本发明是关于治疗剂，尤其是含有止痛和消炎化合物异丁苯丙酸（布洛芬）的药物组合物。因此，这种组合物在治疗疼痛和炎症方面，其中包括类风湿关节炎和骨关节炎方面具有价值。
异丁苯丙酸（Ibuprofen）是（±）2-（4-异丁苯基）丙酸，它是一种有效和可被很好耐受的外周作用止痛和消炎化合物。本发明是关于含有异丁苯丙酸的药物组合物。
异丁苯丙酸通常是以结晶形提供的。但是，通常从化学供给者那里得到的这种结晶形异丁苯丙酸并不具备十分理想的流动性，尤其在长期贮存之后更是如此。当需要把药物调配制成适于供病人给药的剂型时，尤其是在制片过程中，可能出现把异丁苯丙酸从一处向另一处输送的流动问题。当今的加工方法是把异丁苯丙酸与药学上可接受的赋形剂合在一起，制成大约含50-90%异丁苯丙酸的颗粒。这种药粒具有优于结晶异丁苯丙酸本身的自由流动性。然而，最好能生产出某种形式的异丁苯丙酸，其本身就具有比通常提供的那种形式的结晶异丁苯丙酸更优越的流动性。
欧洲专利申请172014涉及一种含有异丁苯丙酸的药物组合物，这种组合物为颗粒型;据披露，为了将渗入到剂量剂型中的被压实的颗粒具有有效的崩解度，这些颗粒必须含有一定比例的赋形剂。该发明所采用的赋形剂是交联羧甲基纤维素钠（Croscarmellose Sodium）。在欧洲专利申请172014中披露的这种颗粒含有85-99%（重量）异丁苯丙酸和15-1%（重量）的交联羧甲基纤维素钠。
日本专利申请120616（1981）也涉及含异丁苯丙酸的颗粒药物组合物。这种颗粒可以通过热熔化异丁苯丙酸粉末，然后冷却到熔体完全固化的方法加以制备。接着必须将此固体熔块取出粉碎成粒。人们认为，此方法可能费时，特别在冷却阶段更是如此。这种方法所制成的颗粒是一些结晶异丁苯丙酸的固体块状物。
我们现在发现，我们可以提供一种含有异丁苯丙酸颗粒的固体药物组合物，该颗粒具有良好的自由流动性、可压缩性和可调配性。
本发明提供一种固体组合物，它含有主要由异丁苯丙酸晶体聚集物组成的颗粒。
现在发现，这种粒剂基本不易碎，可以用于制备一些药物制剂，而且令人惊奇的是它保持有优良的可压缩性、片剂崩解性和溶解特性。
这种组合物在制备固体剂量型治疗配方方面具有价值。当需要把异丁苯丙酸调配成适于治疗应用的处方剂型时，提供一种可自由流动并且不含赋形剂的异丁苯丙酸的型式是十分有利的，因为对于给定重量的异丁苯丙酸来说可以使用更小的药片。
本发明的另一个优点是固体剂量配方制剂可以利用把本发明的组合物与适当的处方赋形剂加以混合，然后压制成片的方法制备。这种方法不需要在混合阶段之前的那种预先制粒过程，而这种预制粒过程使得迄今仍需要提供有所需压缩特性的自由流动形式的异丁苯丙酸。
这种组合物含有主要由异丁苯丙酸晶体聚集物组成的颗粒，它是利用把结晶异丁苯丙酸压实成异丁苯丙酸晶体聚集作用的方法成形的。被压成聚集物的结晶异丁苯丙酸，其优选的中位粒度为5-100μm。
粒状组合物的流动性用其可压缩性的百分数加以表示，其计算式为：
可压缩性＝ (（摇实密度-堆积密度）)/(摇实密度) ×100
堆积密度是由组合物重量除以该组合物松散地倒入一个容器中后所占据的体积这样的方法测得。而摇实密度是该组合物敲实后体积减小程度的一个度量;它可以如下测定：使盛装松散组合物的容器经过一个短距离落下，反复一定次数，例如200次，然后测量其体积以便确定这种密度（组合物重量依然不变）。
