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1、(10)授权公告号 CN 102397520 B (45)授权公告日 2013.12.04 CN 102397520 B *CN102397520B* (21)申请号 201110368434.3 (22)申请日 2011.11.19 A61K 36/9068(2006.01) A61K 9/107(2006.01) A61P 1/14(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 1/08(2006.01) (73)专利权人 西北农林科技大学 地址 712100 陕西省西安市杨凌示范区邰城 路 3 号 (72)发明人 欧阳五庆 郑星星 孙江宏 CN 101518642 。
2、A,2009.09.02, 全文 . CN 102018193 A,2011.04.20, 全文 . 吴承艳 . 历代治疗胃脘痛方药的研究 .中 国中西医结合消化杂志 .2001, 第 9 卷 ( 第 03 期 ),166-167. 王少华 . 疑难病诊治思路 .浙江中医杂 志 .2007, 第 42 卷 ( 第 04 期 ),187-189. (54) 发明名称 一种水包油型复方八角茴香油纳米乳口服液 及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种水包油型复方八角茴香油 纳米乳口服液， 该纳米乳口服液粒径在1100nm 之间， 由下列质量百分比的原料组成 ： 表面活性 剂25.0%35.0%。
3、、 助表面活性剂0.3%4.0%、 八 角茴香油 1.8% 10.0%、 肉桂油 0.7% 6.0%、 姜 油 0.5% 5.0%、 广木香油 0.3% 4.0%、 人参皂 甙 0.2% 2.0%、 余量为蒸馏水， 上述原料的质量 百分比之和为 100%。该纳米乳口服液具有温肾散 寒、 健脾和胃、 理气止痛、 去肠胃胀气、 促消化的功 效， 其稳定性好， 口服生物利用度高， 作用时间持 久， 效果显著， 而且制备方法简单， 便于推广应用， 在医药市场有很大的应用前景。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 江雪芹 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产。
4、权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书5页 (10)授权公告号 CN 102397520 B CN 102397520 B *CN102397520B* 1/1 页 2 1. 一种治疗脾胃虚寒型功能性消化不良、 胃脘痛的水包油型复方八角茴香油纳米乳口 服液， 其特征在于， 该纳米乳口服液的粒径在 1 100nm， 由下列质量百分比的原料组成 ： 表面活性剂 24.0% 35.0%、 助表面活性剂 0.3% 4.0%、 八角茴香油 1.5% 10.0%、 肉桂油 0.7% 6.0%、 姜油 0.5% 5.0%、 广木香油 0.3% 4.0%、 人参皂甙 0.2% 2.0%、 余量为蒸馏水。
5、， 上述原料的质量百分比之和为 100% ； 所述的表面活性剂是聚氧乙烯 (40) 蓖麻油、 聚氧乙烯 (40) 氢化蓖 麻油和吐温 -80 中的一种或几种的混合物 ； 所述的助表面活性剂是无水乙醇、 1,2- 丙二醇、 丙三醇和聚乙二醇 600 中的一种或几 种的混合物。 2. 根据权利要求 1 所述治疗脾胃虚寒型功能性消化不良、 胃脘痛的复方八角茴香油纳 米乳口服液， 其特征在于， 由下列质量百分比的原料组成 ： 表面活性剂 26.1% 33.2%、 助表面活性剂 0.4% 3.0%、 八角茴香油 1.8% 8.8%、 肉桂油 1.2% 4.0%、 姜油 0.9% 4.4%、 广木香油 0。
