本发明涉及水包油型乳液形式的新型局部用组合物，它具有在乳液 内相中的高比例的油相，兼顾了软膏的包藏性和润肤性能但没有油腻感 的缺陷，同时促进在该组合物中存在的生物活性剂的治疗性能。
对于皮肤是干燥和脱皮的目标病理学，软膏的使用是广泛优选的。 事实上，软膏主要由脂肪物质组成，它提供皮肤润湿作用和限制脱皮。 然而，这一草药制剂形式具有因为其性质而具有油腻和粘性感的缺点， 因此在患者的日常生活中造成不舒适感(使人不愉快的感觉，在衣服上油 腻污渍，等等)。大部分的这些软膏是以高比例的矿脂为基础的。
专利申请EP-A1-0069423描述了例如局部施用于皮肤上的组合物， 其中脂肪相占60％-70％(按重量)。
此外，包括连续水相的乳液是已知的，它提供一个优点即它们不具 有油腻感，它们非常容易涂抹，等等。然而，此类乳液的润肤能力经常 是不够的或甚至不令人满意的。
因此仍然需要一种组合物，它在连续水相中同时具有软膏的优点(包 藏性，润肤性)和乳液的优点(非油腻感，化妆品可用的，容易涂抹，无 残留物)，同时避免与这两种类型的配制剂有关的缺点。
另外，根据有效性，这些组合物应该促进生物活性剂的治疗学性能， 为的是确保在这一新的草药制剂形式中它的有效性。
有利地，当它们包括皮质甾类类型的至少一种治疗剂时，这些组合 物应该具有与市场上主要产品相同的就血管收缩而言的生物等效性，尤 其对于皮质甾类型局部用组合物。
发明人现在已经发现了含有非常高比例的脂肪相的新型水包油型 乳液，对应于一般在油包水型乳液中遇到的比例。
通过使用与一种或多种预穿透剂(agents propénétrants)相结合的水 包油型的非离子乳化体系，可以获得这一新乳液，也称作脂霜(lipocrè me)。
使用水包油型的非离子乳化体系的该乳液可以不改变乳液的方向， 尽管有非常多的内部脂肪相。
因此，根据本发明的包含连续水相的乳液具有以下优点：具有非油 腻感，同时提供由高百分率的脂肪相所提供的令人满意的润肤能力。
完全令人吃惊地，这一新配制剂具有与对于具有高浓度矿脂的软膏 所预计的相当的治疗活性。
因此，本发明首先涉及局部施用的水包油型乳液，它含有至少一种 治疗剂以及还包含：
a)25重量％-60重量％的脂肪相；
b)1重量％-15重量％的非离子乳化体系；
c)1重量％-30重量％的至少一种预穿透剂剂；和
d)5重量％-50重量％的水。
有利地，根据本发明的乳液包括在35重量％和50重量％之间的含 量的脂肪相。
对于本发明目的，术语“脂肪相”用来指选自润肤剂、蜡和脂肪醇 中的一种或多种化合物，单独或作为它们中两种或多种的混合物。
润肤剂理想地是通常用于在本发明中所针对的和本领域中的那些 技术人员公知的配制剂中的那些润肤剂。作为非限制性例子，可提到植 物油，如棉子油或甜杏仁油；酯，如棕榈酸异丙酯和十四烷酸异丙酯； 矿物油，如轻矿物油，挥发性或非挥发性的聚硅氧烷油，例如聚二甲基 硅氧烷和环甲基硅氧烷；和矿脂。
也能够用作根据本发明的乳液的脂肪相的成分的蜡是本领域中的 那些技术人员通常在这一领域中使用的蜡，其中可以提及，仅仅举例， 蜂蜡，巴西棕榈蜡，地蜡，链烷烃和聚二甲基硅氧烷醇山萮酸酯。
类似地，该脂肪相可以含有本领域中的那些技术人员已知的一种或 多种脂肪醇，和在这方面，尤其可以非限制性方式提及鲸蜡醇和硬脂醇。
脂肪相优选含有一种或多种下列成分：棕榈酸异丙酯，矿物油，矿 脂，聚二甲基硅氧烷。
根据本发明，该脂肪相利用非离子乳化体系来乳化。
