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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710361140.5 (22)申请日 2017.05.22 (71)申请人 郑永刚 地址 264500 山东省威海市乳山市经济开 发区山海大道东 (72)发明人 郑永刚 (51)Int.Cl. A61K 9/08(2006.01) A61K 31/7034(2006.01) A61K 47/12(2006.01) A61P 25/20(2006.01) A61P 25/00(2006.01) A61P 1/08(2006.01) A61P 27/16(2006.01) A。
2、61P 9/10(2006.01) A61P 25/02(2006.01) A61P 25/06(2006.01) A61K 36/8988(2006.01) (54)发明名称 一种天麻素注射液及其制备方法和用途 (57)摘要 本发明公开了一种天麻素注射液， 包括天麻 素、 注射用水， 金属络合剂， 同时还公开了其制备 方法和用途， 本发明将天麻素经水沉、 冷藏、 超滤 技术处理， 灭菌， 确保了无效成分被完全去除， 减 少了制剂中的有关物质， 制成的制剂稳定性好， 有关物质、 热原项目符合质量标准， 疗效稳定， 提 高了澄明度， 经临床实验证明， 可静脉注射； 本发 明天麻素注射液用于制备治。
3、疗神衰、 神衰综合征 及脑外伤性综合症； 眩晕症： 美尼尔氏病、 药性眩 晕、 外伤性眩晕、 突发性耳聋、 前庭神经元炎、 椎 基底动脉供血不足等； 神经痛： 三叉神经痛、 坐骨 神经痛、 枕骨大神经痛等； 头痛： 血管性头痛、 偏 头痛、 神经衰弱及神衰综合症等疾病药物的应 用。 权利要求书1页 说明书4页 CN 108926526 A 2018.12.04 CN 108926526 A 1.一种天麻素注射液， 包括天麻素、 注射用水， 其特征在于， 还含有总重量0.01 0.1的金属络合剂， 所述的天麻素注射液经超过滤技术处理而成。 2.根据权利要求1所述的一种天麻素注射液， 其特征在于，。
4、 所述的金属络合剂含量优选 为0.030.05。 3.根据权利要求1或2所述的一种天麻素注射液， 其特征在于， 所述的金属络合剂为乙 二酸四醋酸二钠或乙二酸四醋酸。 4.根据权利要求13中任意一种天麻素注射液， 其特征在于， 天麻素与注射用水的配 比为0.1 11 0.1， 优选为1 44 1。 5.根据权利要求14中任意一种天麻素注射液， 其特征在于， 所述的超过滤是采用截 取分子量10万以下的超滤设备进行13次分级过滤。 6.一种制备权利要求1所述的天麻素注射液的方法， 其特征在于， 包括如下步骤： 先将 天麻素与注射用水按上述比例在8090下混合溶解， 放置至室温后， 在010冷藏12 。
5、48小时， 经13次逐步过滤、 超滤， 加入0.010.1的金属络合剂， 最后调pH值为5.0 7.0， 并经灭菌而成天麻素注射液。 7.根据权利要求6所述的天麻素注射液的制备方法， 其特征在于， 所述的过滤经13次 过滤， 可采用滤纸进行预处理过滤， 然后先超滤得分子量10万以下的天麻素溶液， 再超滤得 分子量5000以下的天麻素溶液。 8.根据权利要求6所述的天麻素注射液的制备方法， 其特征在于， 包括如下步骤： A)先将天麻素与注射用水以0.1 11 0.1的比例在8090下混合溶解， 放置至室 温， 010冷藏1248小时， 用截留分子量10万以下的超滤器超滤后， 再用截留分子量 50。
