发明领域
本发明涉及2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的新晶型。还描述了制备该晶型的方法，包含该晶型的组合物及其使用方法。
发明背景
药学上可用的化合物的新多晶型和溶剂化物的发现为改进药物产品的性能特征提供了新机会。其拓宽了制剂科学家可用的材料范围，从而能设计，例如具有靶向释放特征或其它所需特征的药物的药物剂型。目前已发现了雷迪普洛迪尔(radiprodil)的新多晶型。
发明概述
在一个实施方式中，本发明涉及式(1)所示的2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的一种晶型，其X-射线粉末衍射图包含在约6.4、约13.7和约25.8±0.2°的2θ的特征峰。
在另一实施方式中，本发明涉及制备2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的一种晶型的方法，该方法包括：
(i)形成2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺二水合物、水和丙酮的混合物；
(ii)将该混合物维持一段时间，和
(iii)任选分离该晶型。
在另一实施方式中，本发明涉及包含该晶型的式(1)所示2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的药物组合物，该晶型的X-射线粉末衍射图包含在约6.4、约13.7和约25.8±0.2°的2θ的特征峰。
在还有另一实施方式中，本发明涉及治疗和/或预防需要调节NMDA受体的病症的方法，该方法包括给予有此需要的患者有效量的该晶型的式(1)所示2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺，该晶型的X-射线粉末衍射图包含在约6.4、约13.7和约25.8±0.2°的2θ的特征峰。
附图简述
图1显示C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺(雷迪普洛迪尔)的X-射线粉末衍射图。
图2显示C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺(雷迪普洛迪尔)的傅里叶变换红外光谱。
图3显示C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺(雷迪普洛迪尔)的拉曼光谱。
图4显示C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺(雷迪普洛迪尔)的差示扫描量热曲线。
图5显示C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺(雷迪普洛迪尔)的热重量分析。
发明详述
本发明的一个实施方式涉及2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的一种晶型。美国公布号2004/0157886公开了新型哌啶衍生物作为NMDA受体的拮抗剂。该美国公布中引述的所有制剂通过引用全部纳入本文。
其中公开的一种特定化合物是2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺，也称为雷迪普洛迪尔，其是NMDA受体的高度有效NR2B亚型选择性拮抗剂。雷迪普洛迪尔的结构式示于下式(I)。
本发明的另一实施方式涉及式(I)所示2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的一种晶型，该晶型是C型。
在还有另一实施方式中，晶型C可以是无水的。
本文所用的术语“约”表示在本领域普通技术人员测定的特定数值的可接受误差范围内，其部分取决于该数值是如何检测或测定的，即，检测系统的限度。例如，根据本领域的实践，“约”可表示在1或多于1个标准偏差以内。或者，“约”可表示给定数值的最高20％，优选最高10％，更优选最高5％，还要更优选最高1％的范围。
术语“基本上纯的”表示某化合物的纯度高于，例如约90重量％，例如高于约91重量％、高于约92重量％、高于约93重量％、高于约94重量％、高于约95重量％、高于约96重量％、高于约97重量％、高于约97.5重量％、高于约98重量％、高于约99重量％、高于约99.5重量％、或高于约99.9重量％。
术语“治疗”表示缓解、减轻、延迟、降低、逆转、改善或防止对象中某病症的至少一种症状。术语“治疗”还可表示阻止、延迟病症的发作(即，某疾病的临床表现之前的时期)和/或降低病症产生或恶化的风险。