为了显示出本发明组合物的那种合乎需要的良好流动性，所说异丁苯丙酸颗粒的可压缩性应当低于28%，最好是5-20%。反之，未加工异丁苯丙酸的晶体通常具有的可压缩性为36%或更高，这表明其流动性差。
优选药粒的堆积密度为0.3-0.9克/厘米3，适宜值为0.3-0.7克/厘米3。该种颗粒的最佳堆积密度为0.3-0.6克/厘米3。颗粒摇实密度值的适宜范围为0.35-1.0克/厘米3，较好值为0.4-0.8克/厘米3，最佳值为0.5-0.7克/厘米3。
休止角（the angle of repose）是粒状组合物自由流动性的另一个指征。休止角是指倒在一水平表面上的颗粒堆之外表面与该水平面间的夹角。本发明组合物的休止角在有利情况下小于55°，此值表明这种颗粒具有宝贵的自由流动性质。较好颗粒的休止角为20°-45°。
所说颗粒的合适粒度是，最好在配制成固体剂量剂型时颗粒不与赋形剂产生或几乎不产生分离。合适的颗粒的粒度中位值以50-2000μm为宜，最好为200-800μm，例如250-650μm。
异丁苯丙酸颗粒具有高的强度是有利的，也就是说在进一步加工处理时它们不容易破碎成较小的颗粒。一种评价粒剂强度的方法是测量其易碎性。将颗粒与玻璃珠一起在滚筒里转动大约10分钟，然后用筛子分离颗粒和细粉即可测定所说的易碎性。易碎率等于所失去的重量的百分数。所说颗粒的易碎率以小于10%为宜，尤其以小于5%为好，最好的易碎率值小于2%。
将结晶异丁苯丙酸压实为聚集物质的压实度，可用该颗粒的孔积率测得。颗粒的孔积率是每个颗粒中气相容积的百分数。优选的孔积率值大于4%或更多，例如4-40%范围。这个范围内的孔积率值，使得含有这种颗粒的复方制剂具有良好的崩解性和溶解性。更优选的孔积率值为5-20%，最优选值为6-12%。在一个大气压下用汞渗入孔度计（mercury intrusion porosimetry）测量本文所说的孔积率。
本发明组合物颗粒的表面积以大于0.3m2/g为宜，特别是处于0.4-1.0m2/g时更佳。高表面积有利于溶解特性。
用适当的赋形剂可以将本发明的组合物配制成适于临床应用的异丁苯丙酸固体剂量剂型药剂。所说的组合物尤其可以与润滑剂、表面活性剂、崩解剂、粘合剂和稀释剂配在一起，压制成固体剂量剂型。这种固体剂量剂型可以包括任何所需的剂型，例如胶囊剂、片剂、锭剂、栓剂或植入剂。优先提供的固体剂量剂型是片剂。润滑剂可以包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙或其它金属的硬质酸盐以及滑石粉。表面活性剂可以包括十二烷基硫酸钠和聚山梨酯20。片剂的崩解剂可以包括玉米淀粉、淀粉葡萄酸钠和交联羧甲基纤维素钠。粘合剂可以包括聚乙烯基吡咯烷酮、明胶、淀粉或微晶纤维素。稀释剂可以包括 乳糖、氯化钠、糊精、磷酸钙、硫酸钙和蔗糖。虽然这种配方中可以包括高含量的赋形剂，例如高达50%，但是为了减小固体剂量剂型的大小，所说的处方制剂含赋形剂量小于40%为宜，例如15-35%。
如果需要，可以使处方制剂包以常规的包衣，例如膜包衣或糖衣。
