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1、(10)授权公告号 CN 103006773 B (45)授权公告日 2014.10.15 CN 103006773 B (21)申请号 201210586535.2 (22)申请日 2012.12.31 A61K 9/16(2006.01) A61K 36/539(2006.01) A61P 29/00(2006.01) (73)专利权人 河南辅仁堂制药有限公司 地址 477293 河南省周口市鹿邑县玄武经济 技术开发区 专利权人 辅仁药业集团有限公司 河南辅仁医药科技开发有限公司 (72)发明人 吴亚 李精云 丁红强 朱成功 孟庆乐 黄占海 方永霞 杨蕾 朱来峰 付晓宁 满喜霞 罗琦 马芳。
2、 (74)专利代理机构 郑州联科专利事务所 ( 普通 合伙 ) 41104 代理人 时立新 CN 101697763 A,2010.04.28, 国家药典委员会 . 小儿清热宁颗粒 .卫生 部颁药品标准 （中药成方制剂第十二册） .1997, 贾广媛等 . 中成药治疗小儿急性上呼吸道感 染概况 . 山西中医学院学报 .2011, 第 12 卷 ( 第 02 期 ), 李燕宁等 . 中成药治疗小儿急性上呼吸道感 染近况 .中医儿科杂志 .2009, 第 5 卷 ( 第 03 期 ), (54) 发明名称 一种小儿清热宁中药颗粒 (57) 摘要 本发明公开了一种小儿清热宁中药颗粒， 属 中药领域。。
3、其是以金银花、 黄芩、 柴胡、 板蓝根、 羚 羊角粉、 牛黄、 水牛角浓缩粉、 冰片为原料， 通过改 进后的工艺制备而成 ： 采用低温超微粉碎技术处 理贵重药材羚羊角和水牛角， 提高物料的粉体质 量 ； 采用喷雾干燥技术有效保护热敏成分不被破 坏， 克服传统烘干困难、 吸湿性大、 流动性差、 烘干 时间长、 药粉色泽不均匀等问题， 在较短时间内得 到流动性好、 含水量低、 大小均匀一致的颗粒， 从 而使小儿清热宁颗粒的品质大大提高。并通过增 加配方中主药黄芩中黄芩苷、 金银花中绿原酸及 牛黄中胆红素等药效成分的含量测定项， 从而使 小儿清热宁颗粒的质量控制明显提高。经临床应 用， 总有效率达到。
4、 94.29%， 显效率达到 80%。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 赵帅眉 权利要求书 1 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书9页 (10)授权公告号 CN 103006773 B CN 103006773 B 1/1 页 2 1. 一种小儿清热宁中药颗粒， 其特征在于， 其由下列原料制备而成， 各组份以重量份 计， 羚羊角粉25份， 牛黄25份， 金银花3000份， 黄芩2500份， 柴胡2500份， 板蓝根3500份， 水牛角浓缩粉 250 份， 冰片 5 份 ； 通过如下方法制备而成 ： 各组份按上述配。
5、方量， 将羚羊角、 水牛角采用低温超微粉碎技术进行粉碎， 将柴胡， 洗净， 润透， 切厚片， 加 8 倍量水， 温浸， 提取挥发油， 蒸馏后的水溶液另器收集， 金银花、 黄 芩、 板蓝根分别除杂， 黄芩、 板蓝根切片后混合均匀， 加水煎煮 2 次， 第一次 2.5h， 第二次 1.5h， 滤过， 滤液与上述水溶液合并， 将此混合液于 60-80条件下浓缩至 50相对密度为 1.051.10的清膏， 将此清膏喷雾干燥得干膏， 干膏、 糊精与蔗糖重量比为1:1:4， 将糊精、 蔗糖与羚羊角粉、 牛黄、 水牛角粉配研均匀后， 加入干膏混合， 再加入乙醇作为粘合剂， 制 粒、 整粒、 干燥， 喷入冰片。