表面活性剂被描述两亲性分子，因为它们的双重亲水性和亲油性的 极性。这些分子的结构使得可以表征它们：亲水亲油平衡值(HLB)是亲 水性部分与亲油性部分的比率。高HLB表明亲水性级分占优势，而相 反地，低HLB表明亲油性部分占优势。例如，大于约10的HLB值对应 于亲水性表面活性剂。
根据它们的结构，表面活性剂能够按照通称“离子”(阴离子，阳离 子，两性)或“非离子”来分类。非离子型表面活性剂是在水中不离解成 离子和因此对pH变化不敏感的表面活性剂。
非离子型表面活性剂特别适合于属于本发明的主题的水包油型乳 液的制备。因此，乳化体系，本发明的乳液的一种组分，包括具有占优 势的亲水性级分的至少一种非离子表面活性剂，即具有大于约10的高 HLB。
作为具有高HLB值的非离子型表面活性剂的例子，可以提及脱水山 梨糖醇酯类，如以商品名″Tween 80″(HLB＝15)销售的POE(20)脱水山梨 糖醇单油酸酯；以商品名“Tween 60”(HLB＝14.9)销售的POE(20)脱水 山梨糖醇单硬脂酸酯；脂肪醇醚如POE(21)硬脂基醚(HLB＝15.5)，或以 商品名“Eumulgin B2”由Cognis销售的十六烷基十八烷基聚氧乙烯醚20 (ceteareth 20)(15.5的HLB)。
优选，高HLB非离子型表面活性剂具有在10和18之间的HLB。
作为具有低HLB的非离子型表面活性剂的例子，可提及脱水山梨 糖醇酯类，如脱水山梨糖醇单硬脂酸酯(以商品名Span 60由Unichema 出售)，甘油酯类(以商品名Cutina GMSVPH由Cognis销售)如单硬脂酸 甘油酯(从Cognis获得的Cutina GMS)，和低HLB蔗糖酯，如蔗糖二硬 脂酸酯。
优选，具有低HLB的非离子型表面活性剂具有低于10的HLB。
该非离子型表面活性剂能够单独使用或作为它们中的两种或多种 的混合物来使用，以便形成构成本发明乳液的乳化体系。
一种或多种“高HLB非离子表面活性剂”/“低HLB非离子表面活 性剂”偶对优选用作乳化体系；它尤其是包括具有大于约10的HLB的 至少一种非离子表面活性剂和具有低于约10的HLB的至少一种非离子 表面活性剂的一种非离子乳化体系。
根据本发明的特别优选的实施方案，该乳化体系由单硬脂酸甘油酯 /十六烷基十八烷基聚氧乙烯醚20(ceteareth 20)表面活性剂偶对组成。
上述表面活性剂偶对的使用提供了使界面膜固定化和因此充分地 提高乳液的稳定性的优点。
形成上述偶对的两种表面活性剂中每一种的比率最常常通过计算 所使用脂肪相的所需HLB来测定。
脂肪物质或脂肪物质的混合物的最佳乳化的调查包括它的所需 HLB的在先测定。事实上，各脂肪物质具有规定的所需HLB。因此不可 能在全部情况下用相同的乳化剂来工作。脂肪相所需的HLB对应于乳 化剂或乳化剂偶对物的HLB值，它将对于所考虑的脂肪物质提供最稳 定的乳液。
除了刚刚描述的乳化体系，本发明的乳液包括在1％-30％，优选 5％-25％，和15％-20％(按重量)的优选范围内的一种或多种预穿透剂，这 是指相对于组合物的总重量。
预穿透剂必须一般在所使用的百分比下不使治疗剂溶解，不引起对 各种成分有害的放热反应，有助于治疗剂的良好分散和具有防沫性能。 在预穿透剂当中，优选使用，这一列表不是限制性的，从本领域中的那 些技术人员已知的那些预穿透剂中选择的化合物，如丙二醇，二丙二醇， (乙氧基二甘醇(ethoxydiglycol))，丙二醇二壬酸酯，月桂二 醇(lauroglycol)，尿素，丙酮，油酸。
