技术领域
本发明涉及用于使由人固有的精神活动(例如计算能力)引起的 疲劳，即大脑疲劳得到恢复的药剂及食品。
背景技术
疲劳，通常大体分为为精神疲劳和肉体疲劳。在现代社会中，相 比较于肉体疲劳，精神疲劳造成的影响变得尤其严重。作为疲劳恢复 剂，虽然正在使用各种维生素和矿物质等营养补充剂，但是实际上是 以肉体疲劳时的营养补充为目的的。另一方面，关于对精神疲劳具有 效果效能的疲劳恢复剂还是未知的。
关于绿原酸类(chlorogenic acids)，例如，有报告其具有抗高血压 作用和改善血管内皮功能的作用等，但是没有使由长时间使用计算机 时和由连续思考引起的大脑疲劳(思考能力的下降)得到恢复的效果 的报告(例如，参照专利文献1、2)。
专利文献1：特开2002-53464号公报
专利文献2：特开2003-261444号公报
发明内容
本发明提供一种以选自绿原酸类、咖啡酸、阿魏酸及其药学上可 接受的盐中的1种以上为有效成分的人大脑疲劳恢复剂或大脑疲劳恢 复用食品。
此外，本发明提供一种选自绿原酸类、咖啡酸、阿魏酸及其药学 上可接受的盐中的1种以上在人大脑疲劳恢复剂制造中的使用。
本发明还提供一种人大脑疲劳恢复方法，其特征在于，将有效量 的选自绿原酸类、咖啡酸、阿魏酸及其药学上可接受的盐中的1种以 上进行给药。
附图说明
图1是表示服用绿原酸类后的闪烁值变化量的图。
图2是表示绿原酸类对倦怠的作用的图。
图3是表示绿原酸类对活跃的快乐的作用的图。
图4是表示服用绿原酸类后的闪烁值变化量的图。
图5是表示绿原酸类对倦怠的作用的图。
图6是表示绿原酸类对活跃的快乐的作用的图。
图7是表示绿原酸类对字母数字检出课题的作用的图。
图8是表示绿原酸类对数字加法运算课题的作用的图。
图9是表示绿原酸类对短期记忆课题的作用的图。
具体实施方式
本发明提供一种使由人固有的精神活动(例如计算能力、连续思 考等)引起的疲劳得到恢复的药剂，即大脑疲劳恢复剂。
本发明的发明人组合通过视觉疲劳评价大脑疲劳程度的闪烁测 验、和使大脑产生疲劳的计算负荷操作，探索了使由连续操作引起计 算能力等的下降，即大脑疲劳得到恢复的成分，发现在选自绿原酸类、 咖啡酸、阿魏酸及其药学上可接受的盐中的1种以上中具有大脑疲劳 恢复效果。
采用本发明，可以使由长时间使用计算机后、计算和其它思考引 起的精神疲劳(大脑疲劳)引起的能力下降得到恢复。此外，通过在 估计产生大脑疲劳的精神活动操作前服用，可以减轻大脑疲劳。
在本发明中使用的绿原酸类、咖啡酸、阿魏酸，既可以从含有它 们的天然物、特别是植物中提取，也可以通过化学合成而工业性制造。
在本发明中的绿原酸类、咖啡酸、阿魏酸中存在有立体异构体， 在本发明中，可以使用纯粹的立体异构体或其混合物。在本发明的绿 原酸类中，具体来说，包含3-咖啡酰奎尼酸(caffeoylquinc acid)、4 -咖啡酰奎尼酸、5-咖啡酰奎尼酸、3,4-二咖啡酰奎尼酸、3,5- 二咖啡酰奎尼酸、4,5-二咖啡酰奎尼酸、3-阿魏酰奎尼酸 (ferulylquinic acid)、4-阿魏酰奎尼酸、5-阿魏酰奎尼酸、和3-阿 魏酰-4-咖啡酰奎尼酸等(中林等，咖啡焙煎的化学和技术，弘学出 版株式会社，p166-167)。
通过使绿原酸类、咖啡酸、阿魏酸成盐而提高水溶性，可以增大 生理学的有效性。作为其盐，只要是药学上可接受的盐即可。作为形 成这样的盐所使用的碱性物质，例如，可以使用氢氧化锂、氢氧化钠、 氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；氢氧化镁、氢氧化钙等碱土类金属的 氢氧化物；氢氧化铵等无机碱、精氨酸、赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸等 碱性氨基酸；一乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等有机碱，但特别优选 碱金属或碱土类金属的氢氧化物。在本发明中，既可以在配制其盐后， 添加于由其它成分组成的组合物中，也可以将绿原酸类等和成盐成分 分别添加于该组合物中，使之在其中形成盐。