6、挥发油、 苹果香精溶液， 混匀， 即得 ； 并采用高效液相法测定产品 中黄芩苷、 绿原酸及牛黄中胆红素含量， 使产品中每 0.5 克含绿原酸不少于 0.30 毫克 ； 每 0.5 克含黄芩苷不少于 3.0 毫克 ； 每 0.5 克含胆红素不少于 0.42 毫克 ； 所述的喷雾干燥条件 ： 进风温度 ： 140 160 ； 出风温度 ： 70 80 ； 喷嘴孔径 ： 0.7mm ； 喷射压力 ： 170 190KPa ； 进料量 ： 3.5180ml/h 4.5180ml/h ； 所述的低温超微粉碎条件 ： 温度 ： -15 -25 ； 粉碎时间 ： 40 60min ； 颗粒度 ： 400 8。
7、00 目。 权 利 要 求 书 CN 103006773 B 2 1/9 页 3 一种小儿清热宁中药颗粒 技术领域 0001 本发明涉及一种中药组合物， 属中药领域， 具体涉及一种小儿清热宁中药颗粒。 背景技术 0002 儿童急性上呼吸道感染是小儿常见病之一， 其发病率占儿科疾病的首位。主要症 状有发热， 咳嗽， 鼻塞流涕， 咽痛， 头痛等， 若治疗不及时会引起严重的并发症如肺炎、 心肌 炎、 脑炎等而危及生命。药物治疗是儿科防病治病的主要手段。由于儿童正处在迅速生长 发育阶段， 机体各系统， 各器官尚未发育完善， 个体差异大， 耐受力差， 西药副作用大， 治标 不治本， 因此选用疗效好、 副。
8、作用小、 服用方便的现代中成药， 对患儿的顺利康复至关重要。 0003 中医药是我国的国宝， 中药抗病毒作用是我国传统医学的研究热点， 具有广泛的 应用前景。小儿清热宁无论从药效学研究还是临床应用报道， 其清热解毒、 凉血利咽、 疏散 风热、 息风止惊， 杀菌抗病毒作用均非常明显， 提高了小儿非特异性免疫能力， 使毒血症状 能迅速缓解， 有效的控制了感染的发生， 且未发现明显的不良反应。 小儿清热宁颗粒适用于 普通感冒、 风热型感冒、 病毒性感冒、 急性咽喉炎、 急性扁桃腺炎， 腮腺炎等多种疾病。方中 羚羊角粉为治肝风内动， 惊痫抽搐的主药， 因本品兼有清热作用， 故常用于壮热不退、 热极 动。
9、风之证 ； 人工牛黄有清热解毒、 息风止痉的作用， 用于温热病及小儿惊风、 壮热神昏、 痉挛 抽搐等证 ； 金银花能清热解毒， 且有轻宣疏散之效 ； 黄芩能清热燥湿、 泻火解毒 ； 柴胡对外 感发热有透表泻热功效 ； 板蓝根有清热解毒作用 ； 水牛角粉治疗温热病及小儿热证效果良 好 ； 冰片可开窍醒神、 清热止痛。 诸药合用， 具有清热解毒、 凉血利咽、 疏散风热、 息风止惊之 效， 杀菌抗病毒作用更明显。 0004 目前， 小儿清热宁颗粒国家药品标准中， 羚羊角、 水牛角等贵重动物药粉的制备， 采用的是普通粉碎技术， 影响物料的粉体质量， 并且在目前的制备工艺中容易造成物料软 化、 熔融， 。
10、甚至变色、 焦化等， 热敏成分容易破坏， 烘干困难、 吸湿性大、 流动性差、 烘干时间 长、 药粉色泽不均匀等问题， 从而影响小儿清热宁颗粒的产品质量。 0005 目前小儿清热宁颗粒国家药品标准中， 未有含量测定项记载， 仅有黄芩中黄芩苷 的薄层鉴别一项质控指标， 增加金银花中绿原酸， 黄芩中黄芩苷及牛黄中胆红素等有效成 分的高效液相法含量测定， 提高小儿清热宁颗粒的质量， 十分必要。 目前需要对其制备工艺 及质量控制进行改进。 发明内容 0006 本发明目的在于对现有小儿清热宁颗粒制备工艺进行改进， 通过改进其制备工艺 提高小儿清热宁颗粒质量。 0007 为实现本发明目的， 本发明所述的小儿。
11、清热宁颗粒选用以下中药组份为原料制备 而成， 各组份以重量份计 ： 0008 羚羊角粉 25 份， 牛黄 25 份， 金银花 3000 份， 黄芩 2500 份， 柴胡 2500 份， 板蓝根 3500 份， 水牛角浓缩粉 250 份， 冰片 5 份， 苹果香精适量。 说 明 书 CN 103006773 B 3 2/9 页 4 0009 本发明通过下列方法制备 ： 0010 取配方量的羚羊角、 水牛角采用低温超微粉碎技术进行粉碎， 配方量柴胡， 洗净， 润透， 切厚片， 加 8 倍量水， 温浸， 提取挥发油， 蒸馏后的水溶液另器收集， 金银花、 黄芩、 板 蓝根分别除杂， 黄芩、 板蓝根切片。
