药物中罗红霉素Cmax、AUC0-t和AUC0-∞在制剂间和 周期间均无显著性差异(p＞0.05)，在个体间均有显著性差异(p＜0.05)。Tmax经非 参数法检验，结果表明在制剂间和周期间均无显著性差异(p＞0.05)。进一步采用双 单侧检验和(1-2α)置信区间法分析，试验药物的AUC0-t和AUC0-∞均拒绝不等效 假设，试验药物TAUC0-t的90％置信区间为对比试验药物相应参数的99.7％～ 110.7％，表明试验药物与对比试验药物相比在体内具有生物等效性。
多剂量试验表明，18名健康受试者随机交叉多剂量口服试验药物300mg和对 比试验药物300mg后，血浆中罗红霉素Tmax分别为5.03±0.58和4.78±0.57h，(Css)max分别为6.27±1.21和6.33±0.98μg/ml，(Css)min分别为0.50±0.14和0.53±0.14μg/ml， Cav分别为1.90±031和1.96±0.27μg/ml，用梯形法计算AUCss分别为91.4±14.8和 94.3±13.1(μg/ml)·h，重复给药血药浓度波动程度DF分别为3.06±0.61和2.99±0.55。 以AUCss计算，罗红霉素的相对生物利用度为97.7±14.6％。将主要药物动力学参数 经对数转换后进行方差分析，结果显示试验药物和对比试验药物中罗红霉素 (Css)max、(Css)min、Cav、AUCss和DF值在周期间和制剂间均无显著性差异(p＞0.05)， Cav、AUCss和DF在个体间均有显著性差异(p＜0.05)。Tmax经非参数法检验，结果 表明在制剂间和周期间均无显著性差异(p＞0.05)。进一步采用双单侧检验和(1-2α) 置信区间法分析，AUCss拒绝不等效假设，试验药物AUCss的90％置信区间为对比 试验药物相应参数的91.1～102.5％，表明试验药物与对比试验药物相比在体内具有 生物等效性。
安全性结果：在整个实验过程中未发生不良反应。
试验结论：本发明骨架型罗红霉素缓释微丸胶囊与罗红霉素缓释片具有生物等 效性。
本发明的功能：消炎、抗菌。
本发明主治：呼吸系统感染，眼、耳、鼻、喉科感染，泌尿生殖系统感染及皮 肤感染等。
规格：每粒含罗红霉素150mg。
用法用量：每日口服一次，每次2粒。