6、00以下的超滤器超滤， 得天麻素超滤液； B)向超滤液中加入0.010.1的金属络合剂， 调节pH5.07.0， 灭菌得天麻素注射 液。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 108926526 A 2 一种天麻素注射液及其制备方法和用途 技术领域 0001 本发明涉及一种天麻素注射液及其制备方法和用途， 属于化学医药领域。 背景技术 0002 天麻素是兰科多年生寄生植物天麻(Gastrodia elata BL.)中的主要有效成份。 天麻素(Gastrodin)， 化学名为对羟甲基苯- -D-葡萄毗哺糖甙(P-hydroxymethylPhenyl- -D-glucopyranoside。
7、)， 白色针状结晶， 熔点154-156， 即天麻甙。 0003 药理实验表明天麻素可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调， 具有镇静、 安眠和镇痛等中枢抑制作用。 通过急性毒性实验和亚急性毒性实验表明： 天麻素对造血系 统、 肝、 肾功能及血脂均无影响。 0004 目前， 以天麻素为主要活性成分应用于临床的有： 天麻素片， 天麻素胶囊、 天麻素 注射液、 天麻素粉针剂和天麻素滴丸等。 0005 申请号为02134016， 发明名称为天麻素粉针剂， 是由天麻素与注射用水溶性药用 辅料或者水或者注射用水溶性药用辅料和水的混合物组成， 其中， 当天麻素与注射用水溶 性药用辅料或者注射用水溶性药用。
8、辅料和水的混合物组合时， 天麻素的重量百分比为30 99.9， 其注射用水溶性药用辅料或者注射用水溶性药用辅料和水的混合物的重量百分比 含量为0.170； 当天麻素与水组合时， 天麻素的重量百分比为8599.9， 其水分的重 量百分比含量为0.115， 该粉针剂以天麻素为活性成分， 具有镇静、 安眠、 镇痛、 抗眩晕、 抗惊厥、 抗癫痫、 改善心脑血管功能、 促进心肌细胞能量代谢以及抗衰老等的功效。 0006 申请号为03143337， 发明名称为天麻素滴丸及其制备方法， 通过应用超微粉碎和 滴丸剂生产工艺技术制成的天麻素滴丸， 可以达到提高崩解溶散速度， 起效迅速， 提高药物 稳定性， 减少。
9、辅料用量， 降低生产成本， 携带和服用方便的目的。 依从性好， 特别适合于儿 童、 老年人、 卧床病人和吞咽困难患者服用。 0007 天麻素在临床上作为注射剂使用时， 现有给药途径均为肌肉注射。 肌肉注射后经 过皮肤吸收到血液后发挥作用， 起效慢； 且肌肉注射存在的问题为患者注射部位疼痛及长 期注射可能出现局部红肿、 淤血、 肿块、 甚至肌肉坏死等不良反应； 生产中所用原料由于制 备工艺问题存在纯度不高的问题， 也存在一定的安全隐患。 发明内容 0008 本发明的目的在于提供一种天麻素注射液， 该注射液含有金属络合剂， 能有效保 护天麻素， 同时采用超过滤技术对注射液进行处理， 所得的天麻素注。
10、射液生物利用度高、 稳 定性好， 澄明度高， 临床使用方便、 不良反应小、 疗效迅速。 0009 本发明的再一目的在于提供一种天麻素注射液的制备方法。 0010 本发明的另一目的在于提供一种天麻素注射液在制备治疗神衰、 神衰综合症及脑 外伤性综合症、 眩晕症、 神经痛、 头痛等疾病药物的应用。 0011 本发明为了防止天麻素在金属离子存在的条件下易被氧化， 加入金属离子络合剂 说 明 书 1/4 页 3 CN 108926526 A 3 起到保护有效成份天麻素的作用， 并采用超过滤技术对注射液进行处理， 其大分子无效成 分完全被去除， 所得的制品生物利用度高、 临床使用方便、 不良反应小、 疗。
