技术领域
本发明涉及一种具有抗骨质疏松作用的中药制剂，属于中药新药研发 领域。
背景技术
骨质疏松症是一种常见疾病，在老年人群中发病率最高。而随着人口 寿命的增长，老年人数的增多，这种疾病的危害逐渐显露出来，椎体骨折 引起疼痛和残疾，股骨颈骨骨折需住院治疗，往往还有严重的并发症或引 起死亡，有人甚至会造成永久性功能丧失，这些都给社会带来了极大的经 济损失。人的一生中，最终男性丢失的骨量达25～35％，女性可高达45～ 55％，肾虚证患者其骨量要比不肾虚者要低。
针对骨质疏松症，现代临床上用药有双磷酸盐、特异雌激素受体调节 剂、抑钙素、雌激素、副甲状腺素等，属于西药，存在毒副作用，而且长 期使用安全性也不清楚。目前是提倡用药安全的自然疗法的时代，很多研 究者把目光放在中药治疗疾病方面。但对于抗骨质疏松作用中药制剂的研 究多停留在传统的复方制剂研究阶段，给药剂量较大，不方便服用，很多 疗效都不能令人满意。
淫羊藿是小檗植物淫羊藿属Epimedium Brevicornum的干燥地上部分。 夏、秋季茎、叶茂盛时采割，除去粗梗及杂质，晒干或阴干。全世界的淫 羊藿属植物有40余种，主要分布在亚洲、中东、欧洲的温带和亚热带地区。 国产淫羊藿现有23种和4变种，其中除朝鲜淫羊藿E.koreanum在朝鲜北 部地区有分布外，其余均为我国特有种，遍布于全国各地，以长江流域分 布较广，其中四川和贵州两省各分布有13种。《神农本草经》将其列为中 品，李时珍在《本草纲目》中称其有“益精气、坚硬筋、补腰膝、强心力” 之功效，《中国药典》1985年版收集了该属四种植物为正品。
据药典记载，淫羊藿的提取物有补肾阳、强筋骨，祛风湿的作用，骨 质疏松症是一种与衰老及骨钙流失有关的骨病，中医认为，肾主骨生髓， 肾与骨关系密切，同时肾又与衰老密切相关。肾虚本身是衰老的结果，它 也可成为造成衰老的原因，肾虚可直接或间接造成骨钙的大量流失；骨质 疏松症为中医痹证之一，肾虚而骨痿，肾虚而骨痛，以肾虚为主要病机， 痰瘀阻脉为促进因素。因此，原发性骨质疏松症、继发性骨质疏松症如氟 骨病等源于肾虚、气血不足。治疗则应从补肾入手，通过补肾达到标本兼 治的效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种含有淫羊藿总黄酮的纯中药药物制剂，用于 治疗骨质疏松。
本发明根据中医理论：肾主骨生髓，肾与骨关系密切，同时肾又与衰 老密切相关，肾虚本身是衰老的结果，它也可成为造成衰老的原因，并直 接或间接造成骨钙的大量流失。本发明从补肾入手，通过补肾进而达到抗 骨质疏松的疗效，通过大量的药理、药效试验研制出了一种具有抗骨质疏 松作用的中药制剂。
本发明是由以下重量份的原料制成的：
淫羊藿总黄酮 10-70％
药用辅料 30-90％
本发明所述的淫羊藿总黄酮可以通过本领域内已公开的制备方法制 备，本发明在此提供一种可行的制备方法：取朝鲜淫羊藿药材，用70％乙 醇回流提取。滤过，浓缩，以蒸馏水溶解，滤过，滤液过D-101大孔吸附 树脂柱，先用5倍树脂体积水洗，再用6倍树脂体积的70％乙醇，收集洗脱 液，减压回收乙醇，浓缩，真空干燥，得淫羊藿总黄酮。淫羊藿总黄酮的 含量在50％以上，淫羊藿苷的含量为15％以上。
本发明采用实施例所述的方法或药剂学现有技术将所述的淫羊藿总黄 酮和药剂学上接受的药用辅料制备成胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸 剂、茶剂或乳剂。其中优选剂型为胶囊剂。
本发明所述的胶囊剂的制备方法包括如下步骤：取淫羊藿总黄酮，研 磨粉碎，过80目筛。加入药用辅料，过筛，混合均匀。分装于胶囊中，包 装，即得。
本发明通过以下药效试验来阐述本发明的有益的效果：
(一)淫羊藿总黄酮对泼尼松所致大鼠骨质疏松模型的影响