作为含有绿原酸类、咖啡酸的天然物提取物，例如，优选从咖啡、 卷心菜、莴苣、洋蓟、番茄、茄子、马铃薯、胡萝卜、苹果、梨、李 子、桃、杏、樱桃、向日葵、菜用黄麻、甘蔗、南天竹叶、蓝莓、小 麦等植物提取的提取物。
例如，绿原酸类，优选为从咖啡生豆、南天竹叶、未成熟苹果等 的植物体中提取的提取物，更优选为以温的抗坏血酸、柠檬酸酸性水 溶液或热水从茜草科咖啡(Coffee arabica LINNE)的种子中提取得到 的提取物。
具体来说，作为生咖啡豆提取物，能够举出长谷川香料(株)“Flavor Folder”，作为苹果提取物，能够举出Nikka Wiskey(株)“Applephenon”， 作为向日葵种子提取物，能够举出大日本Ink化学工业(株)“Heliant” 等。
作为含有阿魏酸的天然物提取物，特别是植物提取物，例如，优 选咖啡、洋葱、萝卜、柠檬、川芎、当归、松木、黄连、阿魏、甘蔗、 玉米、大麦、小麦、米等，特别优选米。在本发明中，所谓米，指的 是稻科水稻(Oryza sativa LINNE)的种子等的生或干燥物。
作为从植物中提取阿魏酸的方法，例如，能够举出如下方法：将 由米糠得到的米糠油在以室温的弱碱性下的含水乙醇和己烷分配后， 以加压下的热硫酸将在含水乙醇部分中得到的阿魏酸酯进行水解、精 制而得到。此外，也可以以含有通过水蒸气蒸馏从桃金娘科丁香 (Syzygium aromaticum MERRILL et PERRY)的花蕾和叶子得到的丁 香油、或从丁香油精制得到的丁香油酚的培养液培养细菌 (Pseudomonas)，将该培养液分离、精制而得到。
此外，阿魏酸也可以由化学合成，例如，通过香草醛和丙二酸的 缩合反应制造(Journal of American Chemical Society，74,5346,1952)。
本发明的所谓人大脑疲劳恢复剂，是使基于人的精神活动的大脑 疲劳得到恢复的药剂和使该大脑疲劳减轻的药剂。所谓人的精神活动， 指的是伴随人的伦理理解力的精神活动。作为人的精神活动的具体内 容，能够举出思考操作、计算操作、计算机操作等。此外，所谓基于 上述的人的精神活动的大脑疲劳，虽然也有个体差异，但对于电脑操 作等来说，指的是1～2小时后的状态。
基于精神活动的大脑疲劳，可以实施闪烁测验等来评价由克雷佩 林测验(Kraepelin test)、ATMA、计算负荷操作等产生的精神疲劳。
克雷佩林测验原本是以精神检查为目的而使用的连续加法运算操 作，具体来说，是将横向并列的相邻的一位数字依次相加的操作，可 以归为基于高度精神活动的操作而发生大脑疲劳的操作。这里，克雷 佩林测验可以作为计算能力、计算机操作、连续思考等的模型系统而 用于定量化。
ATMA，本来是作为精神功能检查法使用的，是依次摁下在接触屏 幕上提示的目标数字的视觉搜索课题，可以记录每次目标的搜索反应 时间，可以在每次反应中重新配置目标，或者追加发生新的目标。因 此，也能够测定课题进行中的工作记忆和疲劳度。