必要时，可使本发明的组合物与具有缓释性质的任一常规赋形剂相结合，最好在颗粒外周包以缓释物质的包衣。可以将此包衣颗粒压制成片剂或其它适宜的固体剂量剂型。合适的缓释物质实例包括天然树胶、合成树胶和改性纤维素的衍生物。
一种配方制剂可以含有50-95%（重量）的本发明组合物，含60-90%较好，而最好含65-85%（重量）的本发明组合物。
每单位剂量组合物以含50-1200mg异丁苯丙酸为宜，最好含200-800mg。将本发明的组合物与上述的一种药学上可接受的载体混合，可以制备配方制剂。最好将其充填入胶囊中，或者将该混合物压制成片。
另一方面，本发明还提供了一种制备含有基本上由异丁苯丙酸晶体聚集物构成的颗粒的固体药物组合物的方法，其中包括将结晶的异丁苯丙酸压实以引起所说结晶异丁苯丙酸的聚集作用，并形成一种聚集物，粉碎该聚集物并选出所需大小粒度的颗粒。
一种优选的方法包括将粒度中位值为5-100μm的结晶异丁苯丙酸压实，以引起晶体聚集并形成一种聚集物，粉碎该聚集物并且选出粒度中位值为50-2000μm以及堆积密度为0.3-0.9g/cm3的颗粒。
该颗粒可方便地由筛分或者粉碎该聚集物质的方法，例如过筛、斩断、碾磨、研磨或切削成一定长度的方法制得。如果需要，粉碎聚集物质的阶段和选粒阶段可以同时发生，例如将所说的聚集物过筛的 情况就是如此。
制备颗粒时使用的结晶异丁苯丙酸可以是干燥的。例如在生产异丁苯丙酸的干燥过程之后可以得到干燥异丁苯丙酸，并且将其放入进料斗将它输送到适当的制粒设备中。或者，结晶的异丁苯丙酸也可以含有一定比例液体。含有一定比例液体的结晶异丁苯丙酸本文称之为湿异丁苯丙酸。
任何湿润异丁苯丙酸的液体，均可以用于生产湿异丁苯丙酸，例如水，最好含表面活性剂的水溶液。但是优先选用无水液体，例如酮类，特别是甲基异丁基酮和丙酮;醇类，特别是甲醇和异丙醇;或二氯甲烷。更好的液体是烃类，特别是石油馏份，例如己烷。结晶的异丁苯丙酸一般可以含高达50%（重量）液体，高达30%较好，最好是高达20%的，特别是含5-15%（重量）液体。使用液体时，本发明方法应当包括将液体含量减小到小于1%的干燥阶段。该聚集物质或者该颗粒可以干燥其中之一，或者在必要时二者均可以干燥。
本发明一个可取的方面是在湿法制粒过程中可使用湿异丁苯丙酸。把异丁苯丙酸生产过程最终得到的干燥异丁苯丙酸加以湿润，可以得到湿异丁苯丙酸。但是，制备颗粒时使用的结晶异丁苯丙酸，最好是使用任一制造异丁苯丙酸工业过程中在干燥阶段之前所得到的那种湿异丁苯丙酸。在干燥步骤前取出该物质，避免了最后干燥阶段，因而可使提供的自由流动型异丁苯丙酸的成本显著降低。
本发明的一个优选方法包括：将含有最高可达50%（重量）液体的结晶异丁苯丙酸压实成一种聚集物，干燥此聚集物，粉碎此聚集物并且选出粒度中位值为50-2000μm、堆积密度为0.3-0.9g/cm3的颗粒。或者，将所说的结晶异丁苯丙酸压实成聚集物后，粉碎此聚集 物，选出具有上述粒度和堆积密度的药粒，然后加以干燥。
利用可以包括几个辊的辊式碾压机压实结晶异丁苯丙酸，或者利用在辊与平面床间压实的方法可以制备本发明的组合物。最好是在两个反向转动的辊间压实结晶异丁苯丙酸;在这种情况下，用一个螺旋输送装置将结晶异丁苯丙酸自料斗送入辊间，辊子被设计成反向转动以驱使此异丁苯丙酸进入辊间。螺旋送料速度、每个辊的转速和作用在通过辊间的结晶异丁苯丙酸所受到的辊压力均可以加以改变，以便使聚集物具有所需的密度。将此聚集物破碎为颗粒，它们被安装在该碾压机尾部的一台粉碎机进一步破碎。