预穿透剂能够当然配制为它们当中的两种或多种的混合物。
该预穿透剂优选选自丙二醇，二丙二醇和丙二醇二壬酸酯。更优选， 该预穿透剂是丙二醇。
可以理解，预穿透剂的性质将取决于在本发明的乳液中所包括的治 疗剂的性质。
根据本发明的乳液的水相包括水，该水可以提纯或可以不提纯并且 可以是脱矿物的或没有脱矿物的，和尤其香水如玉米粉水，或天然矿泉 水或泉水，例如选自：eau de Vittel，来自Vichy盆地的水，eau d′Uriage， eau de la Roche-Posay，eau de la Bourboule，eau d′Enghien-les-Bains，eau de Saint Gervais-les-Bains，eau de Neris-les-Bains，eau d′Allevard-les-Bains，eau de Digne，eau de Maizieres，eau de Neyrac-les-Bains，eau de Lons-le-Saunier，les Eaux Bonnes，eau de Rochefort，eau de Saint Christau，eau des Fumades，eau de Tercis-les-Bains，eau d′Avene或eau d′Aix les Bains。
因此，除该脂肪相、乳化体系、预穿透剂和治疗剂之外，根据本发 明的乳液包括较大量的水，占乳液的在5％和50％之间，有利地大约 30％(按重量)。
根据优选的方面，本发明的水包油型乳液最特别适合于皮肤病的治 疗和/或预防。包括在该乳液中的治疗剂因此优选是在这一类型的疾病的 治疗和/或预防中有治疗活性的化合物。
本发明的乳液已经发现对于早已已知和销售的皮质甾类类型的治 疗剂局部施用于皮肤上是特别有效的。
作为非限制性实例，皮质甾类类型的治疗剂选自氯氟美松17-丙酸 酯，丙缩羟强龙，倍他米松，倍他米松乙酸酯，倍他米松戊酸酯，倍他 米松二丙酸酯，倍他米松二丙酸酯一水合物，二氟米松戊酸酯，氟替卡 松戊酸酯，氢化可的松17-丁酸酯，莫米他松糠酸酯，halobetasol丙酸 酯，去羟米松，去氢氯氟美松丁酸酯，氢化可的松，可的松，强的松龙， 咪康唑，强的松，去炎松丙酮化合物，甲基强的松龙，氟-2-甲雄烯醇酮 (fluometholone)，氟轻松，地塞米松，地塞米松二丙酸酯，阿克松 (aclasone)，地塞米松17，21-二丙酸酯，mometasone furoate，diflorasone 双乙酸酯，或它们的混合物。
皮质甾类类型的治疗剂优选选自氯氟美松17-丙酸酯，丙缩羟强龙 和倍他米松戊酸酯，其中氯氟美松17-丙酸酯是优选的治疗剂。
当然，本发明的目的不限于仅仅这些皮质甾类，并且利用水包油型 乳液，在局部施用的情形下能够设想许多其它治疗剂和其它治疗应用。
因此，本发明的乳液也能够用于维生素D和它的类似物的、局部施 用于皮肤上的配制剂。
作为维生素D类似物的非限制性例子，可以提到麦角骨化醇，阿发 骨化醇，骨化二醇，钙泊三醇，骨化三醇，胆钙化醇，tacalcitol，6-(3- 羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢萘-2-基硒烷基)烟酸，4-[6-乙基-4’-(1-乙 基-1-羟丙基)-2’-丙基联苯基-3-基氧基甲基]-2-羟甲基苯基}甲醇，或它们 的混合物。
本发明的乳液也能够用于类维生素A的局部施用于皮肤上的配制 剂。
