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1、(10)申请公布号 CN 102784098 A (43)申请公布日 2012.11.21 CN 102784098 A *CN102784098A* (21)申请号 201110130586.X (22)申请日 2011.05.20 A61K 9/08(2006.01) A61K 31/19(2006.01) A61K 47/04(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 25/04(2006.01) A61P 25/08(2006.01) A61P 25/18(2006.01) A61P 9/06(2006.01) (71)申请人 湖南省湘中制药有限公司 地址 4。
2、22000 湖南省邵阳市南门外砂子坡 22 号 (72)发明人 唐敦立 (54) 发明名称 丙戊酸镁注射液及其制备工艺 (57) 摘要 本发明涉及一种抗癫痫药， 具体是丙戊酸镁 注射液及其制备工艺。丙戊酸镁由下列物质制备 而成 ( 按重量百分比计 ) ： 丙戊酸镁 0.5 10， 氯化铵 0 5.0， 枸橼酸 0 5.0， 注射用水 89 99.9， 乙醇 0 95， 丙二醇 0 95。 其制备工艺是 ： 将丙戊酸镁溶于注射用水或乙醇 中， 加入氯化铵和枸橼酸， 使溶解后， 加入适量活 性炭， 于 60 90保温约 30 分钟， 抽滤， 滤液根 据含量要求再添加注射用水或乙醇或丙二醇， 再 用。
3、微孔滤膜过滤， 在氮气流下灌封成 2 100ml/ 支或瓶， 最后用100流通蒸汽灭菌30分钟即可。 按人体药用注射剂澄明度、 pH 值、 渗透压、 异常毒 性试验， 溶血试验、 稳定性试验等项目， 本发明的 产品均符合人体使用要求。动物药代动力学试验 表明本品吸收快， 并很快进入脑组织。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 1/1 页 2 1. 丙戊酸镁注射液其特征是在于制得的注射液以下述重量配比的物质为原料制成 ： 2. 一种制备权利要求 1 。
4、所述的现戊酸注射液的制备工艺其特征是 ： 将丙戊酸镁溶于注 射注射用水或乙醇或丙二醇中， 加入氯化铵和枸椽酸， 使溶解后， 加入适量活性炭， 于 60 90， 保温1060分钟， 抽滤， 滤液根据含量要求再添加注射用水或乙醇或丙二醇， 再用微 孔滤膜过滤， 在氮气流下灌封成 2 500ml/ 支或瓶， 最后用 100以上流通蒸汽灭菌 10 60 分钟即成。 权 利 要 求 书 CN 102784098 A 2 1/3 页 3 丙戊酸镁注射液及其制备工艺 技术领域 ： 0001 本发明涉及一种抗癫痫药， 具体是丙戊酸镁注射液及其制备工艺。 背景技术 ： 0002 丙戊酸类系列药物属广谱抗癫痫药，。
5、 以其疗效确切， 作用稳定， 毒副反应少而被推 为抗癫痫首选药物。 国内外文献资料和有关临床试验表明， 丙戊酸镁具有抗偏头痛用途， 比 苯噻啶疗效好 ； 抗躁狂疗效与碳酸锂相似， 但副作用比碳酸锂少 ； 丙戊酸镁还具有抗心律 不齐， 抗焦虑、 抗艾滋病、 抗癌等作用， 极具发展潜力。丙戊酸镁现市场销售只有片剂、 缓释 片剂， 对于癫痫持续状态、 急性偏头痛， 急性躁狂、 心律不齐必须起效迅速， 现国内外用的是 进口丙成酸钠注射液。 临床已证实丙戊酸镁疗效优于丙戊酸钠， 硫酸镁就用于抗惊厥， 抗偏 头痛和抗心律不齐。 发明内容 ： 0003 本发明的目的就是提供一种丙戊酸镁注射液及其制备工艺， 。
6、使丙戊酸镁能及时用 于治疗癫痫持续状态、 急性偏头痛、 急性躁狂， 心律不齐等患者。 0004 本发明的技术方案是 ： 丙戊酸镁注射液是由下列物质制备而成 ( 按重量百分比 计 ) 0005 0006 根据上述技术方案， 丙戊酸镁为白色粉末， 分子量 310.71， 分子式为 C16H30O4Mg， 化 学结构式为 ： 0007 0008 其在稀酸中略溶， 在水及乙醇中微溶。氯化铵为无机盐， 在此作为稳定剂使用。丙 戊酸镁注射液澄明度易出问题， 究其原因是易生成碳酸镁和氢氧化镁沉淀的影响， 氯化铵 一是调节药液的 PH 值， 二是铵离子可以与某些杂质离子结合， 从而使丙戊酸镁注射液不产 生沉淀。