计算负荷操作，是对被试验者给与字母数字检出课题、数字加法 运算课题、短期记忆课题的操作。字母数字检出课题是在提示固定的 数字或字母时点击鼠标左键，如果是其以外的，点击鼠标右键的课题。 数字加法运算课题，是将被提示的2层2位数字全部相加后的值从键 盘输入的课题。短期记忆课题，是当与最初在左侧被提示的4个数字 相一致的数字在右侧被提示时，点击鼠标左键，不一致时，点击鼠标 右键的课题，3个课题能够归为基于精神活动的操作的大脑疲劳产生操 作。
所谓闪烁测验，是测定对以任意间隔闪烁的光源的视觉反应的方 法，是直接通过视觉器官评价大脑皮质活动状态(疲劳状态)的方法。
为了计算测定大脑疲劳度恢复效果，实施闪烁测验，进而，为了 测定精神的反应，优选进行指尖容积脉波测定(混沌分析)。指尖容积 脉波测定(混沌分析)是能够通过脉搏动态的混沌而由指尖将全身状 态数字化的测定。混沌的特征在于，由多个混沌互相牵连产生，在局 部形成1个混沌。因此，认为如果进行使用该理论的解析，就能够仅 以来自身体的一部分的信息而以数值把握全身的状态。
此外，为了调查主观的疲劳感，优选使用多方面的感情状态尺度、 自觉症状调查、以及关于疲劳的问卷。
作为本发明的疲劳恢复效果，表示精神疲劳(大脑疲劳)的闪烁 测验值的下降，通过绿原酸类等的摄取得到恢复和减轻。
此外，能够以本发明的人大脑疲劳恢复剂得到恢复的大脑疲劳， 主要是基于人在工作和学习时进行的案头工作等的疲劳。
作为本发明的人大脑疲劳恢复剂的有效成分的绿原酸类等，虽然 可以直接服用，但是优选以药学上能够允许的盐，例如，能够以盐酸 盐的形式和赋形剂、载体等在药品和食品领域中常用的辅助成分，例 如乳糖、蔗糖、糖浆、蜂蜜、硬脂酸镁、羟丙基纤维素、各种维生素 类、柠檬酸、苹果酸、香料、无机盐等一起制成胶囊剂、片剂、粉剂、 颗粒剂、饮剂、注射剂、点滴剂等。
当为饮剂和食品时，根据需要，也能够混合其它的生理成分、矿 物质、维生素、激素、营养成分、香味剂等。此外，作为食品，优选 制成为绿茶系饮料、乌龙茶系饮料、红茶系饮料、咖啡系饮料、等渗 系饮料。
本发明的人大脑疲劳恢复剂和大脑疲劳恢复用食品，主要对基于 计算机使用等的计算能力下降等的大脑功能下降的恢复是有用的，其 服用量，成人每日，作为绿原酸类、咖啡酸、阿魏酸或其药学上可接 受的盐为30～14000mg，更优选为50～10000mg，进一步优选为200～ 7600mg，特别优选为250～3000mg。为了更有效地显现大脑疲劳恢复 效果，认为可以优选每日连续服用。此外，本发明的人大脑疲劳恢复 用食品，可以表示为面向感到大脑疲劳者、用于大脑功能下降的恢复 等。
【实施例】
实施例1
正常人8名进入温度湿度一定的房间，适应10分钟后，进行安静 状态的闪烁测验，接着，进行计算负荷操作(字母数字检出课题3分 钟、数字加法运算课题5分钟、短期记忆课题3分钟)，然后再次进行 闪烁测验。最后的闪烁测验后，使用主观的调查问卷(多方面的感情 状态尺度简短版)，询问此时的精神状态·疲劳感。休息5分钟后，再 次依次进行闪烁测验、计算负荷操作、闪烁测验的试验。此后，饮用 以绿原酸为主要成分的生咖啡豆提取物组合的饮料或水(安慰剂)，再 次进行闪烁测验。同时，在饮用饮料前后，使用主观的调查问卷询问 此时的精神状态·疲劳感。在饮用以绿原酸为主要成分的生咖啡豆提 取物组合(绿原酸类300mg)的饮料或者水30分钟后、60分钟后、90 分钟后、120分钟后，同样地进行闪烁测验、计算负荷操作、闪烁测验、 主观的调查问卷，评价各时间的计算负荷操作后的闪烁测验和主观的 调查问卷得分的变化。主观的调查问卷是用于同时测定多种感情的主 观状态的问卷，是对抑郁·不安(担心、不安、烦恼、没有自信、郁 闷)、倦怠(无聊的、疲倦的、寂寞的、懒倦的、没有精神的)、活跃 的快乐(有活力的、精神饱满的、精力充沛、活泼的、爽朗的)、非活 跃的快乐(悠然自得的、舒适的、恬静的、稳重的、安闲的)、专心(慎 重的、仔细的、诚挚的、深思的、谨慎的)的5个项目，以感觉何种 程度的4个阶段(1.完全没有感觉、2.不太感觉、3.稍有感觉、4.清楚 地感觉)进行检查的问卷。