该术语“类维生素A(retinoid)”用来指结合于RAR和/或RXR受体 上的任何化合物。
优选，该类维生素A是选自在专利申请EP 0 199 636中描述的苯甲 酸萘类维生素A的家族中的化合物。尤其，优选的是adapalene (6-[3-(1- 金刚烷基)-4-甲氧基苯基]-2-萘甲酸)，以及它的前体和/或衍生物。视黄 酸和异视黄酸也可以使用。
该术语“类维生素A前体”用来指类维生素A的最接近的或基底生 物学的前体，以及类维生素A的化学前体。
该术语“类维生素A衍生物”用来指类维生素A的代谢性衍生物和 类维生素A的化学衍生物。
其它类维生素A能够选自在下列专利或专利申请中描述的那些：
US 4,666,941，US 4,581,380，EP 0 210 929， EP 0 232 199，EP 0 260 162，EP 0 292 348，EP 0 325 540，EP 0 359 621， EP 0 409 728，EP 0 409 740，EP 0 552 282，EP 0 584 191，EP 0 514 264， EP 0 514 269，EP 0 661 260，EP 0 661 258，EP 0 658 553，EP 0 679 628， EP 0 679 631，EP 0 679 630，EP 0 708 100，EP 0 709 382，EP 0 722 928， EP 0 728 739，EP 0 732 328，EP 0 740 937，EP 0 776 885，EO 0 776 881， EP 0 823 903，EP 0 832 057，EP 0 832 081，EP 0 816 352，EP 0 826 657， EP 0 874 626，EP 0 934 295，EP 0 915 823，EP 0 882 033，EP 0 850 909， EP 0 879 814，EP 0 952 974，EP 0 905 118，EP 0 947 496，WO98/56783， WO99/10322，WO99/50239，WO99/65872。
根据另一个方面，本发明的水包油型乳液可以用选自以上定义的各 种类型中的各种治疗剂的结合物来制备。
本发明的主目标中的一个是提供局部施用的体系，它具有脂肪质霜 剂的优点，是指从穿透皮肤的性能考虑，以及水乳液的优点，是指从舒 适性和容易使用考虑，以及从配制剂的稳定性考虑。
在这里描述的和属于本发明的主题的乳液也可包括通常用于化妆 品或药物领域中的任何添加剂，如多价螯合剂，抗氧化剂，防晒剂，防 腐剂，填料，电解质，湿润剂，pH缓冲剂，染料，常用的无机和有机 酸或碱，香料，精油，活性化妆药剂，补湿剂，维生素类，神经鞘脂类， 自染色(autobronzants)化合物，如DHA，凝胶剂，以及抚慰和保护该皮 肤的药剂，如尿囊素。
当然，本领域中的那些技术人员小心地选择这一或这些可能的附加 化合物，和/或它们的量，使得根据本发明的乳液的理想性能没有或基本 上没有受损害。
纯粹举例，作为多价螯合剂的例子，可提到乙二胺四乙酸(EDTA) 和它的衍生物或盐，二羟基乙基甘氨酸，柠檬酸，酒石酸，或它们的混 合物。
作为防腐剂的例子，可提及洁尔灭，苯氧基乙醇，苄醇，二偶氮利 定脲和对羟基苯甲酸酯类，或它们的混合物。
在抗氧化剂之中，作为非限制性例子可以提到抗坏血酸和它的盐， 生育酚和亚硫酸盐类如焦亚硫酸钠或亚硫酸钠，丁基-羟基茴香醚，丁基 羟基甲苯和没食子酸丙酯。