灌胃给予大鼠醋酸泼尼松(PAT)，使形成骨质疏松，同时灌胃给予淫 羊藿总黄酮小(50mg/kg)、中(100mg/kg)、大(150mg/kg)三个剂量，测 定给药13周动物的股骨骨密度(BMD)、生化指标及微量元素变化。结果见 表1，表2，表3。结果表明：淫羊藿总黄酮三个剂量对泼尼松致大鼠骨质 疏松有明显的改善作用。
表1：淫羊藿总黄酮对大鼠股骨骨密度(BMD)的影响( x±s) 组别 剂量 (mg/kg) n BMD (g/cm2) 空白对照组 模型对照组 骨疏康组 3000 15 14 11 0.339±0.027 0.314±0.021△ 0.336±0.022* 淫羊 小剂量组 50 15 0.325±0.024 藿总 黄酮 中剂量组 大剂量组 100 150 13 15 0.334±0.023* 0.337±0.0155**
注：与空白组比较，△P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
模型组的骨密度与空白对照组相比有显著性下降(P＜0.05)，骨疏康组 与模型组相比骨密度显著升高(P＜0.05)，淫羊藿总黄酮大、中剂量组与模 型组比较骨密度有显著升高(P＜0.05或P＜0.01)。
表2 淫羊藿总黄酮对大鼠骨质疏松模型血清TRAP、ALP、Ca、P和SOD的影响( x±s) 组别 剂量 mg/kg n TRAP (U/L) ALP (U/L) Ca (mmol/L) P (mmol/L) SOD (NU/ml) 空白对照组 模型对照组 骨疏康组 3000 15 13 11 3.17± 0.24 4.09± 0.47△△△ 3.19± 0.11*** 45.88± 7.00 59.76± 16.66△△ 58.16± 8.22 2.61± 0.27 2.39± 0.24△ 2.64± 0.35 2.01± 0.39 1.88± 0.31 1.81± 0.18 230.5± 24.4 131.6± 41.2△△△ 181.9± 31.3** 淫羊 藿总 黄酮 小剂 量组 中剂 量组 大剂 量组 50 100 150 14 13 15 4.09± 0.08 3.78± 0.10* 3.43± 0.42*** 58.95± 13.43 54.06± 12.03 45.28± 10.85* 2.63± 0.36 2.72± 0.29** 2.86± 0.45** 1.99± 0.57 1.77± 0.34 1.84± 0.26 143.9± 26.1 163.4± 29.4* 202.3± 44.0***
注：与空白组比较，△P＜0.05；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.01。
TRAP：抗酒石酸盐酸性磷酸酶；ALP：碱性磷酸酶；SOD：超氧化物歧化酶。
与空白对照组比较，模型组的血清TRAP、ALP显著升高(P＜0.01或 P＜0.05)，血清Ca及SOD显著降低(P＜0.01或P＜0.001)；与模型组比较， 阳性对照组TRAP、SOD显著降低(P＜0.01或P＜0.001)；与模型组比较，淫 羊藿总黄酮大、中剂量组的血清TRAP显著降低(P＜0.01或P＜0.001)，大 剂量组的血清ALP显著降低(P＜0.05)，大、中剂量组的血清Ca和SOD显 著升高(P＜0.01或P＜0.05或P＜0.001)。
表3 淫羊藿总黄酮对大鼠骨质疏松模型股骨钙、磷及微量元素的影响( x±s) 组别 剂量 mg/kg n Ca (％) P (％) Mg (mg/kg) Zn (mg/kg) Mn (mg/kg) Cu (mg/kg) 空白对照 组 模型对照 组 骨疏康组 3000 15 14 11 4.91± 0.12 4.57± 0.31△△△ 4.96± 0.13*** 3.40± 0.37 3.12± 0.19△ 3.60± 0.40** 3786.6± 166.8 3845.5± 171.9 3765.4± 143.4 497.2± 