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1、(10)申请公布号 CN 102671199 A (43)申请公布日 2012.09.19 CN 102671199 A *CN102671199A* (21)申请号 201210011293.4 (22)申请日 2012.01.15 A61K 47/22(2006.01) A61K 47/18(2006.01) A61K 31/618(2006.01) A61P 33/02(2006.01) A61K 31/53(2006.01) (71)申请人 河南科技大学 地址 471003 河南省洛阳市涧西区西苑路 48 号 (72)发明人 王宏伟 周变华 李帅鹏 杨自军 张才 汪纪仓 林霖 (74)。
2、专利代理机构 郑州睿信知识产权代理有限 公司 41119 代理人 牛爱周 (54) 发明名称 一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂 和一种抗球虫药物组合物 (57) 摘要 本发明公开了一种能同时溶解地克珠利和球 虫酯的溶解剂和一种抗球虫药物组合物， 该溶解 剂由四氢呋喃和二甲基甲酰胺组成， 能够很好地 溶解地克珠利和球虫酯， 解决了地克珠利及球虫 酯不溶于水， 而普通抗球虫病预混剂在饲料中不 易混匀这一生产难题。用此溶解剂配制的抗球虫 药物组合物， 含有高浓度的地克珠利和球虫酯， 毒 性较低， 该溶液在 4以上环境中稳定， 在低温环 境中有晶体物质析出， 加热至 65保持 15min 或 者。
3、在 25放置 80min， 晶体物质即可溶解， 溶液变 得澄清。这使得地克珠利及球虫酯能够有效的通 过饮水给药， 简单方便并且有效， 具有广阔的市场 前景和经济效益。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 4 页 1/1 页 2 1. 一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂， 其特征在于由以下体积份数的组分组 成 ： 四氢呋喃 1 份， 二甲基甲酰胺 0.25-4.5 份。 2. 一种含有如权利要求 1 所述能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂的抗球虫药物 组合物， 其特征在于由以下组分。
4、组成 ： 溶解剂 1L， 地克珠利 5-18g， 球虫酯 50-200g。 权 利 要 求 书 CN 102671199 A 2 1/4 页 3 一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂和一种抗球虫 药物组合物 技术领域 0001 本发明属于兽药领域， 涉及一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂和一种抗 球虫药物组合物。 背景技术 0002 鸡球虫病是由艾美耳球虫引起的鸡寄生虫病， 是一种全球性的原虫病， 它是规模 化集约化养鸡业最为多发、 危害最严重且防治困难的疾病之一， 也是所有动物疾病中经济 损失最严重的疾病之一。该病目前已被美国农业部列为对禽类危害最严重的疾病之一。鸡 球虫病对雏鸡和育成。
5、鸡的危害十分严重， 15-50 日龄的雏鸡发病率高， 死亡率高达 80以 上。耐过的雏鸡生长缓慢， 发育不良 ； 成鸡多为带虫者， 增重和产蛋受到一定影响。由于规 模化集约化养鸡场的饲养条件很适合球虫卵囊孢子发育， 由于卵囊仅对热敏感， 对常用消 毒药又有很强的抵抗力， 所以很难用卫生管理手段杜绝鸡球虫病的发生。因此目前鸡球虫 病的防治还是以药物预防为主， 每年抗球虫药物年销售量占兽药总销量的 10以上。抗球 虫药物是兽药生产和发展中最活跃的部分。 0003 地克珠利属三嗪苯乙腈化合物， 为新型、 高效、 低毒抗球虫药， 广泛用于鸡球虫病 的防治。目前， 地克珠利抗球虫作用机理还不太清楚。对球。
6、虫主要作用于峰期， 随球虫的不 同种属而异。球虫酯 ( 乙氧酰胺苯甲酯 ) 为抗球虫药增效剂， 多配成复方制剂， 广泛用于临 床。 球虫酯对鸡巨型、 布氏艾美耳球虫以及其他小肠球虫具有较强的作用， 常与地克珠利并 用于兽医临床， 在球虫病的防治过程中发挥了良好的作用。地克珠利及其增效剂球虫酯是 目前防治鸡球虫病的极佳药物， 然而二者均不溶于水， 无法直接溶于水对鸡进行饮用饲喂 ； 而市售的地克珠利预混剂 (0.5、 0.2 ) 使用剂量少， 不容易与饲料混匀， 降低了药效， 限 制了其在生产上的使用。 发明内容 0004 本发明的目的在于提供一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂。 0005 。