优选，该抗氧化剂选自DL-α-生育酚，丁基羟基茴香醚 (butylhydroxyanisole)，丁基羟基甲苯和没食子酸丙酯。
作为湿润剂的例子，可以提到甘油和山梨糖醇，和作为pH缓冲剂， 可以提到柠檬酸和柠檬酸钠。
作为添加剂，根据本发明的乳液还含有，属于凝胶剂的种类的一种 或多种化合物，即能够使乳液具有足够的粘度以便维持该乳液的各种成 分在悬浮状态中。
这些凝胶剂有利地选自常用的凝胶剂，和尤其作为非限制性例子选 自丙烯酸聚合物(carbomer)，羟乙基纤维素，甲基纤维素，胍尔豆胶， 黄原酸胶，锂蒙脱石，果胶，硅酸铝镁，聚丙烯酰胺家族的凝胶剂，如 以商品名Simulgel由Seppic公司销售的丙烯酰基二甲基牛黄酸钠/ 异十六烷/聚山梨酸酯80共聚物掺混物，聚丙烯酰胺/C13-14异链烷烃/ 月桂基醚-7混合物，例如，以商品名Sepigel由Seppic公司销售， 联接于疏水链上的丙烯酸类聚合物的家族，如以商品名Aculyn销售 的PEG-150/decyl/SMDI共聚物(缩聚物，它至少包括：作为组成要素的 包含150或180mol的环氧乙烷的一种聚乙二醇，癸醇和亚甲基双(4-环 己基异氰酸酯)(SMDI)，在丙二醇(39％)和水(26％)的混合物中35重量 ％)，改性淀粉的家族，如以商品名Structure销售的改性马铃 薯淀粉，或这些当中的两种或多种的混合物。
优选的凝胶剂是黄原酸胶，硅酸铝镁(Vanderbilt的Veegum K)，硅酸 铝镁/铝/二氧化钛(Vanderbilt的Veegum ULTRA)，或它们的混合物。
根据优选的实施方案，本发明的水包油型乳液包括：
a.35重量％到45重量％的脂肪相；
b.5重量％-15重量％的非离子乳化体系；
c.15重量％-20重量％的至少一种预穿透剂；
d.0.01重量％-0.5重量％的至少一种治疗剂；
e.5重量％-50重量％的水；和
f.添加剂，优选在0.2％和25重量％之间。
根据另一个方面，本发明涉及制备以上定义的水包油型乳液的方 法，特征在于它包括以下步骤：
a.在60℃和95℃之间的温度下，在搅拌下至少一种预穿透剂和任 选的添加剂溶解和/或分散在水中，直到获得均匀的水相为止；
b.在搅拌下水相引入到脂肪相中，其中乳化剂偶对物已经溶解，预 热到在60℃和95℃之间的温度；和
c.在搅拌下和在低于40℃的温度下治疗剂的引入，该治疗剂任选 地预先溶解在合适溶剂中。
当治疗剂处于固体形式时，术语“合适溶剂”用来指能够溶化治疗 剂和/或溶解治疗剂的任何溶剂，以便允许它们完全地引入到脂肪相/水 相乳液中。
根据又一个方面，本发明涉及与局部施用于皮肤、表皮性组织 (phanères)或粘膜上相适应的生理上可接受的草药配制剂，它包括在 前面的公开内容中刚刚描述过的至少一种水包油型乳液。根据一个实施 方案，该草药形式是水包油型乳液本身。
本发明还涉及属于皮质甾类类型的至少一种治疗剂的如上所述的 乳液或上述配制剂施用于皮肤、表皮性组织或粘膜上的用途，特别考虑 到它们在皮肤学疾病的预防和/或治疗中的用途。
治疗剂在下面治疗领域中特别合适：
1)用于治疗跟与变异和增殖相关的角质化病症有关系的皮肤症状， 尤其用于治疗播散性痤疮，粉刺型痤疮，多形态痤疮，红斑痤疮，小结 性(nodulocystic)痤疮，聚合性痤疮，老年性痤疮，仲痤疮如日光痤疮， 药物痤疮或职业性痤疮，
2)用于治疗其它类型的角质化病症，尤其鳞癣，鱼鳞癣状，Darrier 疾病，palmoplantar角皮病，白斑病发育(leucoplasia)和白斑病形成病症 (leucoplasiform states)，皮肤或粘膜(颊部)苔藓病，