6、.6% 3.0%、 人参皂 甙 0.3% 1.6%、 余量为蒸馏水， 上述原料的质量百分比之和为 100%。 3. 一种治疗脾胃虚寒型功能性消化不良、 胃脘痛的水包油型复方八角茴香油纳米乳口 服液， 其特征在于 ： 由下列质量百分比的原料组成 ： RH-40 29.7%、 无水乙醇 1.7%、 八角茴香油 6.4%、 肉桂油 2.6%、 姜油 2.3%、 广木香油 1.3%、 人参皂甙 0.8%、 蒸馏水 55.2%。 4. 一种制备权利要求 1 所述治疗脾胃虚寒型功能性消化不良、 胃脘痛的水包油型复方 八角茴香油纳米乳口服液的方法， 其特征在于， 包括下列步骤 ： （1） 称取表面活性剂、 。
7、助表面活性剂、 八角茴香油、 肉桂油、 姜油、 广木香油、 人参皂甙、 蒸馏水， 备用 ； （2） 将八角茴香油、 肉桂油、 姜油和广木香油搅拌均匀， 作为油相 ； （3） 将人参皂甙加入蒸馏水中搅拌至完全溶解， 作为水相 ； （4） 将表面活性剂和助表面活性剂加入到油相中混匀 ； （5） 将蒸馏水作为水相， 在室温下迅速搅拌油相， 搅拌的同时缓慢滴加水相， 不断搅拌 直至体系呈透明的液体， 即得水包油型复方八角茴香油纳米乳口服液。 权 利 要 求 书 CN 102397520 B 2 1/5 页 3 一种水包油型复方八角茴香油纳米乳口服液及其制备方法 技术领域 0001 本发明属于医药领域，。
8、 涉及一种具有温肾散寒、 健脾和胃、 理气止痛、 去肠胃胀气、 促消化的复方八角茴香油纳米乳口服液及其制备方法。 背景技术 0002 在生活中， 脾胃虚寒、 消化不良是常见的病症， 虽然不会危及性命， 却一直困扰着 我们的身体， 使我们无法进行正常的工作、 生活、 学习。据统计， 全球大约有 30% 40% 的人 患有此类疾病。脾胃虚寒的主要病因是饮食习惯不良如饮食不节制、 经常吃冷饮或冰凉的 食物引起。再加上生活节奏快， 精神压力大， 更易导致胃病。目前临床上治疗脾胃虚寒的方 法主要有西药治疗、 中医治疗和食疗， 西药大多为片剂， 对胃肠道有刺激性， 中医治疗根据 药方制备的制剂有片剂， 散。
9、剂， 丸剂和汤剂， 食疗是利用食物来影响机体各方面的功能， 使 其获得健康或愈疾防病的一种方法。 这些方法虽然也能使疾病痊愈， 但其有效成分含量低， 稳定性差， 口服吸收效果欠佳， 而且制备工艺复杂， 成本高， 患者服用不方便。 发明内容 0003 本发明的目的是针对现有技术的问题与缺陷， 提供一种具有温肾散寒、 健脾和胃、 理气止痛、 去肠胃胀气、 促消化作用的复方八角茴香油纳米乳口服液， 该纳米乳口服液稳定 性好， 口服生物利用度高， 作用时间持久， 效果显著， 而且制备方法简单， 便于推广应用。 0004 实现上述发明目的的技术方法是一种水包油型复方八角茴香油纳米乳口服液， 由 下列质量。
10、百分比的原料组成 ： 0005 表面活性剂 24.0% 35.0%、 助表面活性剂 0.3% 4.0%、 八角茴香油 0006 1.5% 10.0%、 肉桂油 0.7% 6.0%、 姜油 0.5% 5.0%、 广木香油 0.3% 4.0%、 人 参皂甙 0.2% 2.0%、 余量为蒸馏水， 上述原料的质量百分比之和为 100%。 0007 制备本发明药物的配方优选质量百分比是 ： 表面活性剂 26.1% 33.2%、 0008 助表面活性剂 0.4% 3.0%、 八角茴香油 1.8% 8.8%、 肉桂油 1.2% 4.0%、 姜油 0.9% 4.4%、 广木香油 0.6% 3.0%、 人参皂甙。