12、后混合均匀， 加水煎煮 2 次， 第一次 2.5h， 第二次 1.5h， 滤 过， 滤液与上述水溶液合并， 将此混合液于60-80条件下浓缩至50、 相对密度为1.05 1.10 的清膏， 将此清膏喷雾干燥得干膏， 干膏、 糊精、 蔗糖重量比为 1:1:4， 把糊精、 蔗糖与 羚羊角粉、 牛黄、 水牛角粉配研均匀后， 加入干膏混合， 再加入乙醇作为粘合剂， 制粒、 整粒、 干燥， 喷入冰片挥发油、 苹果香精溶液， 混匀， 即得。规格为 8 克 / 袋 ； 4 克 / 袋。采用 高效液相法测定产品中黄芩苷、 绿原酸及牛黄中胆红素含量， 使产品中每 0.5 克含绿原酸 （C16H18O9） 不少于。
13、 0.30 毫克 ； 每 0.5 克含黄芩苷 （C21H18O11） 不少于 3.0 毫克 ； 每 0.5 克含胆 红素 （C33H36N4O6） 不少于 0.42 毫克。 0011 本发明发明优点和创新点 ： 采用低温超微粉碎技术处理贵重药材羚羊角和水牛 角， 可使粉体有效粒径更小， 粒径分布更窄， 粒子表面更光滑， 粉末流动性大大改善， 细胞已 达到破壁， 细胞破壁后更有利于有效成分的溶出 ； 低温下操作， 可以保持物料的有效成分和 生物活性不变， 提高粉碎效率的同时， 可以避免物料软化、 熔融， 甚至变色、 焦化等问题， 从 而提高物料的粉体质量。 采用喷雾干燥技术干燥速度快、 时间短，。
14、 有效保护热敏成分不被破 坏， 克服传统烘干困难、 吸湿性大、 流动性差、 烘干时间长、 药粉色泽不均匀等问题， 在较短 时间内得到流动性好、 含水量低、 大小均匀一致的颗粒， 从而使小儿清热宁颗粒的品质大大 提高。并通过增加配方中主药黄芩中黄芩苷、 金银花中绿原酸及牛黄中胆红素等药效成分 的含量测定项， 从而使小儿清热宁颗粒的质量控制明显提高。经临床应用， 总有效率达到 94.29%， 显效率达到 80%。 具体实施方式 0012 为对本发明进行更好的说明， 举实施例如下 ： 0013 实施例 1 ： 0014 选取 ： 羚羊角粉2.5g， 牛黄2.5g， 金银花300g， 黄芩250g， 。
15、柴胡250g， 板蓝根350g， 水牛角浓缩粉 25g， 冰片 0.5g， 苹果香精适量为本发明中药组合物原料。制备方法如下 ： 0015 取配方量的羚羊角、 水牛角采用低温超微粉碎技术进行粉碎 （温度 ： -20， 时间 ： 50min， 颗粒度 ： 600 目） ， 配方量柴胡， 洗净， 润透， 切厚片， 加 8 倍量水， 温浸 （60） 2h 后， 提取挥发油， 蒸馏 6.5h， 蒸馏后的水溶液过滤， 另器收集， 金银花、 黄芩、 板蓝根分别除杂 （黄芩、 板蓝根切片） 后混合均匀， 加水煎煮 2 次， 第一次加 8 倍量饮用水， 煎煮 2.5h， 第二 次加 7 倍量饮用水， 煎煮 1。
16、.5h， 滤过， 滤液与上述水溶液合并， 将此混合液于 60， 真空 度 -0.08Mpa 条件下浓缩至相对密度为 1.06（50热测）的清膏， 将此清膏喷雾干燥得 干膏 （进风温度 ： 150 ； 出风温度 ： 75 ； 喷嘴孔径 ： 0.7mm ； 喷射压力 ： 180KPa ； 进料量 ： 4.0180ml/h） ， 将干膏、 糊精、 蔗糖以 1:1:4 的比例， 先把糊精、 蔗糖与羚羊角粉、 牛黄、 水 牛角粉配研均匀后， 加入干膏混合， 再加入乙醇 （0.1kg） 作为粘合剂， 制粒、 整粒、 干燥， 喷入 冰片挥发油、 苹果香精溶液， 混匀， 即得 , 包装 （8 克 / 袋 ； 。
17、4 克 / 袋） 。 0016 采用高效液相法测定产品中黄芩苷、 绿原酸及牛黄中胆红素含量。每 0.5 克含 绿原酸 （C16H18O9） 0.41 毫克 ； 每 0.5 克含黄芩苷 （C21H18O11） 3.9 毫克 ； 每 0.5 克含胆红素 说 明 书 CN 103006773 B 4 3/9 页 5 （C33H36N4O6） 0.51 毫克。 0017 金银花中绿原酸的薄层鉴别 ： 0018 取本品颗粒粉末 10g， 研细， 加甲醇 20ml， 超声处理 10min， 滤过， 滤液蒸干， 残渣加 甲醇 1ml 使溶解， 作为供试品溶液。另取绿原酸对照品， 加甲醇制成每 1ml 含 1。