11、效迅速， 提高10 左右， 可充分发挥天麻素的药理作用。 0012 本发明所述地一种天麻素注射液， 包括天麻素、 注射用水， 其特征在于， 还含有总 重量0.010.1的金属络合剂， 所述的天麻素注射液经超过滤技术处理而成。 0013 其中， 金属络合剂含量优选为0.030.05。 0014 所述的金属络合剂可为： 乙二酸四醋酸二钠或乙二酸四醋酸。 0015 天麻素与注射用水的配比为0.1 11 0.1， 优选为1 44 1。 0016 所述的超过滤是采用截取分子量10万以下的超滤设备进行13次分级过滤。 所述 的分级过滤就是采用截留不同分子量的过滤器多次过滤， 以达到逐步去除无效成分的目 的。
12、。 比如， 先超滤得分子量10万以下的天麻素溶液， 再经多次过滤， 最终得生物利用度高， 澄 明度高的天麻素溶液。 0017 本发明所述的一种天麻素注射液的制备方法， 包括如下步骤： 将天麻素经水沉、 冷 藏、 超滤技术处理， 得到天麻素超滤液， 最后经调pH值、 灭菌制成天麻素注射液。 0018 本发明所述的天麻素注射液的制备方法， 具体包括如下步骤： 先将天麻素与注射用水按上述比例在8090下混合溶解， 放置至室温后， 在010 冷藏1248小时， 经13次逐步过滤、 超滤， 加入0.010.1的金属络合剂， 最后调pH值 为5.07.0， 并经灭菌而成天麻素注射液。 0019 本发明所述。
13、的过滤可经13次过滤， 优选为12次， 可采用纸浆进行预处理过滤， 然后先超滤得分子量10万以下的天麻素溶液， 再超滤得分子量5000以下的天麻素溶液， 优 选是采用截留3000以下分子量的超滤器。 0020 进一步说， 本发明所述的天麻素注射液的制备方法， 包括如下步骤： A)先将天麻素与注射用水以0.1 11 0.1的比例在8090下混合溶解， 放置至室 温， 010冷藏1248小时， 用截留分子量10万以下的超滤器超滤后， 再用截留分子量 5000以下的超滤器超滤， 得天麻素超滤液； B)向超滤液中加入0.010.1的金属络合剂， 调节pH5.07.0， 灭菌得天麻素注射 液。 0021。
14、 本发明所述的天麻素注射液的pH为5.07.0， 优选为pH5.86.2， pH值调节剂可 选用本领域常用的调节剂， 比如10氢氧化钠或10盐酸溶液。 0022 所述的灭菌可采用本领域技术人员常用的灭菌设备和工艺。 例如， 使用水浴灭菌 或蒸汽灭菌， 在100110下灭菌3045分钟。 0023 优选的， 本发明所述的天麻素注射液的制备方法， 包括如下步骤： A)先将天麻素与注射用水以1 44 1的比例在8090下混合溶解， 放置至室温， 0 10冷藏2432小时， 用截留分子量10万以下的超滤器超滤后， 再用截留分子量5000以下 的超滤器超滤， 得天麻素超滤液； B)向超滤液中加入0.03。
15、0.05的金属络合剂， 调节pH5.86.2， 灭菌得天麻素注 射液成品。 0024 采用本发明所述的制备方法而得的天麻素注射液， 性状为无色澄明液体， 规格可 以为1ml： 50mg、 2ml： 200mg、 5ml： 500mg、 10ml： 2g， 最优选的规格为2ml： 200mg、 5ml： 500mg。 说 明 书 2/4 页 4 CN 108926526 A 4 0025 本发明所述的天麻素注射液临床应用时不仅可以肌内注射， 还可以静脉注射， 静 脉注射可避免肌肉注射时的疼痛和长期肌肉注射可能产生的不良反应。 肌内注射， 每次 200mg， 一日12次。 静脉滴注， 每次5001。