3)用于治疗有或没有细胞增殖病症的具有炎症性免疫过敏成分的 其它皮肤学病状，和尤其牛皮癣的各种形式，不论皮肤、粘膜或指甲的， 和甚至牛皮癣性风湿病，或皮肤遗传性过敏症，如湿疹或呼吸性遗传性 过敏症或齿龈过度生长，
4)用于治疗不论良性或恶性的，不论属于病毒或非病毒起因的任何 皮肤或表皮增殖，如寻常疣，扁平疣和疣状表皮发育不良，口或鲜红 (florid)乳头状瘤病，T淋巴瘤，和由紫外线辐射诱导的增殖，尤其对于 嗜碱和棘细胞的上皮瘤的情况，和任何癌症前期的皮肤损害如角化棘皮 瘤，
5)用于治疗其它皮肤学病症如免疫皮肤病，如红斑狼疮，大疱的免 疫疾病和胶原病，如硬皮病，
6)用于治疗具有免疫成分的皮肤病或一般病症，
7)用于治疗因为暴露于紫外线辐射所致的皮肤病和用于修复或抗 击皮肤老化，不论光诱导的或年龄性的，或用于减少光化性角化病和色 素形成，或与年龄性或光化性老化有关的任何病理学疾病，如干燥病，
8)用于抗击脂肪质的功能性病症如痤疮皮脂溢，简单皮脂溢，或皮 下脂溢性皮炎，
9)用于防止或治疗结瘢病症，或用于防止或修复伸缩斑纹，
10)用于治疗色素形成病症，如高色素形成病，黑斑病，色素沉着 不足病或白斑病，
11)用于预防或治疗各种原因的脱发，尤其由于化学疗法或辐射引 起的脱发。
在针对的皮肤学疾病之中，本发明的水包油型乳液已经发现完全地 适合于全部形式的牛皮癣的预防和治疗，不论皮肤、粘膜或指甲的癣病。
本发明现在借助于没有任何限制意义的下面实施例来举例说明，但 是本发明的目的是介绍和解释本发明的某些优选实施方案的实施。
实施例
实施例1：操作模式
在下列实施例2，3，4和5中介绍的配制剂1，2，3和4是根据如 下所述的操作模式获得的。
水包油型乳液的制备
将脂肪相称量加入到接受烧杯中，然后被放入78℃的水浴中。
将水相称量加入到烧杯中，然后添加柠檬酸。在强烈搅拌下将柠檬 酸钠分散在其中。
然后添加凝胶剂，接着，在均化后，添加丙二醇，所得混合物用赖 内里(Rayneri)混合器加热至78℃。
热的脂肪相然后赖内里混合器中搅拌。
在搅拌下(1000rpm)将水相倾倒在脂肪相中并在78℃下加热10 min。混合物在没有加热的情况下搅拌(1000rpm)。
在这一段时间中，在机械搅拌下在烧杯中将治疗剂添加到丙二醇中 直至实现完全溶解为止，而制得治疗剂混合物。
然后将这一活性相引入低于40℃的乳液中。
实施例2-配制剂1
组成 重量％ 十六烷基十八烷基聚氧乙烯醚20(Ceteareth 20) 单硬脂酸甘油酯 十六烷醇 矿物油 甜杏仁油 矿脂 十四烷酸异丙酯 苄醇 净化水 羟乙基纤维素 黄原酸胶 乙氧基二甘醇 丙缩羟强龙 3 5 0.5 10.00 3.00 7.00 14.00 0.50 补偿至100.00 0.70 0.20 8.00 0.05
实施例3-配制剂2
组成 重量％ 十六烷基十八烷基聚氧乙烯醚20(Ceteareth 20) 单硬脂酸甘油酯 轻质矿物油 辛酸/癸酸三酸甘油酯 棕榈酸异丙酯 聚二甲基硅氧烷 硬脂酰氧基三甲基硅烷和硬脂醇 羟苯丙酯 净化水 柠檬酸 柠檬酸钠 对羟基苯甲酸甲酯 硅酸铝镁/铝/TiO2 黄原酸胶 丙二醇 氯氟美松17-丙酸酯 2.50 6.00 10.00 10.00 15.00 1.00 0.80 0.20 补偿至(qs)100.00 0.140 0.294 0.20 0.80 0.22 17.00 0.05