“有效量”表示给予患者(例如哺乳动物)以供治疗疾病时，本发明该晶型的用量足以实施对该疾病的此类治疗，或者化合物的用量足以调节NMDA受体(例如，NR2B选择性NMDA受体)从而实现本发明的目的。“有效量”会根据化合物、疾病及其严重程度和待治疗患者的年龄、体重等而有所不同。
在一个实施方式中，本发明涉及2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的一种晶型，其X-射线粉末衍射图包含表1中所示的一个或多个峰。
表1
在另一实施方式中，本发明涉及2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的一种晶型，其X-射线粉末衍射图包含在2θ为约6.4、约8.0、约13.7、约19.8、约21.7、约24.1和约25.8±0.2°的一个或多个峰。
在还有另一实施方式中，本发明涉及2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的一种晶型，其X-射线粉末衍射图包含在2θ为约6.4、约13.7和约25.8±0.2°的一个或多个峰。
在进一步的实施方式中，C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的特征在于基本上如图1所示的X-射线粉末衍射图。对于术语“基本上”，本领域技术人员会知道各峰的相对强度可根据样品制备技术、样品固定流程和所用的特定仪器而不同。此外，仪器变化和其它因素可影响2θ值。因此，XRD峰分配的变化范围为可加或减约0.2°的2θ。
在还有另一实施方式中，C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的特征在于X-射线衍射图包含在约13.9、约6.5和约的d间隔峰。
本领域技术人员会知道2θ值可根据X-射线的波长λ而改变，即便d-间隔值维持恒定。
还可通过图2所示的其傅里叶变换红外光谱鉴定C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺。
在另一实施方式中，本发明提供2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的一种晶型(C型)，其特征在于在约3278、约3106、约2846、约1683和约1560cm-1包含特征峰的傅里叶变换红外光谱。
在还有另一实施方式中，C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的特征在于具有基本上如图2所示的傅里叶变换红外光谱。
还可通过图3所示的其拉曼光谱鉴定C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺。
在另一实施方式中，本发明提供2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的一种晶型(C型)，其特征在于在约3280、约3030、约1730和约1570cm-1包含特征峰的拉曼光谱。
在还有另一实施方式中，C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的特征在于具有基本上如图3所示的拉曼光谱。
在另一实施方式中，还可通过其特征性差示扫描量热(DSC)曲线，例如图4所示的曲线，鉴定C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺。在还有另一实施方式中，C型的特征在于显示始于约205℃的第一吸热变换和始于约224℃的第二吸热变换的DSC曲线。
C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的热重量分析(TGA)曲线示于图5。
本发明还提供制备C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺的方法。
在一个实施方式中，可通过以下方法制备C型，该方法包括：(i)形成2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺二水合物、水和丙酮的混合物；(ii)将该混合物维持一段时间，和(iii)任选分离该晶型。
在一个实施方式中，水∶丙酮之比是约10∶90至约30∶70v/v；约15∶85至约25∶75；约20∶80至约25∶75；包括其中的所有范围和子范围。在另一实施方式中，2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺和水∶丙酮的混合物形成浆液。在进一步的实施方式中，步骤(ii)中将该混合物维持于室温。在其它实施方式中，步骤(ii)中的时间周期是约1周、约2周、约3周、约1个月，包括其中的所有范围和子范围。