18、mg 的溶液， 作为对照品溶液， 照薄层色谱法 （中国药典一部附录 B） 进行试验， 吸取上述两种溶液各 5l, 分别点于同一聚酰胺薄膜上， 以乙酸乙酯 - 甲酸 - 水 （10:0.5:0.5） 为展开剂， 展开， 取 出晾干。置紫外光灯 （365nm） 下检视。供试品色谱中， 在与对照品色谱相应的位置上， 显相 同颜色的斑点。 0019 （1） 高效液相法测定绿原酸含量 ： 0020 色谱条件与系统适用性试验 ： 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 流动相为乙 腈 - 水 - 磷酸 （80:400:1） ； 检测波长为 327nm， 流速为 1.0ml/min。 0021 对照品溶液的制备。
19、 ： 精密称取低温真空干燥 24h 至恒重的绿原酸对照品 6.45mg， 将其置于 50ml 的容量瓶中， 加 50% 甲醇适量使之溶解， 再加 50% 甲醇至刻度， 既得 （每 1ml 含绿原酸 0.129mg） 。 0022 供试品溶液的制备 ： 取本品数量差异项下的颗粒粉末， 混匀， 精密称取 0.50g， 将 其置于 25ml 的容量瓶中， 加 50% 甲醇至刻度， 用胶塞密封， 于 30超声提取 40min， 取出， 放冷， 用 50% 甲醇补足至刻度， 摇匀， 滤过， 取续滤液， 即得。 0023 测定法 ： 分别取对照品溶液和供试品溶液各 20 l， 注入液相色谱仪， 按上述色谱。
20、 条件测定计算， 即得绿原酸的含量。 0024 （2） 高效液相法测定黄芩苷含量 ： 0025 色谱条件与系统适用性试验 ： 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以甲 醇 - 水 - 磷酸 （52:48:0.1） 为流动相， 检测波长为 278nm， 流速为 1.0ml/min。理论板数按 黄芩苷峰计算应不低于 2000， 分离度大于 1.5。 0026 对照品溶液的制备 ： 精密称取在 60减压干燥 4 小时的黄芩苷对照品 50. 02mg， 置于 100ml 量瓶中， 加甲醇溶解并稀释至刻度， 摇匀， 作为储备液。精密量取 2ml 置于 25ml 量瓶中， 加甲醇至刻度， 摇匀， 即得对照。
21、品溶液。 0027 供试品溶液的制备 ： 取本品数量差异项下的颗粒粉末 , 研细 , 精密称取 1g， 置 50ml 量瓶中， 加 80% 甲醇适量， 超声处理 20 分钟 , 加甲醇至刻度， 摇匀 , 滤过， 精密量取续 滤液 10ml 于 25ml 量瓶中 , 加 80% 甲醇至刻度， 摇匀， 即得供试品溶液。 0028 测定法 ： 分别精密吸取对照品溶液和供试品溶液各 10l， 注入液相色谱仪， 测 定， 即得。 0029 （3） 高效液相法测定胆红素含量 ： 0030 色谱条件与系统适用性试验 ： 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以甲醇 - 三氯 甲烷 -10% 磷酸 ( 80:1。
22、4:6) 为流动相， 检测波长为 450nm， 流速为 1.0ml/min。 0031 对照品溶液的制备 ： 精密称取胆红素对照品约 10mg， 置 100ml 量瓶中， 加三氯甲烷 超声处理 10min 使溶解 , 并用三氯甲烷稀释至刻度， 摇匀 , 精密量取 5 ml, 置于 100 ml 量 瓶中, 加三氯甲烷稀释至刻度， 摇匀, 精密量取 5 ml， 置 100 ml量瓶中， 加三氯甲烷稀释至 刻度， 摇匀 , 即得对照品溶液。 0032 供试品溶液的制备 ： 取本品数量差异项下 10 g 的颗粒粉末 , 精密称定 , 研细 , 精 说 明 书 CN 103006773 B 5 4/9。