16、000mg， 一日一次， 用250500ml 5葡萄糖注射 液或0.9氯化钠注射液稀释后使用。 本发明注射液可长期给药。 0026 天麻素可恢复大脑皮质兴奋与抑制过程间的平衡失调， 具有镇静、 安眠和镇痛等 中枢抑制作用。 本发明所述的天麻素注射液用于制备治疗神衰、 神衰综合症及脑外伤性综 合症； 眩晕症： 美尼尔氏病、 药性眩晕、 外伤性眩晕、 突发性耳聋、 前庭神经元炎、 椎基底动脉 供血不足等； 神经痛： 三叉神经痛、 坐骨神经痛、 枕骨大神经痛等； 头痛： 血管性头痛、 偏头 痛、 神经衰弱及神衰综合症疾病药物的应用。 0027 本发明的注射液中添加了金属络合剂， 天麻素在金属离子存在。
17、的条件下被易被氧 化， 加入金属离子络合剂起到保护有效成份天麻素的作用。 而且本发明的研究人员经过大 量的实验研究及分析， 认为高纯度的天麻素， 可使天麻素注射液的产品质量得到有效提高， 在热原、 急性毒性试验等安全性指标方面可达到更高的水平， 尤其是使用截取分子量小于 5000的超滤器超滤后， 其大分子无效成分完全被去除， 所得的制品生物利用度高、 临床使用 方便、 不良反应小、 疗效迅速， 提高10左右， 可充分发挥天麻素的药理作用。 0028 因此本发明的研究人员将天麻素经水沉、 冷藏、 超滤技术处理， 灭菌， 确保了无效 成分被完全去除， 减少了制剂中的有关物质， 制成的制剂稳定性好，。
18、 澄明度高， 比常规工艺 提高5左右， 而且疗效稳定， 天麻素注射液静脉滴注给药， 解决了肌肉注射时使注射部位 疼痛及长期注射可能出现的局部红肿、 淤血、 肿块、 甚至肌肉坏死等不良反应， 静脉滴注给 药后， 可直接进入血液而起效， 作用迅速。 0029 具体实施方式 0030 下面实施例进一步描述本发明， 但所述实施例仅用于说明本发明而不是限制本发 明。 0031 实施例1 A)取80的新鲜注射用水， 以1 4比例加入天麻素， 充分搅拌使完全溶解， 放置至室温， 10冷藏12小时， 用截留分子量10万以下的超滤器超滤后， 再用截留分子量5000以下的超 滤器超滤， 得天麻素超滤液， 取样检测。
19、含量。 0032 B)向超滤液中加入总重量0.03的乙二酸四醋酸二钠， 根据天麻素的含量定容， 调节pH5.3， 中间产品检验合格后， 将药液经终端过滤灌装于安瓿中， 使用水浴灭菌， 在108 下灭菌30分钟， 灯检， 澄明度为98， 包装， 即得天麻素注射液成品。 0033 实施例2 A)取90的新鲜注射用水， 以2 5比例加入天麻素， 充分搅拌使完全溶解， 放置至室温， 5冷藏24小时， 用截留分子量10万以下的超滤器超滤后， 再用截留分子量3000以下的超滤 器超滤， 得天麻素超滤液， 取样检测含量。 0034 B)向超滤液中加入总重量0.04的乙二酸四醋酸二钠， 根据天麻素的含量定容，。
20、 调节pH5.9， 中间产品检验合格后， 将药液经终端过滤灌装于安瓿中， 使用蒸汽灭菌， 在110 下灭菌35分钟， 灯检， 澄明度为99， 包装， 即得天麻素注射液成品。 说 明 书 3/4 页 5 CN 108926526 A 5 0035 实施例3 A)取85的新鲜注射用水， 以1 1比例加入天麻素， 充分搅拌使完全溶解， 放置至室温， 0冷藏48小时， 用截留分子量10万以下的超滤器超滤后， 再用截留分子量5000以下的超滤 器超滤， 得天麻素超滤液， 取样检测含量。 0036 B)向超滤液中加入0.05的乙二酸四醋酸， 根据天麻素的含量定容， 调节pH7.0， 中间产品检验合格后， 将药液经终端过滤灌装于安瓿中， 108下水浴灭菌30分钟， 灯检， 澄 明度为98， 包装， 即得天麻素注射液成品。 说 明 书 4/4 页 6 CN 108926526 A 6 。