7、本发明的目的同时在于提供一种抗球虫药物组合物。 0006 为了实现上述目的， 本发明采用的技术方案是 ： 0007 一种能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂， 由以下体积份数的组分组成 ： 四氢 呋喃 1 份， 二甲基甲酰胺 0.25-4.5 份。 0008 一种含有如权利要求 1 所述能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂的抗球虫药 物组合物， 由以下组分组成 ： 溶解剂 1L， 地克珠利 5-18g， 球虫酯 50-200g。 0009 将本发明抗球虫药物组合物用水稀释 500-3000 倍即可通过鸡饮水给药。 0010 本发明设计了一种药物溶解剂， 该溶解剂能够很好地将地克珠利及球虫酯同时溶 。
8、解， 而且浓度很高， 解决了地克珠利及球虫酯不溶于水， 而普通抗球虫病预混剂在饲料中不 易混匀这一生产难题。用此溶解剂配制的地克珠利和球虫酯溶液， 浓度很高， 毒性较低， 该 说 明 书 CN 102671199 A 3 2/4 页 4 溶液在4以上环境中稳定， 在低温环境中有晶体物质析出， 加热至65保持15min或者在 25放置 80min， 晶体物质即可溶解， 溶液变得澄清。这使得地克珠利及球虫酯能够有效的 通过饮水给药， 简单方便并且有效， 具有广阔的市场前景和经济效益。 具体实施方式 0011 下面结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。 0012 实施例 1. 本实施例的能同。
9、时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂由 1ml 四氢呋喃和 4.5ml 二甲基甲酰胺组成。 0013 含有上述溶解剂的抗球虫药物组合物， 由以下组分组成 ： 溶解剂 1L、 地克珠利 18g、 球虫酯 200g。 0014 抗球虫药物组合物的制备方法是 ： 将地克珠利、 球虫酯加入溶解剂中， 混匀即可。 0015 实施例 2. 本实施例的能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂由 1ml 四氢呋喃和 2ml 二甲基甲酰胺组成。 0016 含有上述溶解剂的抗球虫药物组合物， 由以下组分组成 ： 溶解剂 1L、 地克珠利 12g、 球虫酯 160g。 0017 抗球虫药物组合物的制备方法是 ： 将地克珠利、 。
10、球虫酯加入溶解剂中， 混匀即可。 0018 实施例 3. 本实施例的能同时溶解地克珠利和球虫酯的溶解剂由 1ml 四氢呋喃和 0.25ml 二甲基甲酰胺组成。 0019 含有上述溶解剂的抗球虫药物组合物， 由以下组分组成 ： 溶解剂 1L、 地克珠利 5g、 球虫酯 50g。 0020 抗球虫药物组合物的制备方法是 ： 将地克珠利、 球虫酯加入溶解剂中， 混匀即可。 0021 本发明采用的试验药品来源如下 ： 0022 地克珠利原料药 ( 含量 99.9 )， 青岛富坤兽药原料有限公司 ； 0023 球虫酯 ( 乙氧酰胺苯甲酯 )( 含量 99.7 )， 青岛富坤兽药原料有限公司 ； 0024。
11、 四氢呋喃 ( 分析纯 )， 天津市大茂化学试剂厂 ； 0025 二甲基甲酰胺 ( 分析纯 )， 天津市石英钟厂霸州市化工分厂 ； 0026 三重纯化水， 用 SZ-97 自动三重纯水蒸馏器自制 ； SZ-97 自动三重纯水蒸馏器， 上 海亚荣生化仪器厂。 0027 本发明的研究探索过程如下 ： 0028 25时， 以四氢呋喃为溶剂， 地克珠利、 球虫酯在不同量二甲基甲酰胺 DMF 作用下 的溶解度及溶解速率见表 1。由表 1 可知， 球虫酯在该配方中的溶解速率比地克珠利高， 这 可能与二者的理化性质有关， 球虫酯是晶体状态， 而地克珠利是粘性粉末。 随着二甲基甲酰 胺量的增加， 地克珠利和球。
