技术领域
本发明涉及一种已知化合物丁苯酞的医药用途，确切讲本发明涉及以丁苯酞作为活性成 分在制备预防或治疗偏头痛的药物中的应用。
背景技术
偏头痛是一种特殊类型的发作性颅内外血管运动与神经功能失调引起的慢性周期性发作 性疾病，主要表现为一侧或双侧头部搏动性疼痛，并伴有易怒、恶心、呕吐、便秘、腹泻、 畏光和恐响症等症状；一般发作前颅动脉收缩，通常产生前驱感觉性（特别是眼的）症状， 并随之而发生血管舒张。1988年，国际头痛学会（HIS）将偏头痛分为经典型、普通型、并 发型以及丛集型偏头痛等。经典型偏头痛一般与先兆（如畏光、闪光盲点、头晕或耳鸣等） 一起发作；普通型偏头痛，头痛发作时没有前期征兆，但通常有恶心和呕吐；并发型偏头痛 以头痛与特殊的在头痛前或与头痛同时发生的神经病学特征相关联为特性，神经病学特征包 括半边嘴唇、脸、手或腿感觉异常并在几分钟内从身体的一侧慢慢延伸到另一侧，通常在发 病之后会完全恢复正常；丛集型偏头痛（也被称为阵发性夜间头痛、偏头痛性神经痛、组织 胺头痛或Horton氏综合征）通常以在入睡2-3小时后开始的固定一侧的眼眶疼为特征，并伴 有流泪、鼻充血、流鼻涕、脸颊变红或水肿等症状，这种形式的头痛会连续几周或几个月。 流行病学研究表明，大约8-15%的人偶然或经常有轻微至严重的短暂的偏头痛发作，女性发 病率高于男性；偏头痛通常第一次发作于20-35岁，成人发病率高于儿童。医生的诊断通常 基于病历或发病史，没有技术或生化方法提供可靠的诊断。偏头痛发病率较高，且反复发作、 难以治愈，严重影响患者的正常生活和工作；同时，偏头痛已成为我国一项沉重的负担，每 年我国偏头痛所致的经济损失高达3千亿元。所以治疗该病一直是医药学界的重要研究课题 之一。
偏头痛的病理生理学机制有血管学说与神经学说之争，目前认为是身心失调致使脑神经 血管异常的结果，其他多种因素，如紧张、身体劳累、激素水平（月经影响）、营养（酒精以 及营养不良）、药物、环境（噪音、光线）、食物（咖啡因、酒精）等对患偏头痛的发生有一 定的影响。任何情况下，偏头痛症状总是与大脑血流的改变有关，即先兆伴随有动脉收缩和 大脑血流减少，然后是血管扩张和偏头痛随之开始，而与大脑血管有关的神经递质有5-羟色 胺、组织胺、前列腺素、去甲肾上腺素、缓激肽等。
目前治疗偏头痛的药物主要有：通过激动5-HT受体而收缩血管的麦角胺及其衍生物、 舒马坦类药物如舒马曲坦等，缓解血管痉挛的钙通道阻滞剂如氟桂利嗪（氟桂嗪、西比灵）、 尼莫地平等，抗癫痫药如丙戊酸钠等，改善细胞代谢的维生素类药物如维生素B2、烟酸，缓 解临床症状的药物如止吐药胃复安、吗丁啉，镇痛药布洛芬与乙酰水杨酸，等等。
发明内容
本发明提供一种用于预防或治疗偏头痛的新的药物。
本发明药物是丁苯酞，用丁苯酞可在制备预防或治疗偏头痛药物中应用，特别是以丁苯 酞为主要活性成分，根据药剂学上可用的工艺和辅料，制备成任何一种制剂，如软胶囊剂、 滴丸剂、片剂、冻干粉针剂或注射剂等。
丁苯酞（Butylphthalide），可为左旋体、右旋体和消旋体，化学式为C12H14O2，相对分 子量为190.24，化学结构式如下：
现代研究已证明丁苯酞在心血管、血液与平滑肌等方面有明显的药理活性。大量的药理 研究提示，丁苯酞可阻断缺血性脑卒中所致脑损伤的多个病理环节，具有较强的抗脑缺血和 脑保护作用，尤其是能够明显提高缺血小鼠脑内ATP和磷酸肌酸水平，缩小大鼠局部脑缺血 的梗塞面积，减轻脑水肿，改善脑能量代谢和缺血脑区的微循环和血流量，抑制神经细胞凋 亡，并具有抗脑血栓形成和抗血小板聚集作用（冯亦璞,胡盾,张丽英.丁基苯酞对小鼠全脑缺 血的保护作用[J].药学学报,1995,30:741;刘小光,冯亦璞.丁苯酞对局部脑缺血大鼠行为和病理 改变的保护作用[J].药学学报,1995,30:896.）。另有文献表明，丁苯酞通过影响花生四烯酸(AA) 代谢，选择性抑制AA及其代谢产物如前列腺素与白三烯等介导的多种病理生理过程，解除 微血管痉挛，抑制血小板聚集，清除自由基，抑制Ca2+内流，保护线粒体等，从而通过多途 径，多环节阻断脑缺血引起的病理生理发展过程，保护神经元，修复神经功能。因此，丁苯 酞在临床上可用于治疗轻、中度急性缺血性脑卒中。