11、 0.3% 1.6%、 余量为蒸馏水， 上述原料的质 量百分比之和为 100%。 0009 制备本发明药物的配方最佳质量百分比是 ： RH-40 29.7%、 无水乙醇 0010 1.7%、 八角茴香油6.4%、 肉桂油2.6%、 姜油2.3%、 广木香油1.3%、 人参皂甙0.8%、 蒸 馏水 55.2%。 0011 所述的表面活性剂是聚氧乙烯 (40) 蓖麻油 （EL-40） 、 聚氧乙烯 (40) 氢化 0012 蓖麻油 （RH-40） 和吐温 -80 中的一种或几种的混合物。 0013 所述的助表面活性剂是无水乙醇、 1,2- 丙二醇、 丙三醇和聚乙二醇 600 中的一种 或几种的混合。
12、物。 0014 在表面活性剂的选择上， 本发明选用无毒性和生物相容性好的非离子型表面活性 剂。非离子型表面活性剂在溶液中比较稳定， 不易受强电解质、 无机盐类的影响， 也不易受 说 明 书 CN 102397520 B 3 2/5 页 4 酸碱的影响， 与其他表面活性剂的相容性好， 溶血作用较小。理论上， O/W 型纳米乳状液的 制备需要表面活性剂的 HLB 值介于 8 18 之间， 考虑到制备工艺的简单性， 即纳米乳的易 形成性和纳米乳的稳定性， 本发明选用 HLB 介于 10 15 之间的液态非离子型表面活性剂， 或者与一种 HLB 10 的非离子型表面活性剂复配。可选用的表面活性剂有 ：。
13、 EL-40、 RH-40 和吐温 -80 中的一种或几种混合物。 0015 在助表面活性剂的选择上， 助表面活性剂能调节表面活性剂的 HLB， 并且能够 降低油水界面张力， 纳米乳多选短链醇和中链醇为助表面活性剂， 本发明选用的助表面活 性剂为无水乙醇、 1,2- 丙二醇、 丙三醇和聚乙二醇 600 中的任一种或几种混合物。 0016 本发明选用的八角茴香油是从木兰科植物八角茴香Illicium verum Hook. f. 的新鲜枝叶或成熟果实经水蒸气蒸馏提取的挥发油。味辛、 温。具有温阳散寒、 理气止痛的 功能， 用于寒疝腹痛、 肾虚腰痛、 胃寒呕吐、 脘腹胀痛。常与肉桂、 姜、 木香等。
14、配伍。肉桂油是 用樟科植物肉桂的树皮、 枝、 叶经蒸馏所得的芳香油。 临床上用于治疗腰膝冷痛， 肾虚作喘， 阳虚眩晕， 目赤咽痛， 心腹冷痛， 虚寒吐泻， 寒疝， 痛经等症。姜油是由姜科植物姜Zingiber officinale Roscoe的根茎经水蒸气蒸馏得到的一种精油。其主要功效是催情、 去肠胃胀 气、 化痰、 退烧、 轻泻、 使身体温暖、 激励、 利胃、 促进发汗、 补身。 广木香油由菊科植物广木香 (SaussurealappaClarke) 的根经水蒸气蒸馏取得。属理气药， 其性温， 味辛、 苦。归脾、 胃、 大肠、 三焦、 胆经。能行气止痛、 健脾消食。人参皂甙是从五加科植物人。
15、参的根、 茎叶中提取 精制而成， 主要适用于神经衰弱、 更年期综合症、 疲劳过度、 病后、 术后身体虚弱等症状 ； 久 服可以延年益寿， 并能增强体力， 同时具有增强人体表面细胞的活力， 抑制衰老等作用。 0017 本发明还有一个目的是提供上述水包油型复方八角茴香油纳米乳口服液的方法， 其特征在于， 包括下列步骤 ： 0018 （1） 称取表面活性剂、 助表面活性剂、 八角茴香油、 肉桂油、 姜油、 广木香油、 人参皂 甙、 蒸馏水， 备用 ； 0019 （2） 将八角茴香油、 肉桂油、 姜油和广木香油搅拌均匀， 作为油相 ； 0020 （3） 将人参皂甙加入蒸馏水中搅拌至完全溶解， 作为水相。
16、 ； 0021 （4） 将表面活性剂和助表面活性剂加入到油相中混匀 ； 0022 （5） 将蒸馏水作为水相， 在室温下迅速搅拌油相， 搅拌的同时缓慢滴加水相， 不断 搅拌直至体系呈透明的液体， 即得水包油型复方八角茴香油纳米乳口服液。 0023 本发明的水包油型复方八角茴香油纳米乳口服液具有温肾散寒、 健脾和胃、 理气 止痛、 去肠胃胀气、 促消化的作用。用于胃寒呕吐、 脘腹胀痛、 脾胃虚弱的治疗。用法 ： 口服， 每次 0.25g， 每天 2 次。 0024 本发明经透射电子显微镜检测， 液滴直径分布在1100nm之间， 外观为黄色或无 色透明液体， 具有很好的稳定性 ： 0025 1. 经。