12、虫酯在该配方中的溶解速率增加， 说明二甲基甲酰胺量对地克 珠利和球虫酯具有增溶作用， 该配方能很好地溶解地克珠利和球虫酯。 0029 表 1 地克珠利、 球虫酯的溶解度及溶解速率 (25 ) 说 明 书 CN 102671199 A 4 3/4 页 5 0030 0031 地克珠利及球虫酯高浓度溶液稳定性测试结果 0032 取 24 个 10mL 氯霉素瓶， 用水清洗干净后， 置于烤箱内干燥， 确保瓶内无水或者异 物。 随机分为8组， 每组三个， 贴上标签。 往每个瓶内加入配制好的地克珠利及球虫酯(地克 珠利 ： 18.18mg/ml， 球虫酯 ： 200mg/ml) 溶液 10mL， 分别置。
13、于 -20、 -10、 -5、 4、 25、 35、 40、 60环境中， 放置 4h， 观察溶液中有无固体或者结晶物质析出。 0033 放置 4h 后， 将 8 组地克珠利及球虫酯高浓度溶液样品从不同的环境中取出。结果 发现 ： 25、 35、 40、 60环境中的样品均无沉淀或者结晶物质析出， 呈透明的淡黄色溶 液 ； 4环境中有少量晶体物质析出 ； -20时中析出的晶体物质最多， 主要是球虫酯成分。 0034 基于此， 将 8 组样品都置于 -20环境中， 约 4h， 使其析出晶体 ； 后随机分为三组， 每组 8 个， 分别置于 25室内， 35和 65的水浴中， 同时不停的振荡瓶子， 。
14、看晶体物质能 否重新溶解， 并测定其溶解速率。结果发现 ： 在 65的水浴中， 晶体物质在 15-20min 内全 部溶解， 呈透明的淡黄色溶液 ； 在 35的水浴中， 晶体物质在 35min 左右全部溶解， 呈透明 的淡黄色溶液 ； 在 25的室内， 晶体物质在 80min 左右全部溶解， 呈透明的淡黄色溶液。说 明温度对此配方配制的地克珠利及球虫酯高浓度溶液影响较大。在鸡场饲喂环境下， 该地 克珠利和球虫酯溶液是很稳定的。 0035 地克珠利及球虫酯高浓度 ( 地克珠利 ： 18.18mg/ml， 球虫酯 ： 200mg/ml) 溶液用水 稀释后稳定性测试 0036 25条件下， 地克珠利。
15、及球虫酯高浓度溶液用水稀释 100 倍， 溶液呈均匀乳白色 混悬溶液 ； 而稀释 500、 1000、 2000 倍的溶液呈澄清的透明溶液。室温放置 4h 后， 稀释 100 倍的溶液有白色沉淀析出， 悬浮于液面， 粘贴于瓶壁 ； 而稀释 500、 1000、 2000 倍的溶液性质 稳定， 无沉淀或者晶体物质析出， 呈澄清、 透明的无色溶液。 0037 毒性评价 0038 四氢呋喃具有低毒、 低沸点、 流动性好等特点， 是一种重要的有机合成及精细化工 原料和优良的溶剂， 具有广泛的用途。四氢呋喃对许多有机物有良好的溶解性， 在医药方 面， 四氢呋喃可用作合成咳必清、 利福霉素、 黄体酮和一些。
16、激素药的原料。四氢呋喃为微毒 类， 经口属低毒类。急性毒性 ： LD50 1650mg/kg ； ( 大鼠经口 )。亚急性和慢性毒性 ： 本品 具有刺激和麻醉作用， 浓度大于 147750mg/m3时， 动物有角膜水肿和混浊， 流涎、 流涕和鼻出 血， 具有轻度的刺激作用。吸入后引起上呼吸道刺激、 恶心、 头晕、 头痛和中枢神经系统抑 制。能引起肝、 肾损害。液体或高浓度蒸汽对眼有刺激性。女性长期接触， 可导致不孕。致 说 明 书 CN 102671199 A 5 4/4 页 6 突变性 ： DNA 损伤。 0039 二甲基甲酰胺 (DMF) 作为重要的化工原料以及性能优良的溶剂， 医药工业中。
17、可 用于合成磺胺嘧啶、 强力霉素、 可的松、 维生素 B6、 碘苷、 驱净、 噻嘧啶、 抗瘤氨酸、 甲氧芳 芥、 止血环酸、 倍分美松、 甲地孕酮、 胆维扑尔敏等。二甲基甲酰胺属低毒类， 急性毒性 LD50 4000mg/kg( 大鼠经口 )。亚急性和慢性毒性 ： 大鼠吸入 2500mg/m3， 6 小时 / 天， 5 天， 80死亡， 肝肺有病变 ； 人吸入 5.1-49mg/m33 年， 神衰症候群， 血压偏低， 肝功能变化。 0040 用此配方配制的地克珠利及球虫酯溶液， 溶解度分别高达 18.1818mg/mL、 200.0000mg/mL ； 地克珠利防治鸡球虫病的有效浓度是 0.5-1g/mL( 饮水饲喂 )。每只鸡 每天饮水 250mL， 将 1mL 此高浓度溶液稀释 1000 倍， 即 1000mL， 药物浓度是防治鸡球虫病的 有效浓度的 30 倍左右， 可以满足实际生产的需要。四氢呋喃和二甲基甲酰胺的密度分别为 0.8992g/mL 和 0.9445g/mL， 成年鸡的体重一般为 1-2kg， 鸡每天摄入四氢呋喃和二甲基甲 酰胺的量分别为 7.4917mg 和 7.8708mg， 远未达到急性中毒剂量， 是安全的。至于长期饲喂 时， 可能产生的蓄积毒性作用， 需要通过实验动物， 进行下一步的探索。 说 明 书 CN 102671199 A 6 。