含有丁苯酞成份的中药（当归、川芎、藁本、芹菜等）在临床上使用几千年，以丁苯酞 为主要有效成分的药品已出现并在临床上使用几十年；研究表明丁苯酞具有良好的耐受性， 给动物连续用药无明显蓄积现象，显示出丁苯酞具有明确的治疗作用和较小的不良反应。在 实验研究与临床应用中，含丁苯酞的中药及其单体可用于治疗包括急性缺血性脑卒中、阿尔 茨海默病、帕金森氏病、痴呆、惊厥、癫痫及慢性酒精中毒等病症；但是，至今尚未出现关 于丁苯酞用于治疗偏头痛的报导。
本发明相关的动物实验与临床应用表明丁苯酞具有预防或治疗偏头痛的作用，且因其具 有的良好的药动学与较小的不良反应，因此丁苯酞是一种商业上有前景的用于制备预防或治 疗偏头痛的药物。
具体实施方式
下面通过动物实验对丁苯酞预防或治疗偏头痛的药理学活性进行详细说明。
一、丁苯酞对小鼠热刺激痛阈的影响
以热刺激足趾、以小鼠舔后足为观察指标，考察丁苯酞的镇痛作用。
1实验材料
1.1药品与试剂：苯酞软胶囊（商品名恩必普软胶囊，简称NBP）：石药集团恩必普药 业有限公司生产，批准文号：国药准字H20050299，产品批号：11040611；罗通定片，赤峰 蒙欣药业有限公司，批准文号：国药准字H15020512，产品批号：10100903；以上药品用0.3% 吐温-80配置成适宜浓度的乳状液，另配制含0.3%吐温-80的蒸馏水溶液作为空白对照液，置 4℃冰箱冷藏备用。吐温-80，上海大众制药厂，生产批号：700934。
1.2实验动物：KM雌性小鼠，SPF级，18~22g，由甘肃中医学院实验动物中心提供， 实验动物质量合格证号SCXK(甘)2011-0001。SPF级实验室，许可证号为SYXK(甘)2011－ 0001。
2实验方法：将雌性小鼠放在55±0.5℃的恒温热板上，以添后足为痛反应的指标，测 定每只小鼠的痛阈值。凡痛阈值小于5秒或大于30秒或跳跃者均弃之不用。重新测试合格小 鼠正常痛阈值，取两次正常痛阈值的平均值作为该小鼠给药前痛阈值。将60只筛选合格的小 鼠按体重分层随机分成5组，分别ig20mL/kg的丁苯酞（30mg/kg，60mg/kg，120mg/kg）、 罗通定（30mg/kg）及空白对照液，1次/d，连续3d。末次给药后测定30、60、90分钟小鼠 的痛阈值，若60秒仍无反应者应立即将小鼠取出，并按60秒计算。计算痛阈延长百分率(％) 并采用的形式表示，应用SPSS11.5统计软件，对不同时间点痛阈延长百分率采用t 检验进行组间比较，以P＜0.05和P＜0.01表示有统计学意义。结果见表1。
3实验结果：由表1可以看出，丁苯酞在热板镇痛实验中有一定的镇痛作用，与空白对 照组比较，60mg/kg与120mg/kg的丁苯酞在给药后60min能明显延长小鼠舔后足的时间。
表1丁苯酞对小鼠热刺激痛阈的影响
注：与正常对照组比较：1)P＜0.052)P＜0.01。
由于小鼠对热刺激后足而引起疼痛的个体差异比较大，故首先要进行筛选，并对实验数 据进行处理，以痛阈延长百分率为指标进行统计学检验。实验结果显示丁苯酞在热板镇痛实 验中有一定的镇痛作用。
二、丁苯酞对醋酸致小鼠扭体反应的影响
醋酸扭体法是镇痛实验的经典方法之一，通过改变腹腔pH值而引起腹痛，小鼠出现扭 体动作，即腹部凹陷、后腿伸张、臀部高起。本次实验通过统计扭体潜伏期与扭体次数来考 察丁苯酞的镇痛作用。
1实验材料
1.1药品与试剂：苯酞软胶囊（商品名恩必普软胶囊，简称NBP）：石药集团恩必普药 业有限公司生产，批准文号：国药准字H20050299，产品批号：11040611；阿司匹林片：云 南白药集团大理药业有限责任公司生产，批准文号：国药准字H53020926，产品批号： 12080802；以上药品用0.3%吐温-80配置成适宜浓度的乳状液，另配制含0.3%吐温-80的蒸 馏水溶液作为空白对照液，置4℃冰箱冷藏备用。吐温-80，上海大众制药厂，生产批号：700934； 醋酸等化学试剂均为分析纯。