另外，也可以将结晶异丁苯丙酸压实两次，当其通过三辊组的第一和第二个辊之间时被初步压实，然后在其通过第二和第三个辊之间时被再次压实;三辊组中的第一、三辊按同向旋转，而第二辊按反向旋转。此时，结晶异丁苯丙酸从料斗被送入第一辊和第二辊之间，粘附在第二辊上的聚集物层转移到第三辊，被一个刮棒刮下。每个辊的辊速和作用在通过辊间的结晶异丁苯丙酸上的辊压也可以按需要加以改变，以制得适合的聚集物。将所说的聚集物粉碎成粒状物，然后用传统方法，例如在盘中干燥法加以干燥。
按照本发明的一种优选方法，可以用挤压设备挤压，压实含有可以高达50%（重量）液体的结晶异丁苯丙酸。最好是使用迫使结晶异丁苯丙酸在两个辊间加以挤压的方法，所用的这种挤压设备一个辊有坚实表面，另一个辊是空心的而且此辊有一些挤压孔，这些孔从该辊的空心内侧沿径向延伸到其外表面，通过这些孔将结晶异丁苯丙酸挤压入所说空心辊的内部。可以按这种方式进行挤压的一种设备是辊式挤压机。空心辊上的挤压孔沿此辊的整个长度布满，可以使这些孔具有 所需的尺寸，以便生产出合适的聚集物。这些辊被装在某个所需的距离上并且以所需的速度旋转，以便提供合适的挤压作用，以制得具有所需孔积率的聚集物。挤出物，即所需聚集物，可以用刮棒刮下。利用一种过筛设备可以将此挤出物进一步粉碎，这种过筛设备有一个或若干个用于将挤出物筛到所需粒度的筛孔。任何含液体的颗粒均可以用合适的干燥法加以干燥，例如在筛选之前或之后于室温下在盘中干燥。本发明的一种较好的挤压法，是将含有可高达50%（重量）液体的结晶异丁苯丙酸，按如下方法压实：迫使它进入辊式挤压机（如上所述）的两辊之间，将挤压出的结晶异丁苯丙酸部分通过挤压孔挤入空心辊内，收集第一部分聚集物，然后收集在辊间压实的剩余部分结晶异丁苯丙酸制得的第二部分聚集物，混合所说的第一和第二部分聚集物，粉碎该混合物，然后选出粒度中位值范围为50-2000μm而且堆积密度为0.3-0.9g/cm3的颗粒。干燥阶段可在聚集物粉碎之前或之后。
借助于螺旋输送机将含有高达50%（重量）液体的结晶异丁苯丙酸输送并通过挤压机，使此结晶异丁苯丙酸通过挤压机板挤压。用这种方法也可以有利地将结晶异丁苯丙酸压块成型。所说的挤压机板具有一些沿此板厚度贯通的挤压孔，此板可以有任何厚度，例如0.5-20mm，挤压孔的直径可以改变，但是优选孔径为0.5-10mm。
或者，当借助于螺旋输送机使结晶异丁苯丙酸通过一台挤压机时，在输送过程中靠捏和叶片之捏和作用也可以使之发生挤压。必要时，也可以使捏和得到的聚集物通过一个挤压机板，此板可以固定在该挤压机的一个端部。所说的挤压机板包括一个有许多挤压孔的板，而这些孔沿板厚度贯穿（如上所述）。适于这种捏和法采用的挤压机包括一 些捏和叶片和输送螺旋，它既可以是单螺旋挤压机也可以是双螺旋挤压机。为了改变所说聚集物的性质并提供堆积密度范围最好为0.3-0.9g/cm3的颗粒，可以改变这些螺旋机的旋转速度和捏和叶片在挤压室中的安装角度。此外，如果该挤压机装有一块挤压机板，则亦可装上一个带有一些斩拌刀片的斩拌机，以便把被挤压通过挤压机板的所说聚集物切成一定长度。当干燥的结晶异丁苯丙酸通过该挤压机时，在它沿挤压机长度方向通过时可以将液体加入结晶异丁苯丙酸中。