23、 页 6 密称取适量约 2 g， 置 50 ml 棕色量瓶中 , 加三氯甲烷约 40ml， 超声处理 10 min, 迅速放冷 至室温 , 加三氯甲烷稀释至刻度， 摇匀， 滤过， 精密量取 10 ml， 置 100 ml 棕色量瓶中 , 加三 氯甲烷稀释至刻度， 摇匀 , 即得供试品溶液。 0033 测定法 ： 分别精密吸取对照品溶液与供试样品溶液各 10l， 注入液相色谱仪， 测 定， 即得。 0034 实施例 2 ： 0035 选取 ： 羚羊角粉 5g， 牛黄5g， 金银花600g， 黄芩500g， 柴胡500g， 板蓝根700g， 水牛 角浓缩粉 50g， 冰片 1g， 苹果香精适量为本。
24、发明中药组合物原料。制备方法如下 ： 0036 取配方量的羚羊角、 水牛角采用低温超微粉碎技术进行粉碎 （温度 ： -15， 时间 ： 40min， 颗粒度 ： 500 目） ， 配方量柴胡， 洗净， 润透， 切厚片， 加 8 倍量水， 温浸 （50） 2h 后， 提取挥发油， 蒸馏 6.5h， 蒸馏后的水溶液过滤， 另器收集， 金银花、 黄芩、 板蓝根分别除杂， 黄 芩、 板蓝根切片后混合均匀， 加水煎煮 2 次， 第一次加 8 倍量饮用水， 煎煮 2.5h， 第二次加 7 倍量饮用水， 煎煮 1.5h， 滤过， 滤液与上述水溶液合并， 将此混合液于 60， 真空度 -0.07Mp a 条件。
25、下浓缩至相对密度为 1.05（50热测） 的清膏， 将此清膏喷雾干燥得干膏 （进风温度 ： 160； 出风温度 ： 75； 喷嘴孔径 ： 0.7mm ； 喷射压力 ： 190KPa ； 进料量 ： 4.5180ml/h） ， 将干 膏、 糊精、 蔗糖以 1:1:4 的比例， 先把糊精、 糖粉与羚羊角粉、 牛黄、 水牛角粉配研均匀后， 加 入干膏混合， 再加入乙醇 （0.2kg） 作为粘合剂， 制粒、 整粒、 干燥， 喷入冰片挥发油、 苹果香 精溶液， 混匀， 即得 , 包装 （8 克 / 袋 ； 4 克 / 袋） 。 0037 采用高效液相法测定产品中黄芩苷、 绿原酸及牛黄中胆红素含量。每 0。
26、.5 克含 绿原酸 （C16H18O9） 0.37 毫克 ； 每 0.5 克含黄芩苷 （C21H18O11） 3.7 毫克 ； 每 0.5 克含胆红素 （C33H36N4O6） 0.49 毫克。 0038 测定方法同实施例 1。 0039 实施例 3 ： 0040 选取 ： 羚羊角粉 10g， 牛黄 10g， 金银花 1200g， 黄芩 1000g， 柴胡 1000g， 板蓝根 1400g， 水牛角浓缩粉 100g， 冰片 2g， 苹果香精适量为本发明中药组合物原料。制备方法如 下 ： 0041 取配方量的羚羊角、 水牛角采用低温超微粉碎技术进行粉碎 （温度 ： -25， 时 间 ： 50mi。
27、n， 颗粒度 ： 600 目） ， 配方量柴胡， 洗净， 润透， 切厚片， 加 8 倍量水， 温浸 （50） 2h 后， 提取挥发油， 蒸馏 6.5h， 蒸馏后的水溶液过滤， 另器收集， 金银花、 黄芩、 板蓝根分别除 杂， 黄芩、 板蓝根切片后混合均匀， 加水煎煮 2 次， 第一次加 8 倍量饮用水， 煎煮 2.5h， 第 二次加 7 倍量饮用水， 煎煮 1.5h， 滤过， 滤液与上述水溶液合并， 将此混合液于 55， 真 空度 -0.09Mpa 条件下浓缩至相对密度为 1.06（50热测） 的清膏， 将此清膏喷雾干燥得 干膏 （进风温度 ： 155 ； 出风温度 ： 80 ； 喷嘴孔径 ：。
28、 0.7mm ； 喷射压力 ： 185KPa ； 进料量 ： 4.0180ml/h） ， 将干膏、 糊精、 蔗糖以 1:1:4 的比例， 先把糊精、 糖粉与羚羊角粉、 牛黄、 水 牛角粉配研均匀后， 加入干膏混合， 再加入乙醇 （0.2kg） 作为粘合剂， 制粒、 整粒、 干燥， 喷入 冰片挥发油、 苹果香精溶液， 混匀， 即得 , 包装 （8 克 / 袋 ； 4 克 / 袋） 。 0042 采用高效液相法测定产品中黄芩苷、 绿原酸及牛黄中胆红素含量。每 0.5 克含 绿原酸 （C16H18O9） 0.38 毫克 ； 每 0.5 克含黄芩苷 （C21H18O11） 3.9 毫克 ； 每 0.5。