1.2实验动物：KM小鼠，SPF级，18~22g，由甘肃中医学院实验动物中心提供，实验 动物质量合格证号SCXK(甘)2011-0001。SPF级实验室，许可证号为SYXK(甘)2011－0001。
2实验方法：取小鼠60只，♂♀各半，按性别体重分层随机分成5组，各组分别ig20ml/kg 丁苯酞（30mg/kg，60mg/kg，120mg/kg）、阿司匹林（234mg/kg）以及空白对照液，1次/d， 连续3d。末次给药45min后，各组小鼠分别ip0.7%醋酸溶液0.2mL/只，观察小鼠扭体潜伏 期及15min内出现的扭体次数。实验结果采用的形式表示，应用SPSS11.5统计软 件进行组间比较，以P＜0.05和P＜0.01表示有统计学意义。结果见表2。
3实验结果：从实验结果可以看出，60～120mg/kg剂量范围内的丁苯酞能明显提高小鼠 扭体潜伏期、减少扭体次数（P＜0.05，0.01）；同时，30～120mg/kg剂量范围内的丁苯酞的 镇痛作用有一定的量效关系。结果见表2。
表2丁苯酞对醋酸致小鼠扭体反应的影响
注：与正常对照组比较：1)P＜0.052)P＜0.01；与丁苯酞小剂量组比较：3)P＜0.054)P＜0.01。
扭体法是利用腹腔痛觉神经对pH值的改变比较敏感而设计，属于抗炎镇痛药的最常用 镇痛实验模型。实验结果显示，丁苯酞对腹腔注射醋酸引起的疼痛有一定的缓解作用。
三、丁苯酞对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠的影响
基于血管学说而建立的硝酸甘油偏头痛动物模型，所反映的病理、生理过程与人类偏头 痛发作的过程相似度高，是研究偏头痛的发病机制和防治药物的经典模型之一。本次实验建 立硝酸甘油偏头痛模型，在此基础上考察丁苯酞对模型大鼠耳红、挠头、脑组织5-HT含量 的影响。
1实验材料
1.1药品与试剂：苯酞软胶囊（商品名恩必普软胶囊，简称NBP）：批准文号：国药准 字H20050299，石药集团恩必普药业有限公司生产，产品批号：11040611；盐酸氟桂利嗪胶 囊，批准文号：国药准字H20067316，天津药业集团新郑股份有限公司生产，产品批号： 10080812；以上药品用0.6%吐温-80配置成适宜浓度的乳状液，另配制含0.6%吐温-80的蒸 馏水溶液作为空白对照液，置4℃冰箱冷藏备用。硝酸甘油注射液，批准文号：H44020569， 广州白云山明兴制药有限公司生产，产品批号：1009081；吐温-80，上海大众制药厂，生产 批号：700934；醋酸等化学试剂均为分析纯。
1.2实验动物：SD大鼠，体重180~220g，SPF级，雌雄各半，由甘肃中医学院实验动 物中心提供，实验动物生产许可证号SCXK(甘)2004-0006。甘肃中医学院实验动物中心饲养， 普通饮食及饮水。
1.3实验仪器：TGL-16G高速冷冻离心机，上海安亭科学仪器厂；F22500型荧光分光 光度计，日本HITACHI；BS1103型Sartorius电子分析天平，北京赛多利斯仪器有限公司； HH-S型恒温水浴锅，金坛市正基仪器有限公司。
2实验方法
2.1分组、给药、造模：取SPF级SD大鼠48只，雌雄各半，自由饮食，适应性饲养 3d后，按性别体重分层随机分成6组，即正常对照组、模型对照组、阳性对照组以及丁苯酞 高剂量组、中剂量组和低剂量组。各组分别按10mL/kg ig空白对照液、氟桂利嗪（1mg/kg） 以及丁苯酞（120、60、30mg/kg），每日一次，连续给药1kw。参考相关文献，末次药30min 后，除正常对照组给予生理盐水外，其它各组大鼠于右肩sc硝酸甘油10mg/kg，复制偏头痛 大鼠造模并进行指标观察。
2.2指标观测与方法：复制偏头痛造模后，观察大鼠耳红出现时间与耳红持续时间，计 数造模后30-45min与60-75min两个时间段内大鼠的挠头次数。造模4h后，用2%戊巴比妥 钠麻醉，断头并快速取出全脑组织，用0-5℃的生理盐水冲洗，滤纸拭干，切取含中缝核、蓝 斑的脑干及下丘脑部分（以上操作在冰台上完成），称重，制备脑组织匀浆液，采用荧光分光 光度法在Ex356nm/Em483nm波长处测定脑组织中5-HT的含量。