17、时稳定性 0026 经时稳定性是指纳米乳口服液在室温自然变化条件下贮藏时， 外观随时间 0027 延长而发生变化的程度。该复方八角茴香油纳米乳口服液持久透明， 未发现浑浊 或沉淀， 说明其经时稳定性好。 0028 2. 热贮稳定性 0029 将该复方八角茴香油纳米乳口服液置于试管， 密封， 置于 37恒温水浴 说 明 书 CN 102397520 B 4 3/5 页 5 0030 箱中贮存 14 天， 该液贮存后外观透明。 0031 3. 抗冷冻稳定性 0032 将该复方八角茴香油纳米乳口服液于 -4保存一周， 取出后恢复至室温。该复方 八角茴香油纳米乳口服液在 -4时成固体， 恢复至室温后其。
18、恢复至透明， 且放置一周后仍 透明， 说明该纳米乳状液抗冷冻性好。 0033 4. 加速稳定性 0034 将该复方八角茴香油纳米乳口服液置于试管中， 密封， 于 15000r/min 离心 20min， 未分层， 仍澄清透明。 0035 本发明的复方八角茴香油纳米乳口服液与现有技术相比， 具有以下优点 ： 0036 1） 热力学稳定性好， 贮存稳定性高， 久置不分层， 经离心加速试验仍未分层 ； 0037 2） 本发明属于纳米级药物， 外观澄清透明， 乳液液滴分散度良好， 任何不均匀性或 沉淀物均易被发现， 感观品质提高 ； 0038 3） 具有良好的增溶作用， 提高了有效成分的溶解度 ； 0。
19、039 4） 服用方便， 满足广大患者的需求， 便于推广应用 ； 0040 5） 制备工艺简单， 安全性高， 适合规模化生产。 具体实施方式 0041 以下通过药效学试验和对比试验来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。 0042 试验例 1 复方八角茴香油纳米乳口服液治疗脾胃虚寒型功能性消化不良的药 效和其他制剂对比试验 0043 选临床上患有脾胃虚寒型消化不良症状的患者 60 例， 随机分为两组， 每组 30 人， 第一组为对照组， 给患者口服吗丁啉， 每人每天三次， 一次 10mg ； 第二组为治疗组， 给患者 口服复方八角茴香油纳米乳口服液， 每人每天两次， 每次0.25g。 两周后观察。
20、疗效， 结果如下 表 1 所示 ： 0044 表 1 复方八角茴香油纳米乳口服液和吗丁啉治疗脾胃虚寒型 0045 功能性消化不良的药效对比试验结果 0046 0047 从表 1 可以看出， 复方八角茴香油纳米乳口服液治疗脾胃虚寒型功能性消化不良 说 明 书 CN 102397520 B 5 4/5 页 6 的效果明显优于吗丁啉。 0048 试验例 2 复方八角茴香油纳米乳口服液治疗胃脘痛的药效和其他制剂对比试 验 0049 选临床上患有脾胃虚寒型胃脘痛 4 个月以上的患者 70 例， 分为两组， 第一组为对 照组， 用健脾和胃汤治疗， 其基本药物组成为 ： 黄芪 30g、 党参 15g、 炒白。
21、术 15g、 桂枝 12g、 白 芍 30g、 茯苓 15g、 半夏 12g、 木香 12g、 吴茱萸 12g、 干姜 15g、 目靠皮 12g、 炙甘草 10g、 大枣 109。每日 1 剂， 水煎分 3 次温服， 连服 7 剂， 连续服用两周 ； 第二组为治疗组， 服用复方八 角茴香油纳米乳口服液， 每天 3 次， 每次 0.35g， 连续服用两周。结果第一组 35 例中显效 9 例， 有效 16 例， 无效 10 例， 显效率 25.7%， 总有效率 71.4%。第二组 35 中显效 14 例， 有效 15 例， 无效 6 例， 显效率 40%， 总有效率 82.9%。因此， 可以明显看。