实施例4-配制剂3
组成 重量％ 十六烷基十八烷基聚氧乙烯醚20(Ceteareth 20) 单硬脂酸甘油酯 十六烷/十八烷(Cetostearyl)醇 矿物油 矿脂 棕榈酸异丙酯 聚二甲基硅氧烷 羟苯丙酯 净化水 柠檬酸 柠檬酸钠 对羟基苯甲酸甲酯 硅酸铝镁/铝/TiO2 黄原酸胶 丙二醇 氯氟美松17-丙酸酯 3.75 6.25 1.00 15.00 11.00 13.00 1.00 0.20 30.096 0.140 0.294 0.20 0.80 0.22 17.00 0.05
配制剂3的物理稳定性：
在环境温度下(Ta)，宏观观察使得可以确保产品的物理完整性和微 观观察使得可以验证增溶化活性剂没有重结晶和在乳液的小球体的尺 寸上没有显著的变化。
在4℃下，微观观察验证增溶化活性剂没有重结晶。
在45℃下，宏观观察验证成品的完整性。
结果给出在下表中：
流变数据：
使用具有SVDIN测量元件的VT500流变仪。通过随时间推 移改变剪切速率和测量应力，在25℃下得到流变图。
术语“流动极限”(tau 0)用来指为了克服范德华型内聚力和因此流 动所需要的力(最小剪切应力)。流动极限与在4s-1的剪切速率下测得的 值相关。
化学稳定性：
该化学稳定性是在环境温度下(Ta)和在45℃下活性剂和防腐剂的 测试分析(通过HPLC)。数据给出在下表中：
丙酸氯氟美松
t＝0 t＝1个月 t＝2个月 t＝3个月 Ta 99.5％ 99.9％ 99.4％ 100.0％ T45℃ 100.2％ 99.2％ 98.9％
对羟基苯甲酸甲酯
t＝0 t＝1个月 t＝2个月 t＝3个月 Ta 97.8％ 98.6％ 98.2％ 97.4％ T45℃ 97.9％ 98.6％ 97.8％
羟苯丙酯
t＝0 t＝1个月 t＝2个月 t＝3个月 Ta 98.2％ 99.3％ 98.9％ 100.4％ T45℃ 99.1％ 99.9％ 101.7％
实施例5-配制剂4
组成 重量％ 十六烷基十八烷基聚氧乙烯醚20(Ceteareth 20) 单硬脂酸甘油酯 十六烷/十八烷醇(Cetostearyl alcohol) 矿物油 矿脂 棕榈酸异丙酯 聚二甲基硅氧烷 羟苯丙酯 净化水 柠檬酸 柠檬酸钠 对羟基苯甲酸甲酯 硅酸铝镁 黄原酸胶 丙二醇 氯氟美松17-丙酸酯 3.75 6.25 1.00 15.00 11.00 13.00 1.00 0.05 30.346 0.140 0.294 0.10 0.80 0.22 17.00 0.05
根据所建立的规格，与实施例5有关的配制剂的物理和化学稳定性：
实施例6：用作为治疗剂的维生素D类似物制备的配制剂
组成 重量％ 十六烷基十八烷基聚氧乙烯醚20(Ceteareth 20) 单硬脂酸甘油酯 辛酸/癸酸三酸甘油酯 白色软石蜡 棕榈酸异丙酯 聚二甲基硅氧烷 羟苯丙酯 dl-α-生育酚 苯甲酸C12-C15烷基酯 6-(3-羟基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氢-萘-2-基硒烷基)- 烟酸 净化水 对羟基苯甲酸甲酯 硅酸铝镁 黄原酸胶 丙二醇 BHA 3.75 6.25 9.00 3.00 14.00 2.00 0.05 0.07 12.00 0.3 补偿至100.00 0.2 0.80 0.22 17.00 0.01
这一配制剂是根据本发明的主题：在4℃下经过3个月之后没有观 察到治疗剂的重结晶。
实施例7：乳液的血管收缩作用的评价