29、 克含胆红素 （C33H36N4O6） 0.50 毫克。 说 明 书 CN 103006773 B 6 5/9 页 7 0043 测定方法同实施例 1。 0044 传统工艺下的小儿清热宁颗粒与本发明制成的小儿清热宁颗粒的解热作用研究 0045 1. 实验材料与方法 0046 1.1 试验药物 0047 原工艺组 ： 将柴胡 250g， 加 8 倍量水， 提取挥发油， 蒸馏后的水溶液另器收集， 其余 将金银花 300g、 黄芩 250g、 板蓝根 350g， 三味药材加水煎煮 2 次， 第一次 2.5 小时， 第二次 1.5 小时， 滤过， 滤液与上述水溶液合并， 浓缩至相对密度为 1.32 1。
30、.35（50热测） 的清 膏， 取清膏 1 份， 加糊精 1 份、 蔗糖 4 份、 水牛角浓缩粉 25g、 羚羊角粉 2.5g、 牛黄 2.5g（三 味药粉与糊精、 蔗糖粉配研均匀） 及乙醇 0.1Kg， 制成颗粒， 干燥， 加入上述柴胡挥发油、 冰片 0.5g 及苹果香精 10ml， 混匀， 制成 1000g， 即得。 0048 本发明超微粉碎组 ： 将水牛角浓缩粉 25g， 羚羊角粉 2.5g， 采用低温超微粉碎技术 进行粉碎 （温度 ： -20， 时间 ： 50min） 过 600 目筛后备用 ； 将柴胡 250g， 加 8 倍量水， 提取挥 发油， 蒸馏后的水溶液另器收集， 其余将金银。
31、花 300g、 黄芩 250g、 板蓝根 350g， 三味药材加 水煎煮 2 次， 第一次 2.5 小时， 第二次 1.5 小时， 滤过， 滤液与上述水溶液合并， 浓缩至相对 密度为 1.05 1.10（50热测） 的清膏， 将此清膏喷雾干燥得干膏， 取干膏 1 份， 加糊精 1 份、 蔗糖 4 份、 已粉碎过的水牛角浓缩粉、 羚羊角粉、 牛黄 2.5g（三味药粉与糊精、 蔗糖粉配 研均匀） 及乙醇 0.1Kg， 制成颗粒， 干燥， 加入上述柴胡挥发油、 冰片 0.5g 及苹果香精 10ml， 混匀， 制成 1000g， 即得。 0049 1.2 实验动物 0050 新西兰大耳白兔， 体重2.。
32、02.5Kg， 雌雄均可， 48只， 河南康达实验动物有限公司 提供。合格证号 ： SCXK（豫） 2011-001， 预饲养一周。 0051 1.3 实验试剂 0052 2,4- 二硝基苯酚， 天津化学试剂厂， 批号 ： 20111005 0053 细菌内毒素， 中国药品生物制品检定所， 批号 ： 2011-6 0054 1.4 实验仪器 0055 MC-3B 型电脑数字式体温计 （欧姆龙生产） 。 0056 1.5 实验方法 0057 1.5.1 对 2,4- 二硝基苯酚致家兔发热的影响 0058 2,4- 二硝基苯酚所致家兔发热模型 0059 挑选体温在 38.0 39.0内， 且波动 。
33、0.3， 家兔 24 只， 分成 2 组。实验前 先测定家兔肛温 2 次， 取其平均值为基础体温， 各组 ig 给予相应药物， 按照 14 岁儿童每天 的最大给药量， 折算等效剂量后确定给药量为 ： 1.4g/kg， 给药时用适量的水进行溶解， 0.5h 后给家兔背部皮下注射 2,4- 二硝基苯酚 NaOH 溶液 20mg/kg。然后每隔 20min 测 1 次肛温。 共进行 180min 内的测定。比较各个时间段体温升高值， 实验结果输入计算机采用 t 检验法 统计处理。结果见表 1。 0060 表 1 羚羊角及水牛角超微粉碎与否对 2,4- 二硝基苯酚致家兔发热的影响 （ ， n=12） 。
34、说 明 书 CN 103006773 B 7 6/9 页 8 0061 注 ： 与基础体温值比较 :1)P 0.05 ； 与原工艺组比较 :2)P 0.05。 0062 1.5.2 对细菌内毒素所致家兔发热的影响 0063 挑选体温在 38.0 39.0内， 且波动 0.3， 家兔 24 只， 分成 2 组。试验当 日， 测定基础体温后， 取其平均值为基础体温， 各组 ig 给予相应药物， 按照 14 岁儿童每天 的最大给药量， 折算等效剂量后确定给药量为 ： 1.4g/kg， 给药时用适量的水进行溶解， 0.5h 后给家兔耳源静脉注射细菌内毒素生理盐水溶液 20Eu/kg（临用前配制） ， 。