2.3数据统计与分析：应用SPSS12.0统计软件，对观测指标采用t检验进行组间比较， 以P＜0.05和P＜0.01表示有统计学意义。
3实验结果
3.1丁苯酞对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠耳红出现时间与耳红持续时间的影响：实验结 果显示，与正常对照组比较，模型对照组大鼠耳红出现时间与耳红持续时间有明显的变化（P ＜0.01）；与模型对照组比较，120mg/kg丁苯酞能明显缩短大鼠耳红持续时间（P＜0.05）；同 时，丁苯酞的作用显示出一定的量效关系。结果见表3。
表3丁苯酞对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠耳红出现时间与持续时间的影响
注：与模型对照组比较：1)P＜0.052)P＜0.01；与丁苯酞小剂量组比较：3)P＜0.05。
3.2丁苯酞对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠不同时间段挠头次数的影响：由表4可见，与 正常对照组比较，注射硝酸甘油后模型对照组在30-45min与60-75min时间段内的挠头次数 明显增加（P＜0.01）；60~120mg/kg的丁苯酞可明显减少大鼠的挠头次数（P＜0.01,0.05）， 对偏头痛有一定的缓解作用。
表4丁苯酞对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠不同时间段挠头次数的影响
注：与模型对照组比较：1)P＜0.052)P＜0.01。
3.3丁苯酞对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠脑组织5-HT含量的影响：实验结果显示，偏 头痛模型动物脑组织中的5-HT明显下降，与正常对照组比较有统计学意义（P＜0.01）； 30-120mg/kg的丁苯酞能不同程度地提高脑组织中5-HT的水平（P＜0.05,0.01）。结果见表5。
表5丁苯酞对硝酸甘油致偏头痛模型大鼠脑组织5-HT含量的影响
注：与模型对照组比较：1)P＜0.052)P＜0.01。
硝酸甘油诱发偏头痛模型大鼠的行为学主要表现为耳红、挠头等，大鼠的这些行为症状 表现及病理生理变化同人类偏头痛发作时表现及变化有一定的相似性，实验结果显示丁苯酞 能明显缩短大鼠耳红持续时间，减少大鼠的挠头次数；现代药理学研究表明，偏头痛的发作 与神经递质的释放或代谢密切相关，脑组织5-HT的变化与偏头痛有直接或间接的关系，本 研究结果显示，丁苯酞可提高脑组织中5-HT的含量。
上述通过丁苯酞对热板法与醋酸扭体法的镇痛作用和丁苯酞对硝酸甘油致偏头痛模型大 鼠的影响的实验研究表明，60~120mg/kg的丁苯酞具有明显的镇痛作用，可缓解硝酸甘油致 偏头痛模型大鼠的行为学指标，提高脑组织中5-HT的含量。因此，丁苯酞对偏头痛有一定 的治疗作用。
在整体动物实验中，治疗偏头痛的有效量约为60-120mg/kg体重，按本领域的常规计算 方法，即实验动物每千克的用药量是70kg成人每千克用药量的5-10倍，以此折算成人用药 量，以丁苯酞计，其用量为6-24mg/kg体重；优选地，其用量为8-15mg/kg体重；更优选地， 其用量为10mg/kg体重，即70kg成人的用药量约为700mg。考虑到我国国民平均体重约为 64kg（2000年国民体质监测公报），所以丁苯酞治疗偏头痛的剂量为600mg。
下面通过临床试验对丁苯酞预防或治疗偏头痛的剂量、疗程与疗效进行详细说明。
丁苯酞用来预防或治疗偏头痛的特别有效的治疗方案如下。第一阶段：丁苯酞剂量 600mg，一日两次，直至头痛消失，之后连续用药10天；第二阶段（任选）：每月服用丁苯 酞，剂量400mg，一日两次，连续用药10天以供预防。如果在停止治疗后偏头痛复发，则有 必要再从第一阶段开始。依据上述治疗方案，本发明得到了一些临床试验结果，仅仅出于阐 述本发明的目的，下面列出这些结果。