在制造含有基本上是由异丁苯丙酸晶体聚集物构成的颗粒的组合物的另一个方法中，含高达50%（重量）液体的结晶异丁苯丙酸可在造粒滚筒中于旋转臂的作用下旋转挤压。例如，这可以在一种高剪切造粒机中进行，将潮湿的结晶异丁苯丙酸在此造粒机中被搅拌和压实足够时间，以便提供具有一些所需性质的聚集物。
按上述任一方法制得的颗粒均可以筛选得到所需粒度的颗粒。
利用下列非限制性实施例详细说明本发明。
在这些实施例中，按照下列试验定义异丁苯丙酸颗粒的性质。
1.易碎性试验
在一台易碎性试验机（friabulator）中，在30转/分条件下，使预先筛分得到的粒度大于355μm的10克异丁苯丙酸颗粒与十个3mm玻璃球一起在滚筒里转动10分钟。重新用355μm筛子过筛，测定残留颗粒的重量。易碎率等于与玻璃球一起在滚筒里转动后所造成重量损失的百分数。此易碎率是颗粒强度的一种度量。
2.休止角
休止角是倒在一个水平面上的异丁苯丙酸颗粒堆的外表面与该水平面间的夹角。将颗粒小心倒在一个水平面上，然后测量颗粒堆的外 表面与水平面间夹角的方法加以测定。
3.摇实密度
将称量的约200cm3的颗粒物置于玻璃量筒中，借助于一个偏心凸轮以30次/分的速度使此量筒从2.5cm高度处落下，量筒跌落200次后测量该粒状物体积，然后算出摇实密度。
4.堆积密度
利用组合物重量除以该组合物松散地注入一个容器中之后所占有的容积，算出堆积密度。
5.可压缩性
可压缩性由下式算得：
可压缩性%＝ (（摇实密度-堆积密度）)/(摇实密度) ×100
6.孔积率
用汞浸入孔度计测量，其中使汞在一个大气压下进入试样。通过下列计算测量孔积率：
a）颗粒的密度，
b）由下式算出相对密度：
相对密度＝密度/真实密度
其中所说的真实密度是由该试样重量除以该试样无空隙和孔隙时的容积求得的;
c）用下式计算孔积率：
孔积率%＝（1-相对密度）×100。
实施例1
将湿润有11.5%（W/W）的石油馏份（其中约含50%正己烷， Esso产，商品名为Exsol己烷）的结晶异丁苯丙酸自一个料斗中送入一台辊式挤压机（Alexanderwerk挤压机，GA65型）的两个辊之间。一个辊是实心的，另一辊为空心而且有一些1mm挤压孔，这些孔自空心内部向外表面沿径向贯穿并沿辊长度方向分布。在旋转辊间通过的湿料，被挤压穿过那些1mm孔进入该空心辊中心，被一个刮棒刮下。在室温下于盘中将这些颗粒干燥，使液体含量降低到小于0.5%（W/W）。据发现药粒具有下列性质：
粒度中位值＝721μm
堆积密度＝0.43g/cm3
摇实密度＝0.52g/cm3
可压缩性＝17.3%
休止角＝42°
易碎率＝8%
孔积率＝15.8%
制得的颗粒具有良好的结构。放大下可以看到，这些颗粒是由原来的结晶物质的致密填充晶体块集所构成。
实施例2
将湿润有8.8%（W/W）石油馏份（其中约含50%正己烷，Esso产，商品名为Exsol己烷）的结晶异丁苯丙酸，自漏斗送入一台辊式挤压机（Alexanderwerk挤压机，G1/100/160S型）的两个辊之间。一个辊实心，另一个辊空心而且有一些1mm挤压孔，这些孔从空心内部向外表面沿径向贯穿。通过两个旋转辊的湿料，被挤压并通过这些1mm孔进入空心辊中心，被一个刮棒刮下。湿的挤出物于一台Calmic流化床干燥器中干燥，使液体含量降低到小于0.5%（W/W）。 将干燥过的挤出物于装在一台Alexanderwerk RFG150型筛中的630μm筛网上破碎成颗粒，这些颗粒具有下列性质：