35、0.5h 后开始测定 肛温， 以后每隔半小时测定 1 次， 比较各时间段体温升高值。实验结果采用 t 检验法统计处 理， 结果见表 2。 0064 表 2 羚羊角及水牛角超微粉碎与否对细菌内毒素致家兔发热的影响 （， n=12） 0065 0066 注 ： 与基础体温值比较 :1)P 0.05 ； 与原工艺组比较 :2)P 0.05。 0067 2. 实验结果 0068 由表 1、 2 可知原工艺组与超微粉碎组对 2,4- 二硝基苯酚和细菌内毒素致家兔发 热的体温升高均有明显的抑制作用。在对 2,4- 二硝基苯酚致家兔发热试验中， 超微粉碎 组在抑制体温升高方面的效果明显优于原工艺组 （P 0。
36、.05） 。且解热作用从 60min 开始 已有明显的降温趋势， 持续时间长达 180min， 而原工艺组的效果不是十分明显。在细菌内 毒素致家兔发热的试验中， 超微粉碎组在抑制体温升高方面的效果明显优于原工艺组 （P 0.05） ， 且解热作用在 1h 时就有显著的解热作用， 解热作用迅速且持续时间长达 3h。 0069 在此 2 个实验模型中， 按照不同的发热机理进行试验 ： 2,4- 二硝基苯酚发热模型 属于非感染性发热 ； 细菌内毒素模型属于感染性发热。 从解热实验结果可知， 小儿清热宁颗 粒对感染性发热和非感染性发热均有效。 但是采用超微粉碎的水牛角和羚羊角粉制备的小 儿清热宁颗粒对。
37、感染性和非感染性发热的抑制作用更加明显， 且持续作用时间更长， 能够 达到快速治疗疾病的目的， 从而提高临床用药的安全性和有效性。 0070 采用本发明方法制备的中药组合物小儿清热宁颗粒 （药品剂型 ： 颗粒剂， 每袋 8g 或者 4g） 临床试验结果如下 ： 0071 治疗外感温邪、 脏腑实热型内热高烧的临床试验结果 ： 说 明 书 CN 103006773 B 8 7/9 页 9 0072 病例选择 ： 0073 全部病例均为住院或急诊观察病人。 随机分为治疗组与对照组。 治疗组105例， 男 63例， 女42例， 男女之比为1.5:1， 年龄最小者1岁， 最大者14岁 ； 平均年龄4.3。
38、4岁5.45 岁， 1 2 岁 28 例， 占 26.67%， 3 5 岁 56 例， 占 53.33%， 6 14 岁 21 例， 占 20%， 病程最短 者半天， 最长 3 天。体温在 38.5 39.5者 89 例， 39.6 41.2者 16 例。 0074 治疗方法 ： 0075 治疗组， 采用本发明方法制备的小儿清热宁颗粒治疗， 一岁至二岁每次 4g， 一日 2 次 ； 三岁至五岁每次 4g， 一日三次 ； 六岁至十四岁每次 8g， 一日 2-3 次。三天为一疗程。 0076 对照组 ： 应用银翘解毒冲剂治疗， 一岁至二岁每次 6g， 一日 2 次 ； 三岁至六岁每次 12g， 一。
39、日 2 次 ； 七岁至十四岁每次 12g， 每日 3 次。三天为一疗程。 0077 疗效观测 ： 0078 临床痊愈 ： 治疗 3 天内， 体温恢复正常， 咽部肿痛消失， 临床症状、 病理体征全部消 失。 0079 显效 ： 治疗 3 天内， 体温恢复正常， 临床症状、 病理体征大部分消失。 0080 有效 ： 治疗 3 天内， 体温较以前有所下降， 但未完全恢复正常 ； 临床主要症状病理 体征部分消失。 0081 无效 ： 治疗 3 天内， 体温未降或反而升高， 临床主要症状、 病理体征无改善。 0082 临床试验结果 ： 0083 表 3 ： 两组治疗结果比较 0084 0085 治疗组与。