22、出复方八角茴香油纳米乳口 服液治疗脾胃虚寒型胃脘痛的效果明显优于中药健脾和胃汤。 0050 实施例 1 0051 （1） 称取RH-40 29.7g、 无水乙醇1.7g、 八角茴香油6.4g、 肉桂油2.6g、 姜油2.3g、 广木香油 1.3g、 人参皂甙 0.8g、 蒸馏水 55.2g、 备用 ； 0052 （2） 将八角茴香油、 肉桂油、 姜油和广木香油搅拌均匀， 作为油相 ； 0053 （3） 将人参皂甙加入蒸馏水中搅拌至完全溶解， 作为水相 ； 0054 （4） 将表面活性剂和助表面活性剂加入到油相中混匀 ； 0055 （5） 将蒸馏水作为水相， 在室温下迅速搅拌油相， 搅拌的同时缓。
23、慢滴加水相， 不断 搅拌直至体系呈透明的液体， 即得水包油型复方八角茴香油纳米乳口服液。 0056 实施例 2 0057 EL-40 30.2g 姜油 2.3g 0058 1,2- 丙二醇 1.2g 广木香油 1.5g 0059 八角茴香油 5.7g 人参皂甙 0.8g 0060 肉桂油 1.8g 蒸馏水 56.5g。 0061 实施例 3 0062 吐温 -80 26.1g 姜油 3.0g 0063 丙三醇 2.9g 广木香油 1.7 g 0064 八角茴香油 8.8g 人参皂甙 1.3g 0065 肉桂油 3.9g 蒸馏水 52.3g。 0066 实施例 5 0067 EL-40 33.5。
24、g 姜油 0.7g 0068 无水乙醇 0.3g 广木香油 0.3g 0069 八角茴香油 1.8g 人参皂甙 0.2g 0070 肉桂油 0.7g 蒸馏水 62.5g。 0071 实施例 6 0072 RH-40 31.7g 姜油 2.0g 0073 聚乙二醇 600 0.6g 广木香油 0.8g 0074 八角茴香油 4.2g 人参皂甙 0.4g 0075 肉桂油 1.2g 蒸馏水 59.1g。 说 明 书 CN 102397520 B 6 5/5 页 7 0076 实施例 7 0077 RH-40 26.8g 姜油 4.4g 0078 无水乙醇 2.5g 广木香油 2.6g 0079 八。
25、角茴香油 8.7g 人参皂甙 1.3g 0080 肉桂油 3.5g 蒸馏水 50.2g。 0081 实施例 8 0082 RH-40 25.8g 姜油 4.7g 0083 1,2- 丙二醇 1.2g 广木香油 2.8g 0084 八角茴香油 9.5g 人参皂甙 1.6g 0085 肉桂油 5.2g 蒸馏水 49.2g。 0086 实施例 9 0087 RH-40 29.7g 姜油 1.8g 0088 无水乙醇 2.1g 广木香油 1.3g 0089 八角茴香油 6.8g 人参皂甙 1.2g 0090 肉桂油 3.0g 蒸馏水 54.1g。 0091 实施例 10 0092 RH-40 30.3。
26、g 姜油 1.6g 0093 无水乙醇 0.8g 广木香油 1.2g 0094 八角茴香油 3.7g 人参皂甙 0.8g 0095 肉桂油 1.5g 蒸馏水 60.1g。 0096 实施例 11 0097 RH-40 28.4g 姜油 3.2g 0098 无水乙醇 1.9g 广木香油 1.8g 0099 八角茴香油 7.2g 人参皂甙 0.8g 0100 肉桂油 2.8g 蒸馏水 53.9g。 0101 实施例 12 0102 EL-40 34.2g 姜油 0.7g 0103 1,2- 丙二醇 0.8g 广木香油 0.4g 0104 八角茴香油 1.9g 人参皂甙 0.3g 0105 肉桂油 0.8g 蒸馏水 59.9g。 说 明 书 CN 102397520 B 7 。