粒度中位值＝420μm
堆积密度＝0.54g/cm3
摇实密度＝0.65g/cm3
可压缩性＝17.5%
休止角＝40°
易碎率＝1.0%
表面积＝0.64m2/g
孔积率＝9.5%
实施例3
将湿润有9.1%（W/W）石油馏份（其中约含50%的购自Esso、商品名为Exsol己烷的正己烷）的结晶异丁苯丙酸，从一个漏斗中送入到于实施例2中所述的辊式挤压机的两个辊之间。将湿的挤出物于置在Alexanderwerk RF150筛之中的筛网上破碎成粒，在一台Aeromatic AES5.5流化床干燥器中干燥这些颗粒，使液体含量降低到小于0.5%（W/W），发现它们具有下列性质：
粒度中位值＝396μm
堆积密度＝0.53g/cm3
摇实密度＝0.62g/cm3
可压缩性＝13.8%
休止角＝40°
易碎率＝1.1%
表面积＝0.95m2/g
孔积率＝6%
实施例4
将含11.0%（W/W）石油馏份（商品名Solvesso150，可自Esso买到）的结晶异丁苯丙酸，送入一台实验室用三辊碾压机（Pascal Roller）的辊间;湿料自料斗送入第一二辊间，粘附在第二辊上的物料层被送到第三辊，被一个刮棒刮下，制成0.5mm厚的聚集物。于室温下在盘中将此聚集材料干燥24小时，然后于40℃下干燥4小时，以便使液体含量降低到小于0.5%（W/W）。于筛上将此聚集物加以破碎，生产具有下列性质的粒剂：
粒度中位值＝601μm
堆积密度＝0.44g/cm3
摇实密度＝0.50g/cm3
可压缩性＝12.6%
易碎率＝3.8%
实施例5
用双螺旋输送机自料斗中将含有11.0%（W/W）的商品名为Solvesso150（可由Esso买到）的石油馏份之结晶异丁苯丙酸送到一台双辊碾压机（Alexanderwerk WP50N/75型碾压机）的两辊之间。此碾压机装配有一台带2.5mm筛网的粉碎机。这种结晶异丁苯丙酸通过两个辊后，再通过粉碎机的筛网和一台干燥器，以这种方法制造的颗粒具有下列性质：
粒度中位值＝759μm
堆积密度＝0.60g/cm3
摇实密度＝0.65g/cm3
可压缩性＝7.7%
休止角＝32°
易碎性＝0.1%
实施例6
使干燥的异丁苯丙酸晶体通过实施例5所述双辊碾压机的两辊间。用装配有一个2.5mm筛网的粉碎机将得到的聚集物粉碎为颗粒，得到下列性质的颗粒：
粒度中位值＝536μm
堆积密度＝0.48g/cm3
摇实密度＝0.57g/cm3
可压缩性＝15.8%
休止角＝38°
易碎性＝0.2%
表面积＝1.09m2/g
实施例7
将湿润有11%石油馏份（商品名为Solvesso150，自Esso买到）的结晶异丁苯丙酸，自漏斗送入通过一台双螺旋捏和机，该机的螺旋圆筒中装有一些椭圆形叶片。在室温下于盘中干燥通过所说捏和机后制成的颗粒，使液体含量降低到小于0.5%（V/V）。据发现任意过筛前这种干药粒具有下列性质：
粒度中位值＝505μm
堆积密度＝0.42g/cm3
摇实密度＝0.54g/cm3
可压缩性＝22.2%