可干燥晶型。例如，在大气压下(例如，使溶剂蒸发)或减压(低于1个大气压)，例如低于约100mm Hg下进行干燥。例如，在大气压和室温下进行干燥。
在一个实施方式中，分离基本纯形式的C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺。
本领域技术人员知道X-射线粉末衍射获得的峰的相对强度和位置以及红外或拉曼光谱法获得的谱带可根据样品制备技术、样品固定流程和所用的特定仪器而有所不同。
组合物
在一个实施方式中，治疗需要调节NMDA受体，例如NR2B选择性NMDA受体的病症的方法包括将有效量的C型作为活性成分单独给予，或作为药学上可接受的组合物的其它成分给予。本发明还包括含有，例如一种或多种药学上可接受的运载体的C型的药物组合物。
有许多标准参考文献可用，这些文献描述了制备适合给予本发明化合物的各种制剂的方法。可能的制剂和制品的例子记载于，例如药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，美国药物协会(American Pharmaceutical Association)(最新版本)；药物剂型：片剂(Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets)(Lieberman，Lachman和Schwartz编)最新版本，MD公司(Marcel Dekker，Inc.)出版，以及《雷明顿药物科学》(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(Arthur Osol编)，1553-1593(最新版本)。
可采用治疗或减轻NMDA受体调节相关病症的严重程度的任何给药途径来实现对于治疗需要调节NMDA受体，例如NR2B选择性NMDA受体的病症有效的给药。根据对象的年龄和总体状况、感染的严重程度和给药方式，例如口服、鼻部、胃肠外(皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内和通过输注)、通过吸入、直肠、阴道、局部和通过眼部给药，确切的用量因患者需要而有所不同。
可采用各种固体口服剂型给予C型，包括诸如片剂、软胶囊、胶囊、囊片、粒剂、糖锭剂和散装粉末等固体形式。在此类固体剂型中，C型与至少一种惰性、药学上可接受的运载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)湿润剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂(solution retarding agent)，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵盐，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠和它们的混合物。以胶囊、片剂和丸剂为例，该剂型还可包含缓冲剂。
适于空腔含化或舌下给药的组合物包括片剂、糖锭剂和锭剂，其中用运载体，例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶或明胶和甘油配制活性成分。
可将片剂、胶囊、丸剂和粒剂的固体剂型制备成具有包衣和外壳，例如药物配制领域熟知的肠包衣和其它包衣。它们可任选包含乳浊剂，还可以是释放本发明的结晶化合物的组合物。在本发明的另一实施方式中，可将C型配制成时间释放胶囊、片剂和凝胶，从而还有利于靶向释放本发明的结晶化合物。
还可采用各种液体口服剂型给予C型，包括水性和非水性溶液、乳液、混悬液、糖浆和酏剂。除了C型外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、油、脂肪酸酯和它们的混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包含辅助剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。气溶胶制剂通常包含本发明结晶化合物在生理学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细微悬液，该制剂通常以单剂量或多剂量的无菌形式存在于密封容器中。
可利用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂，按照已知技术配制本发明的可注射制品，例如无菌可注射水性或油性混悬液。
可将所述化合物与合适赋形剂，例如可可脂、水杨酸盐和聚乙二醇混合来制备用于直肠给予C型的栓剂。阴道给药的制剂可以是阴道栓、棉栓、乳膏、凝胶、糊剂泡沫或喷雾制剂的形式，除活性成分外，它们还含有本领域已知的此类合适运载体。