第一例：一名患有普通偏头痛（没有征兆的偏头痛）的49岁的女性。这名患者受偏头痛 症状困扰已有20余年，开始是在右侧有脉动特征，之后头痛、头晕并伴有恶心，医院诊断为 普通型偏头痛，曾经使用阿司匹林、麦角胺等药物进行治疗。在医生的建议下，这名患者在 偏头痛发作时服用丁苯酞，每次300mg，一日两次，三天后疼痛消失，之后又服用10天。她 继续用第二阶段进行预防治疗，每月用药10天，按400mg的剂量服用丁苯酞，连续用药6 个月，之后患者再没有受到偏头痛的打击。
第二例：一名患有经典型偏头痛（有征兆的偏头痛）的32岁的女性。这名患者患有偏头 痛已达5年之久，发作时右侧有脉冲型偏头痛并有恶心、呕吐和耳鸣，医院诊断为经典型偏 头痛，曾经服用麦角胺、镇痛药和消炎药治疗，疗效不明显。在偏头痛发作时，患者开始服 用丁苯酞治疗，每天两次，一次300mg，两天后症状减轻，之后又服用10天。患者继续服用 400mg剂量的丁苯酞，每月10天，连续预防用药6个月。从开始治疗一年内偏头痛没有发作。 与现有技术提出的类似的治疗相比，以上试验性的报告清楚的显示了本发明所讨论的丁苯酞 在预防或治疗偏头痛时的良好的效果。
通过以上动物实验和临床应用可知，丁苯酞经口服使用后，疗效显著而不良反应较小， 从而克服了目前预防或治疗偏头痛药物的缺陷。
本发明中可用现有的成熟技术制备出丁苯酞的不同剂型的多种药物。
1、丁苯酞软胶囊制剂的制备
原料配比：丁苯酞软胶囊由囊材和药液油组成，其中药液油主要由丁苯酞和作为稀释剂 的植物油组成，二者重量比为1:1~100，囊材主要由胶料、增塑剂、水组成，三者重量比例为 1:0.2~0.4:0.8~1.30。
具体制备工艺参照中国专利ZL200310119336.1。
2、丁苯酞滴丸的制备
原料配比：丁苯酞滴丸由活性成分丁苯酞以及基质、分散剂、包衣材料组成。基质选自 聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇20000、泊洛沙姆。分散剂选自轻质微分硅胶、交 联聚维酮。包衣材料选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、Eudragit E30D。
具体制备工艺参照中国专利ZL200510136358.8。
3、丁苯酞冻干粉针剂的制备
原料配比：丁苯酞的冻干粉针剂主要由丁苯酞、乳化剂和助乳化剂、赋形剂和注射用水 制成，其原料重量比为丁苯酞﹕乳化剂﹕助乳化剂﹕赋形剂﹕注射用水等于 5~8:1~5:0~1:4~10:5~11。
制备工艺参照中国专利ZL200410012533.8中叙述了丁苯酞冻干粉针剂的制备方法。具体 制备方法是：按配比称量各组分原料，先将丁苯酞与乳化剂和助乳化剂一起加入部分注射用 水高速搅拌均匀；另取部分注射用水溶解赋形剂，加占总重量0.1%的活性炭，100℃加热15 分钟后脱炭，再将两种溶液混合后，加入总重量0.0l%的活性炭，过滤、脱炭，补加注射用水 至全量，测pH值、含量，精滤后药液分装瓶中冻干即得丁苯酞冻干粉针剂。
4、丁苯酞片剂的制备
原料配比：丁苯酞片剂主要由丁苯酞固体粉末与其他药用辅料组成，其中丁苯酞固体粉 末按重量百分比计，由9~30%丁苯酞，0.01~1.2%乳化剂，70~90%环糊精或环糊精衍生物组 成。
具体制备工艺参照中国专利ZL200710062273.9中叙述了丁苯酞片剂及其制备方法。
5、丁苯酞缓释片的制备
原料配比：丁苯酞缓释片主要由丁苯酞固体粉末与其他药用辅料组成，其中丁苯酞固体 粉末按重量百分比计，由12~30%丁苯酞，60~70%β-环糊精，0.1~0.8%乳化剂，2~15%亲水 凝胶骨架材料组成。
具体制备工艺参照中国专利ZL200810054975.7中叙述了丁苯酞缓释片及其制备方法。
本发明已经公开并特别提供了丁苯酞的一些特殊的实施方案，但本发明的保护范围不局 限于以上实例。