126.8 518.6± 123.3 467.7± 106.5 29.08± 0.71 28.35± 0.78△ 31.88± 1.19*** 29.92± 0.90 29.14± 0.89△ 29.05± 0.64 淫 羊 藿 总 黄 酮 小剂 量组 中剂 量组 大剂 量组 50 100 150 14 13 15 4.84± 0.21* 4.91± 0.17** 4.95± 0.10*** 3.32± 0.29* 3.37± 0.24** 3.60± 0.37*** 3719.6± 330.3 3875.2± 133.5 3872.9± 174.4 495.7± 93.0 522.0± 99.9 501.6± 108.0 29.41± 0.53*** 28.97± 0.44* 30.94± 1.01*** 28.41± 0.62* 28.52± 0.40* 28.60± 0.52
注：与空白组比较，△P＜0.05，△△△P＜0.001；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.01。
与空白对照组比较，模型组的大鼠股骨Ca、P、Mn、Cu均有显著性降 低(P＜0.05、P＜0.001)；与模型组比较，阳性对照组大鼠股骨Ca、P、Mn 均有显著性升高(P＜0.01或P＜0.001)；与模型组比较，淫羊藿总黄酮大、 中、小剂量组的股骨Ca、P、Mn、Cu有不同程度显著性差异(P＜0.05、P＜0.01 或P＜0.001)。
长期应用醋酸泼尼松等糖皮质激素类药物可诱发骨质疏松，它通过减 少性激素分泌，继发引起甲状旁腺功能亢进，导致肠钙吸收抑制及肾小管 对钙重吸收减少及对骨的直接影响(包括抑制骨形成及增强骨吸收)等多 个途径，引起骨密度降低，骨矿含量减少；骨吸收亢进，骨钙释放入血， 尿钙排泄增多，骨胶原分解加速，尿羟脯氨酸上升。
本研究表明用淫羊藿总黄酮治疗后的大鼠，其骨密度明显增加，说明 淫羊藿总黄酮可增加模型动物骨量；骨无机物中钙、磷等微量元素的量反 映骨中矿物质的含量，破骨细胞首先移去矿物质，随后进行骨胶质分解。 所以骨质疏松时表现为明显的骨矿溶解和骨钙含量下降。淫羊藿总黄酮能 提高骨中钙、磷、锰、铜等微量元素含量，说明其能够抑制骨矿的溶解和 丢失；同时淫羊藿总黄酮可显著增加机体血钙含量，说明它能够明显改善 负钙平衡，改善钙流失。
血清中抗酒石酸盐酸性磷酸酶(TRAP)主要是由破骨细胞释放到血中， 血中TRAP的水平基本上可反映破骨细胞的活性和骨吸收的状态，骨质疏松 大鼠可表现为机体血中释放的TRAP水平增加。用淫羊藿总黄酮治疗后可使 骨质疏松大鼠血中TRAP水平明显降低，说明其可抑制破骨细胞活性，减少 骨吸收。
血中碱性磷酸酶50％来源于骨，ALP活性可反映成骨细胞活性，骨形 成或骨吸收亢进时ALP含量均升高，本实验表明淫羊藿总黄酮能够降低ALP 活性，提示淫羊藿总黄酮可改善骨的高代谢状态，增加骨的形成。
综上所述，淫羊藿总黄酮可有效防治激素诱发的骨质疏松症，表现为 增加骨密度，降低骨转换。
具体实施方式：
本发明通过以下实施例来具体说明具有抗骨质疏松作用的药物制剂的 制备方法，但本发明并不限于下列实施例包含的内容。
实施例1：
取淫羊藿总黄酮100g研磨粉碎，加入的微晶纤维素98g及微粉硅胶 2g，过80目筛三遍，混合均匀。分装于胶囊中，即得。
实施例2：
取淫羊藿总黄酮100g研磨粉碎，加入预胶化淀粉49g、微晶纤维素49g 及微粉硅胶2g，过80目筛三遍，混合均匀。分装于胶囊中，即得。
实施例3：
取淫羊藿总黄酮25g研磨粉碎，加入微晶纤维素78g及羧甲级淀粉钠 20g混和均匀，用60％乙醇制粒，60℃干燥，整粒，与硬脂酸镁2g，混合 均匀，压片即得。
实施例4：
取淫羊藿总黄酮100g研磨粉碎，加入预胶化淀粉87g及乳糖60g混和 均匀，用95％乙醇制粒，60℃干燥，整粒，与硬脂酸镁3g，混合均匀，制 成颗粒即得。