休止角＝44°
易碎性＝1.8%
实施例8
使湿润有约含50%正己烷（自Esso买到的商品名为Exsol己烷）的11%石油馏份的结晶异丁苯丙酸，自料斗通入一台双螺旋捏和机，在此捏和机圆筒的尾端装有一个有一些1.7mm圆孔的挤压板。挤出物借通过一台装有1mm筛网的刮板式表面筛的方法加以破碎，在40℃下真空干燥得到的颗粒以便将液体含量降低到低于0.5%（W/W），据发现它们具有下列性质：
粒度中位值＝530μm
堆积密度＝0.48g/cm3
摇实密度＝0.60g/cm3
可压缩性＝20%
休止角＝45°
易碎性＝1.5%
孔积率＝15%
表面积＝0.98m2/g
实施例9
自料斗中将含10.8%（W/W）石油馏份（其中约含50%购自Esso的商品名为Exsol己烷的正己烷）的结晶异丁苯丙酸，送入一台Fuji Pandal挤压机的双输送螺旋装置中，使之被挤压通过具有一些1.5mm孔的模板。利用通过一台装有1mm筛网的刮板式表面筛的方法把挤出物粉碎成粒。室温下在盘中干燥得到的药粒，以便将液体含量降低到低于0.5%（W/W）以下，据发现它们具有下列性质：
粒度中位值＝481μm
堆积密度＝0.42g/cm3
摇实密度＝0.53g/cm3
可压缩性＝21.5%
易碎性＝4%
实施例10
在高速滚筒造粒机中于搅拌下，将由4份重二氯甲烷和1份重乙醇组成的混合物180ml，加到8公斤结晶异丁苯丙酸中。加完液体后，用增强器叶片（intensifier blades）高速下将此混合物搅拌和扰动3分钟。于30℃下在盘中干燥所到的颗粒，使液体含量降低到小于0.5%（W/W），然后使之通过1000μm筛。这些颗粒具有下列性质：
粒度中位值＝350μm
堆积密度＝0.60g/cm3
摇实密度＝0.71g/cm3
可压缩性＝15.5%
实施例11
使干燥的异丁苯丙酸晶体通过一台菲兹帕特里克-奇尔逊压实机（Fitzpatrick Chilsonator）的两辊，然后用杰克森-克罗克特造粒机（Jackson Crockatt Granulator）使之过筛通过12目筛制成粒状异丁苯丙酸。将此异丁苯丙酸颗粒（78.9%）与喷雾干燥的乳糖（13.6%）、羟丙基纤维素（3.3%）、交联羧甲基纤维素钠NF（3.3%）和硬脂酸镁（0.9%）加以混合。将得到的混合物压成含600mg异丁苯丙酸的片剂。利用美国药典崩解设备（1985，21卷，1242页）测量其崩解特性，结果为269秒。按美国药典设备1 （1985年，21卷，1243页），将片剂放入pH7.2缓冲液的篮中于速度为150转/分的搅拌下测定其溶解特性。在8.5分钟内有50%异丁苯丙酸溶解。
实施例12
将780克按照实施例1制备的异丁苯丙酸颗粒，与168克经喷雾干燥的乳糖、20克微晶纤维素、20克交联羧甲基纤维素钠、10克硬脂酸镁和2克胶体二氧化硅混合。将得到的混合物压成含300mg异丁苯丙酸的片剂。利用1985年美国药典第21卷1243页设备1，在150转/分搅拌速度下，将片剂放在pH7.2缓冲液中的篮内测定其溶解特性。此片剂在水中35秒内崩解，4分钟内于pH7.2的缓冲液内溶解50%，13分钟内溶解90%。
实施例13
按照下列成份制备一种复方制剂：
%（W/W）
异丁苯丙酸组合物（实施例2制成的） 78
微晶纤维素 12