针对实施例3、4和5的配制剂2、3和4进行评价试验，与商购产 品Temovate和Temovate Emollient对比。对于7名正常 男性或女性个体，18到70岁，进行研究。
方法
该研究进行2天。三种配制剂和两种参比产品被施用于每一名志愿 者。
没有接受产品的区域作为对照区域。
针对每一个志愿者和针对所研究的每一个区域(3个区域/每一个前 臂)，进行下列评价：
-血管收缩的基础临床条纹和基础比色法测量；
-产品施用于每一所治疗的区域(1.5cm2的区域，10μL的产品/区 域)，然后在4小时过后除去过量部分；
-在过量部分的除去之后的4小时和20小时，即在J0T8和J1T24， 血管收缩的临床条纹和比色法测量结果。
评价标准
主要标准：根据0到4的标度，血管收缩的临床评价。
副标准：比色法的生物物理学测量：a*和L*。
统计分析
所获得的变量进行方差分析，然后各配制剂与未治疗部位进行对 比，并在各测量时间与参比产品对比。
结果
全部试验的产品在过量部分的除去之后的4小时都显示出最大变 白。
两种参比产品和三种所试验的配制剂具有不同的变白动力学。
已经观察到，Temovate诱导最显著的变白。统计结果表明， Temovate的AUC与未治疗区域的AUC明显不同，并且与实施 例3的配制剂2明显不同，这是指对于参数a*来说。对于参数L*， Temovate的AUC与全部其它试验区域的AUC明显不同，但用 Temovate Emollient治疗过的区域除外。
还观察到下列3种产品：
Temovate Emollient实施例4的配制剂3和实施例3的配 制剂2彼此相当类似。这三种产品的AUC全部与未治疗区域的AUC明 显不同，这是指对于参数a*来说。对于参数L*，仅仅实施例3的配制 剂的AUC不同于未治疗区域。
实施例3的配制剂2的AUC似乎表明对于参数a*和对于参数L*两者都是最小的。统计分析表明，后者的AUC似乎与未治疗区域的AUC 对于参数a*来说明显不同，但对于参数L*不是这样。
根据统计分析，以低于0.1的显著性阈值进行Student的t试验。
结论
实施例3，4和5的配制剂因此显示出与市场上的软膏型产品 (Temovate)等同的血管收缩作用。
实施例8：乳液的刺激作用的评价
试验原理
本试验可以评价在正常志愿者中在各种刺激试验中配制剂2和配制 剂3的刺激潜在性。
针对12名正常个体，18到55岁，进行研究。
在各区域中进行该治疗，如下：
·“肘弯”区域：每日用1次，共14天。
·“长条纹(stripping)”区域：每日用1次，共7天。
·“斑(patch)”区域：1个单次施用20小时。
方法
该研究对于各志愿者进行15天。志愿者在所有研究的天数来到试 验中心，但在第4、8、16、11和12天除外，这些天在家里施用。
在各志愿者上，4×4cm的三个区域被确定在前臂的内面上，其中 包括在肘弯处的一个区域。根据在研究之前产生的随机化过程，两种配 制剂被施用于左侧或右侧。
·Z1-Z4(“肘弯”区域)：以2mg/cm2的比率，每天施用产品， 共14天。
·Z2-Z5(“长条纹”区域)：20个长条纹在第0天通过使用D-鳞屑 (squame)进行，随后以2mg/cm2的比率每天使用产品，共7天。
·Z3-Z6(“斑(patch)”区域)：该产品在12mm直径的铝杯形器 (cupule)(Finn)中单次施用，至少20小时。
结果
按以上方法进行的试验表明，根据本发明的实施例3和4的配制剂 没有显示出任何刺激现象。