对于局部给药，药物组合物可以是适合给予皮肤、眼、耳或鼻的乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳液、混悬液、凝胶、溶液、糊剂、粉剂、喷雾剂和滴剂。局部给药还可包括借助例如透皮贴剂等方式透皮给药。
还可制备适于通过吸入给药的气溶胶制剂。例如，为治疗呼吸道疾病，可通过吸入粉末形式(例如，微粉化)或雾化溶液或混悬液形式来给予C型。可将气溶胶制剂置于加压的可接受推进剂中。
在一个实施方式中，本发明提供包含C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺和药学上可接受的运载体的组合物。
本发明还提供C型在制备治疗需要调节NMDA受体，例如NR2B选择性NMDA受体的病症的药物中的应用。
在另一个实施方式中，本发明组合物含有以药学上可接受的组合物的重量计，约0.5％-约25％、约1％-约20％、约2％-约18％、约4％-约15％、约6％-约12％、约8％-约10％的C型。
本发明还提供治疗需要调节NMDA受体，例如NR2B选择性NMDA受体的病症的方法，包括给予有效量的C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺。
可用NMDA拮抗剂有利治疗的疾病包括，例如脑外伤[Neurol.Res.，21，330-338(1999)]或脊髓外伤[Eur.J.Pharmacol.，175，165-74(1990)]、人免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经损伤[Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.，1998；38159-77]、肌萎缩性侧索硬化[Neurol.Res.，21，309-12(1999)]、阿片样物质治疗疼痛的耐受性和/或依赖性[Brain.Res.，731，171-181(1996)]、诸如酒精、阿片样物质或可卡因等的戒除综合征[Drug and Alcohol Depend.，59，1-15(2000)]、肌肉痉挛[Neurosci.Lett.，73，143-148(1987)]、各种起源的痴呆[Expert Opin.Investig.Drugs，9，1397-406(2000)]。NMDA拮抗剂还可用于治疗任何起源(例如，中风、心脏外科手术)的脑缺血、慢性神经变性疾病，例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病，疼痛(例如，外伤后或手术后)和慢性疼痛状态，例如神经性疼痛或癌症相关疼痛，癫痫、焦虑症、抑郁症、偏头痛、精神病、低血糖、视网膜退化疾病(例如，CMV视网膜炎)、青光眼、哮喘、耳鸣、氨基糖苷类抗生素诱导的听力丧失[Drug News Perspect 11，523-569(1998)和国际公布号WO 00/00197]。
在本发明的一个实施方式中，所治疗病症是疼痛和慢性疼痛状态，包括给予有效量的C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺。
在还有的另一个实施方式中，疼痛和慢性疼痛状态所代表的病症是糖尿病性神经性疼痛(糖尿病性神经病)。在另一个实施方式中，所述糖尿病性神经性疼痛由糖尿病(例如，I型或II型糖尿病)造成。在进一步的实施方式中，疼痛和慢性疼痛所代表的病症是糖尿病性外周神经性疼痛(DPNP)。在其它实施方式中，疼痛和慢性疼痛所代表的病症是糖尿病性自发神经性疼痛。在还有其它实施方式中，疼痛和慢性疼痛所代表的病症是糖尿病性近端神经性疼痛(diabetic proximal neuropathic pain)。在其它实施方式中，疼痛和慢性疼痛状态所代表的病症是糖尿病性局部神经性疼痛。
在其它实施方式中，疼痛和慢性疼痛状态所代表的病症是神经痛(例如，疱疹后神经痛)。
在另一个实施方式中，优选利用C型治疗脑或脊髓外伤、人免疫缺陷病毒(HIV)相关的神经损伤、肌萎缩性侧索硬化、阿片样物质治疗疼痛的耐受性和/或依赖性、诸如酒精、阿片样物质或可卡因等的戒除综合征、癫痫、焦虑症、抑郁症、偏头痛、精神病、肌肉痉挛、各种起源的痴呆、低血糖、视网膜退化疾病、青光眼、哮喘、耳鸣、氨基糖苷类抗生素诱导的听力丧失。
在另一个实施方式中，所治疗的病症是精神分裂症、情感分裂疾病、认知受损相伴的精神分裂症、轻度到中度认知缺陷，包括给予有效量的C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺。
在另一个实施方式中，所治疗病症是双相性精神障碍，包括给予有效量的C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺。