法国白垩 2.07
磷酸三钙 5.2
交联羧甲基纤维素钠 1.95
硬脂酸 0.78
将此异丁苯丙酸组合物与赋形剂混合，然后将得到的混合物压成含600mg异丁苯丙酸的片剂。用英国药典1973的无盘崩解设备测定崩解特性。用1985年美国药典11卷1244页之设备2，在叶片速度为50转/分和pH7.2的缓冲液中测定溶解特性。该片剂硬 度为12Kp，于30秒内崩解，22分钟内溶解80%的异丁苯丙酸。
实施例14
使用下列各成分，按照实施例13所述的同样方法制备含600mg异丁苯丙酸的一种复方制剂：
%（W/W）
实施例2的异丁苯丙酸组合物 78
微晶纤维素 19.14
交联羧甲基纤维素钠 1.95
胶体二氧化硅 0.13
硬脂酸 0.78
按照实施例13所述的同样方法，测定崩解特性和溶解特性。此片剂硬度为15Kp，于30秒内崩解，于20分钟内溶解80%的异丁苯丙酸。
实施例15
使用下列各成分，按照实施例13所述的同样方法制备含600mg异丁苯丙酸的复方制剂：
%（W/W）
实施例2的异丁苯丙酸组合物 78
微晶纤维素 13
乳糖 3.13
磷酸三钙 3.13
交联羧甲基纤维素钠 1.96
硬脂酸 0.78
按照实施例13所述的同样方法测定崩解特性和溶解特性。此片剂硬度为13Kp，在45秒内崩解，在19分钟内溶解80%的异丁苯丙酸。
实施例16
使用下列各成分，按照实施例13所述的同样方法制备含600mg异丁苯丙酸的复方制剂：
%（W/W）
实施例2的异丁苯丙酸组合物 78
微晶纤维素 17.17
交联羧甲基纤维素钠 1.96
法国白垩 2.09
硬脂酸 0.78
按照实施例13所述的同样方式测定崩解特性和溶解特性。此片剂硬度为14Kp，在45秒内崩解，在18分钟内80%的异丁苯丙酸溶解。
使用表1中列出的成分，按照实施例13所述的同样方法制备实施例17-21的各种复方制剂。
实施例17-21各例的崩解特性和溶解特性测得值如表2中所示。此崩解特性值是用英国药典1973无盘崩解设备测得的，此溶解特性值是用1985美国药典第21卷1244页设备2在50转/分叶片速度和pH7.2缓冲液中测得的。
（表1、2见下页）
表1
实施例号 17 18 19 20 21
制得异丁苯丙酸
颗粒的实施例号 2 3 5 6 8
复方制剂成分
异丁苯丙酸颗粒 50 78 79.2 79.2 78
微晶纤维素 40 2 - - 2
交联羧甲基纤维素钠 4.6 2 3.25 3.25 2
乳糖 - 16.8 13.4 13.4 16.8
硬脂酸 0.5 - - - -
硬脂酸镁 - 1 0.95 0.95 1
胶体二氧化硅 - 0.2 - - 0.2
低取代的羟丙基
纤维素 - - 3.2 3.2 -
法国白垩 4.9 - - - -
表2
实施例号 17 18 19 20 21
片剂规格（mg） 600 300 300 300 300
崩解时间（秒） 45 22 26（3）28（3）32
T（1）50- 6.5 7.5 4.5 4.5
T（2）90- 17.5 23 14 16
注：（1）T50是指50%的异丁苯丙酸溶解所需的时间（分）
（2）T90是指90%的异丁苯丙酸溶解所需的时间（分）
（3）利用1985美国药典第21卷1243页设备1测得的溶解速度。