40、对照组比 ： P0.05 0086 表 4 ： 用药后体温变化比较 （S） 0087 0088 与对照组比较 ： P0.05 说 明 书 CN 103006773 B 9 8/9 页 10 0089 表 5 ： 用药后主要症状、 体征改善情况 0090 0091 与对照组比较 ： P0.05 0092 经临床观察， 治疗组总有效率为 94.28%， 总显效率为 80% ； 对照组总有效率为 70%， 总显效率为 50%， 治疗组明显优于对照组 (P0.05)， 在缓解主要症状、 改善体征方面， 两组 疗效均较好， 但治疗组对发热、 咳嗽、 咽喉肿痛、 咽部充血疗效更好， 两组对比 P0.05，。
41、 明显 优于对照组。 0093 从临床观察中发现， 其对小儿外感高热效果尤好， 明显改善临床症状， 且未见腹泻 等副作用， 是治疗外感温邪， 脏腑实热引起的内热高烧的安全高效的良药。 0094 治疗小儿急性上呼吸道感染的临床试验结果 ： 0095 病例选择 ： 0096 共选择小儿急性上呼吸道感染病例 160 例， 随机分为两组， 治疗组 80 例， 男 35 例， 女 45 例， 对照组 80 例， 男 42 例， 女 38 例， 160 例患儿均出现发热、 咳嗽、 咽痛、 咽部充血、 扁 桃体肿大等临床症状及行血常规检查， 两组年龄、 性别、 临床症状差异无统计学意义。 0097 治疗方法。
42、 ： 0098 治疗组口服本发明方法制备的小儿清热宁颗粒 4 / 包 （岁， g， bid ； 岁， ， bid） ， 对照组口服双黄连口服液 （岁， 10ml， tid ； 岁， 15ml， bid） 两组 均不使用其它药物， 为个疗程。 0099 疗效观测 ： 0100 记录发热、 咳嗽、 咽痛、 咽部充血、 扁桃体肿大改善情况 观察两组治疗前、 后临床 症状及理化指标改善情况。 疗效制定标准 ： 治愈 ： 用药72内， 体温恢复正常， 观察72不 再回升， 咳嗽、 咽痛、 咽部充血、 扁桃体肿大症状消失， 异常血象指标恢复正常 ； 显效 ： 用药 72 内， 体温恢复正常， 观察 72 。
43、不再回升， 咳嗽、 咽痛、 咽部充血、 扁桃体肿大症状大部分 消失， 异常血象指标接近正常 ； 有效 ： 用药 72 ， 体温有所下降或降至正常又有所回升， 咳 嗽、 咽痛、 咽部充血、 扁桃体肿大症状部分消失， 异常血象指标有所改善 ； 无效 ： 不符合以上 指标。 0101 临床试验结果 ： 0102 表 6 两组治疗小儿急性上呼吸道感染疗效比较 0103 组别 治愈显效好转无效总有效 治疗组80 521610278 对照组80 3314151862 0104 、 在缓解症状和缩短病程方面， 治疗组均明显优于对照组， 退热作用则更为迅 说 明 书 CN 103006773 B 10 9/9。
44、 页 11 速。 0105 、 安全度高， 不良反应少， 小儿清热宁颗粒的抑菌、 抗病毒作用避免了抗生素的 滥用， 提高了临床疗效。 0106 、 依从性好， 小儿清热宁颗粒是纯中药制剂， 果味型， 患儿乐于接受， 喂服方便。 0107 小儿清热宁治疗疱疹性口炎的临床试验结果 ： 0108 病例选择 ： 共选择病例 88 例， 其中治疗组 46 例， 男性 26 例， 女性 20 例， 对照组 42 例， 男性 25 例， 女性 17 例。年龄均为 6 个月 6 岁。 0109 治疗方法 ： 治疗组采用本发明方法制备的小儿清热宁颗粒 （4 克 / 袋） ， 6 个月 1 岁， 1/3 包， 1。
45、 日 2 次 ； 1 2 岁， 1/2 包， 1 日 2 次 ； 3 6 岁， 1/2 包， 1 日 3 次。对照组用吗啉 胍 10 15mg/(kg d)， 1 日 3 次。两组同时辅以复合维生素 B1、 维生素 C 治疗， 体温 39 时加用药物降温治疗， 有继发感染者服用抗生素。 0110 临床试验结果 ： 0111 表 7 对照组与治疗组临床试验结果 0112 临床效果治疗组 对照组 2 天退热例数 （例）3818 平均退热天数 （天）2.43.8 口腔粘膜疱疹溃疡平均愈合天数 （天）4.26.8 0113 两组病例均治愈， 其它症状 （烦躁、 流延、 咽痛、 拒食等） 随体温复常及口腔粘膜疱 疹溃疡愈合而消失。 说 明 书 CN 103006773 B 11 。