在另一个实施方式中，所治疗病症是抑郁症，包括给予有效量的C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺。
在另一个实施方式中，C型通常以每日剂量方案给予(对于成人患者)，例如约0.01mg至约200mg、约0.1mg至约150mg、约10mg至约150mg、约25mg至150mg、约25mg至125mg、约50mg至100mg，包括其中的所有范围和子范围。
在另一个实施方式中，给予以下用量的所述活性成分：约0.1mg、约0.5mg、约1mg、约2mg、约4mg、约8mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30.0mg、约35.0mg、约40.0mg、约45.0mg、约50.0mg、约55.0mg、约60.0mg、约65.0mg、约70.0mg、约80.0mg、约85.0mg、约90.0mg、约95.0mg、约100.0mg、约105.0mg、约110.0mg、约115.0mg或约120.0mg，包括其中的所有范围和子范围。
在还有的另一个实施方式中，给予以下用量的所述活性成分：约20mg、约40mg、约60mg、约80mg，包括其中的所有范围和子范围。
在一个实施方式中，C型可每天给予1-4次，例如每天一次，每天两次。在另一实施方式中，可适当给予C型进行一段时间的持续治疗，例如一周或以上。
在另一个实施方式中，通过给予有此需要的患者有效量的C型治疗糖尿病性神经性疼痛(糖尿病性神经病)所代表的病症、糖尿病(例如，I型或II型糖尿病)造成的糖尿病性神经性疼痛、糖尿病性外周神经性疼痛(DPNP)、糖尿病性自发神经性疼痛、糖尿病性近端神经性疼痛、糖尿病性局部神经性疼痛或神经痛(例如，疱疹后神经痛)，其剂量是约25mg至约125mg。
在还有的另一个实施方式中，通过给予有效量的C型治疗糖尿病性神经性疼痛(糖尿病性神经病)所代表的病症、糖尿病(例如，I型或II型糖尿病)造成的糖尿病性神经性疼痛、糖尿病性外周神经性疼痛(DPNP)、糖尿病性自发神经性疼痛、糖尿病性近端神经性疼痛、糖尿病性局部神经性疼痛或神经痛(例如，疱疹后神经痛)，其剂量是约20mg、约40mg、约60mg或约80mg，包括其中的所有范围和子范围。
在另一个实施方式中，通过给予有此需要的患者有效量的C型治疗精神分裂症、情感分裂疾病、认知受损相伴的精神分裂症、轻度到中度认知缺陷，其剂量是约25mg至约125mg。
在另一个实施方式中，通过给予有效量的C型治疗精神分裂症、情感分裂疾病、认知受损相伴的精神分裂症、轻度到中度认知缺陷，其剂量是约20mg、约40mg、约60mg或约80mg，包括其中的所有范围和子范围。
在另一个实施方式中，通过给予有此需要的患者有效量的C型治疗双相性精神障碍，其剂量是约25mg至约125mg。
在另一个实施方式中，通过给予有效量的C型治疗双相性精神障碍，其剂量是约20mg、约40mg、约60mg或约80mg，包括其中的所有范围和子范围。
在另一个实施方式中，通过给予有此需要的患者有效量的C型治疗抑郁症，其剂量是约25mg至约125mg。
在另一个实施方式中，通过给予有效量的C型治疗抑郁症，其剂量是约20mg、约40mg、约60mg或约80mg，包括其中的所有范围和子范围。
应该知道对于任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可能不同，取决于包括所用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、对象的种类、年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食、给药的方式和时间、排出率、药物联用情况和具体组合的严重性在内的各种因素。
给予治疗性化合物作为疾病或病症的有效治疗方案的对象或患者优选人，但也可以是任何动物，包括在临床试验或者筛选或活性实验中的实验室动物。因此，本领域普通技术人员不难理解，本发明的方法、化合物和组合物尤其适合给予任何动物，特别是哺乳动物，包括但不限于人，家畜如猫或犬对象，农业动物，例如但不限于牛、马、山羊、羊和猪对象，野生动物(不论是野生或是动物园里的动物)，研究用动物，例如小鼠、大鼠、家兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫等，禽类，例如鸡、火鸡、鸣禽等，即，兽医学应用的。
以下实施例仅是为了阐述本发明，不应解释为以任何方式限制本发明的范围，因为本领域技术人员在阅读本说明书后会明白本发明涵盖的许多变化和等价形式。
实施例
X-射线粉末衍射(XRD)