7、。枸橼酸用于调节溶液的 pH 值。注射用水和乙醇、 丙二醇作为溶剂用。 说 明 书 CN 102784098 A 3 2/3 页 4 0009 本发明提供的丙戊酸镁注射液的制备工艺是 ： 将丙戊酸镁溶于注射用水中， 加入 氯化铵和枸橼酸， 使溶解后， 加入适量活性炭。于 60 90保温 10 60 分钟， 抽滤， 滤 液根据含量再添加注射用水或乙醇或丙二醇， 再用微孔滤膜过滤， 在氮气流下灌封成 2 500ml/ 支或瓶， 最后用 100以上流通蒸汽灭菌 10 60 分钟即可。 附图说明 ： 0010 图 1 丙戊酸镁注射液一次腹腔注射大白鼠血与脑组织血药浓度 - 时间曲线 0011 图 2 。
8、丙戊酸镁注射液多次腹腔注射大白鼠血与脑组织血药浓度 - 时间曲线 0012 具体实施方式 ： 下面通过实例对本发明进一步说明 ： 0013 实施例 ： 0014 0015 将丙戊酸镁 20g 置于 400ml 新鲜放冷的注射用水中， 搅拌， 待溶后， 补加注射用 水 550ml， 加入氯化铵 4g， 使溶后， 加活性碳 5g， 70 80保温 20 分钟后， 抽滤， 测含量， 根 据含量补加注射用水至全量， 混匀， 用微孔滤膜过滤， 在氮气流下灌封成 10ml/ 支。最后用 100流通蒸汽灭菌 30 分钟。 0016 按上实施列配制多批样品， 按规定检查澄明度、 含量、 pH值、 渗透压均符合。
9、规定。 pH 值为 7.0 8.5， 符合注射剂 pH 应控制在 pH4 9 范围的一般要求。注射剂要有一定的渗 透压， 其渗透压要求与血浆的渗透压(正常范围内280310mos/L， 平均为298mos/L)相等 或接近。取丙戊酸镁注射液适量， 在 FM-4 冰点渗透压计 ( 上海医科大学仪器厂生产 ) 进行 渗透压测定， 测得渗透压值为 285 308mosm/L， 均符合要求。无菌检查， 热原检查， 安全性 试验， 稳定性试验等结果均符合注射剂的一般质量要求。 0017 急性毒性试验 ： 丙戊酸镁注射液小鼠静脉注射iv LD50为214.7022.93mg/kg ； 腹 腔注射 ip L。
10、D50为 417.2059.71mg/kg， 应属毒性较低的药品。 0018 异常毒性试验 ： 丙戊酸镁注射液分别对小鼠静脉、 腹腔、 皮下、 口服 0.5ml/ 只四种 不同徐径给药， 均无死亡和不良反应出现。 0019 体外溶血试验 ： 丙戊酸镁注射液体外溶血试验无论肉眼观察还是显微镜镜检均未 见该药对红细胞有溶血作用。 0020 单次ip丙戊酸镁150mg/kg后， 大白鼠的血、 脑组织中VPA浓度-时间曲线如图1。 VPA 在血、 脑组织中的药代动力学参数如表 1。ip 后 VPA 很快被吸收， 达峰时间为 0.23h， 同 时 VPA 进入脑内的速度亦快， 达峰时间为 0.26h。如。
11、图 1 所示， 由于 VPA 的肠肝循环产生第 二峰浓度， 可通过 AUC2-12来估计 VPA 的肠肝循环的情况。 0021 表 1 单次 i.p 实验血、 脑组织中 VPA 的药代动力学参数 0022 说 明 书 CN 102784098 A 4 3/3 页 5 0023 注 ： Ke ： 消除速率常数 Vd ： 表现颁容积 Tmax ： 达峰时间 0024 Cmax ： 峰浓度 Cl ： 总清除率 C2max ： 第二峰浓度 0025 AUC2-12： 2h-12h 曲线下面积 0026 多次 ( 每天一次， 连续 7 天 ) 腹腔注射后大白鼠的血、 脑组织 VPA 浓度 - 时间曲线 如图 2， VPA 在血、 脑组织中的药代动力学参数如表 2。 0027 表 2 多次 i.p 实验血、 脑组织中 VPA 的药代动力学参数 0028 0029 给药后 2h 所得总浓度以及游离浓度如表 3。 0030 表 3 给药后 2h 测得血中 VPA 总浓度与游离 VPA 浓度 (g/ml) 0031 说 明 书 CN 102784098 A 5 1/1 页 6 图 1 图 2 说 明 书 附 图 CN 102784098 A 6 。