闪烁测验的结果表示于图1中。相比于服用安慰剂时，当服用绿 原酸类时，闪烁值的下降被抑制。使用双因子方差分析(Two factor factorial ANOVA)研究的结果为，可确认在样品(安慰剂和绿原酸类) 之间的差异显著(p＜0.01＝。此外，作为单因子方差分析(One factor ANOVA)、下位检验(epistasis test)的多重比较检验，使用Fisher’s PLSD 比较的结果为，在饮用样品后的经过时间为30分钟后、60分钟后、90 分钟后，可确认差异显著(p＝0.02、p＝0.04、p＜0.01)。此外，如图 2、3所示，在主观的调查问卷中，在倦怠和活跃的快乐方面，在样品 (安慰剂和绿原酸类)之间可确认差异显著(p＝0.04、p＝0.05)。
实施例2
正常人8名进入温度湿度一定的房间，适应10分钟后，进行安静 状态的闪烁测验，接着，进行计算负荷操作(字母数字检出课题3分 钟、数字加法运算课题3分钟、短期记忆课题3分钟、ATMT)，然后 再次进行闪烁测验。最后的闪烁测验后，使用主观的调查问卷(多方 面的感情状态尺度简短版)，询问此时的精神状态·疲劳感。休息5分 钟后，再次依次进行闪烁测验、计算负荷操作、闪烁测验的试验。然 后，将1.25g以绿原酸为主要成分的生咖啡豆提取物(绿原酸类600mg， 成分：绿原酸类47.9％、咖啡因1.1％)粉末或644mg安慰剂(成分： 绿原酸类0.8％、咖啡因0％)分为合计5包糯米纸包装，以190mL水 饮用，再次进行闪烁测验。同时，在饮用样品前后，使用主观的调查 问卷询问此时的精神状态·疲劳感。在饮用以绿原酸为主要成分的生 咖啡豆提取物或安慰剂15分钟后、30分钟后、60分钟后、90分钟后、 120分钟后，同样地进行闪烁测验、计算负荷操作、闪烁测验、主观的 调查问卷，评价在各时间的计算负荷操作后的闪烁测验和主观的调查 问卷得分的变化。主观的调查问卷是用于同时测定多种感情的主观状 态的问卷，是对抑郁·不安(担心、不安、烦恼、没有自信、郁闷)、 倦怠(无聊的、疲倦的、寂寞的、懒倦的、没有精神的)、活跃的快乐 (有活力的、精神饱满的、精力充沛、活泼的、爽朗的)、非活跃的快 乐(悠然自得的、舒适的、恬静的、稳重的、安闲的)、专心(慎重的、 仔细的、诚挚的、深思的、谨慎的)的5个项目，以感觉何种程度的4 个阶段(1.完全没有感觉、2.不太感觉、3.稍有感觉、4.清楚地感觉) 进行检查的问卷。
闪烁测验的结果表示于图4中。相比于服用安慰剂时，当服用绿 原酸类时，闪烁值的下降被抑制。使用双因子方差分析(Two factor factorial ANOVA)研究的结果为，可确认在样品(安慰剂和绿原酸类) 之间的差异显著(p＜0.01)。此外，如图5、6所示，在主观的调查问 卷中，在倦怠和活跃的快乐的方面，在样品(安慰剂和绿原酸类)之 间可确认差异显著(p＝0.05，p＜0.01)。此外，作为下位检验的多重 比较检验，使用Fisher’s PLSD比较的结果为，在活跃的快乐方面，在 饮用样品后的经过时间为15分钟后，可确认差异显著(p＝0.03)。进 而，在饮用样品后的经过时间为90分钟后、120分钟后，可确认有差 异的倾向(p＝0.08，p＝0.08)。
此外，计算负荷课题的结果表示在图7、8、9中。如图中所示， 在字母数字检出课题、短期记忆课题中，在样品之间可确认差异显著 (p＝0.03、p＜0.01)。在数字加法计算课题中，在样品之间可确认有 差异的倾向(p＝0.08)。