将少量样品加载到零背景支架上，在宽角度台式X射线衍射仪(MiniFlex型，Rigaku/MSC有限公司，美国德克萨斯州伍德兰(Woodlands，TX))中曝露于波长λ为的CuKα射线(30kV x 15mA)。该仪器以步进扫描模式运行，增量为0.05°2θ。角度范围为2-40°2，扫描速率0.5-1°2。用市售可得的软件(JADE，版本7.1，加利福尼亚州利弗莫尔的材料数据有限公司(Materials Data Inc.，Livermore，CA))进行数据收集与分析。
傅里叶变换拉曼和IR光谱(FT-拉曼和FT-IR)
对于FT-拉曼，将少量样品(小于1mg)加载到载玻片上，采用Nicolet EZ Omnic 5.1软件在拉曼分光光度计(Thermo Nicolet Nexus 670 FT-IR/FT-拉曼分光光度计，马萨诸塞州沃尔瑟姆的热电子公司(Thermo Electron，Waltham MA))中暴露于拉曼激光。所有光谱在3600-100cm-1斯托克斯位移，300扫描和2cm-1分辨率下进行，激光输出为0.8-0.9瓦。对于FT-IR，将少量样品(小于1mg)加载到DurascopeTM菱形工作台上，采用减弱的总漫反射系数(ATR)模式在FT-IR分光光度法中暴露于IR束。所有光谱在4000-525cm-1波数，16扫描和2cm-1分辨率下进行。
差示扫描量热法(DSC)
用带有冷冻冷却附件的差示扫描量热计(MDSC Q1000，美国特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司(TA Instruments，New Castle，DE))。用纯铟样品校准仪器。在具有50μm穿孔盖的开放式非气密性铝盘中称取约0.5-1毫克样品，在干燥氮气(流速50毫升/分钟)吹扫下进行加热。在调节条件下运行加热程序：±1℃/60s幅度、2℃/分钟，0-250℃。用通用分析软件2000(美国特拉华州纽卡斯尔的TA仪器公司)分析数据。
热重量分析
使用空气冷却的热重量分析仪(Pyris 1，马萨诸塞州韦尔斯利的PE公司(Perkin Elmer，Wellesley，MA))。在TGA铂盘中称取约0.5-1mg样品，在干燥氮气(流速70毫升/分钟)吹扫下以10℃/分钟进行加热。用Pyris软件(版本5.00.02，马萨诸塞州韦尔斯利的PE公司)分析数据。
合成2-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺二水合物
将6-氨基-3H-苯并唑-2-酮(5.6g，0.037mol)加入搅拌中的[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-氧代乙酸(oxoacetic acid)(11.8g，0.045mol)、O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基-六氟磷酸脲(uranium)(HBTU)(16.85g，0.045mol)、三乙胺(4.55g，6.24ml，0.045mol)和二甲基甲酰胺(100ml)的混合物中。室温下搅拌得到的溶液2小时，然后滴加8％NaHCO3溶液(136ml)。该混合物再搅拌4小时。过滤得到的晶体，用150ml水洗涤两次。将湿产物溶解于丙酮(300ml)，并在10℃以下滴加到1％NaHCO3溶液(200ml)和丙酮(80ml)的混合物中。搅拌得到的混合物1小时，用水(70ml)洗涤三次，50℃干燥得到8.5g 2-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺二水合物。水含量(卡尔-费歇尔法)：8.3％。
实施例1：制备C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺
在3个玻璃闪烁瓶中各称入约200mg的2-[4-(4-氟苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺二水合物。向玻璃瓶中各加入约5mL的10/90、20/80和30/70水/丙酮(v/v)溶剂混合物(每瓶一种溶剂混合物)，涡流分散这三种混合物2分钟。然后给3个瓶各自加盖，使之在1个月期间于室温下达到平衡。然后用Whatman 4号纤维素纸过滤器与真空过滤瓶装置小心过滤各浆液并干燥。从各瓶分离的产物是C型2-[4-(4-氟-苄基)-哌啶-1-基]-2-氧代-N-(2-氧代-2，3-二氢-苯并唑-6-基)-乙酰胺。
图1中XRPD图的峰位置(C型)见表1。
表1
虽然参考本发明的示例性实施方式描绘和描述了本发明，但此类参考并不暗示对本发明的限制，并且也不能推断出这种限制。相关领域的普通技术人员鉴于本发明可明白本发明在形式和功能上能作出适当改进、改变和等价形式。
所描绘和描述的本发明实施方式仅是示例性的，并不能穷尽本发明的范围。因此，本发明仅由随附权利要求书的构思和范围所限制，从而完全认识所有方面的等价形式。